任 濤，高知玲，高雨佳，賈 晶，孫文杰，楊冠華，邱海靜，鄧 林，陳 勇

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科，銀川 750004；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射介入科，銀川 750004）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于膽管上皮細(xì)胞，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大最常見原發(fā)肝臟惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年增長趨勢[1]。根據(jù)宏觀形態(tài)學(xué)分為三種類型：腫塊形成型、導(dǎo)管周圍浸潤型和腔內(nèi)生長型，其中肝內(nèi)腫塊型膽管癌是最常見的類型，占所有ICC的60%[2]。手術(shù)切除是ICC主要的治療方法，但復(fù)發(fā)率高[3-4]。研究表明[4]，新輔助治療可以改善預(yù)后，提高存活率。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[5]，但目前臨床上明確MVI存在的方法是術(shù)后病理評估，且由于腫瘤具有異質(zhì)性，術(shù)前穿刺活檢得到的MVI結(jié)果可能存在一定的誤差。因此，對于術(shù)前MVI的評估意義重大，影像學(xué)檢查就顯得尤為重要。以往大多數(shù)學(xué)者主要是基于影像學(xué)對肝細(xì)胞癌MVI的研究，而對于肝內(nèi)膽管癌MVI的研究相對較少。本文回顧性分析肝內(nèi)腫塊型膽管癌（intrahepatic mass forming cholangiocarcinoma，IMCC）患者術(shù)前臨床和MRI資料，分析患者臨床資料及影像學(xué)特征與MVI的關(guān)聯(lián)，以探索MVI發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)和診斷效能，旨在評估術(shù)前IMCC的MVI預(yù)測價值，為臨床患者管理及治療提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2020年7月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院接受根治性部分肝切除術(shù)且符合以下納入排除標(biāo)準(zhǔn)的IMCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前1個月內(nèi)行上腹部動態(tài)增強(qiáng)MR檢查，且術(shù)前2周內(nèi)行DWI檢查者；2）術(shù)后病理證實(shí)為IMCC者；3）MRI掃描前無任何ICC相關(guān)治療史者；4）病灶最大直徑1 cm以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）病灶數(shù)目≥2個；2）MRI資料缺失或不完整，如外院MRI或術(shù)前2周內(nèi)無DWI檢查者；3）病灶最大直徑<1 cm者；4）圖像質(zhì)量欠佳者；5）病理資料不完整者。

1.2 MRI掃描設(shè)備及方法

本組應(yīng)用GE公司3.0T雙梯度超導(dǎo)型全身MR掃描儀，上腹部掃描選擇8通道體部線圈。受檢者均做好檢查前準(zhǔn)備，掃描取仰臥位，頭先進(jìn)，均行MRI平掃、DWI、多期動態(tài)增強(qiáng)掃描。掃描范圍自膈頂至雙腎下緣（包含整個肝臟）。掃描序列及參數(shù)：1）MR平掃：橫軸位T1WI：雙回波序列成像，TR 220 ms，TE 2.5～3.0 ms；橫軸位T2WI：TR 1000 ms，TE 86 ms；2）DWI：使用單次激發(fā)自旋-回波平面成像序列，取b值為0、800 s·mm-2，TR 1500 ms，TE 56 ms，層厚6 mm，層間距0.6～1.5 mm，F(xiàn)OV 380 mm×380 mm；3）增強(qiáng)掃描：使用MR專用高壓注射器，將0.1 mmol·kg-1的對比劑釓噴替酸葡甲胺，以2.5 mL·s-1的速度經(jīng)肘前靜脈靜推，注射完立即用20 mL生理鹽水沖洗，分別于注藥后采集動脈期、門靜脈期、平衡期和延遲期的圖像。

1.3 磁共振影像學(xué)特征分析

本研究所有病例由2名從事腹部影像診斷5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師共同對病灶圖像進(jìn)行觀察分析，作出診斷，如果存在分歧時，則由另外一位高年資醫(yī)師進(jìn)行診斷。主要分析以下影像特征，1）腫瘤大?。貉舆t期病灶最大層面測量的最大直徑（cm）；2）病灶邊緣：規(guī)則/不規(guī)則；3）壞死：存在/不存在；4）腹腔積液征：存在/不存在；5）腫瘤信號：與相鄰的肝實(shí)質(zhì)相比，記錄T1WI、T2WI相對信號強(qiáng)度（分別為高、等、低信號）；6）瘤周膽管是否擴(kuò)張；7）肝臟包膜是否回縮；8）動態(tài)增強(qiáng)模式：持續(xù)性強(qiáng)化（三期均保持強(qiáng)化）、漸進(jìn)性強(qiáng)化（強(qiáng)化范圍從腫瘤的外圍向中心擴(kuò)大或是強(qiáng)化程度隨時間延長逐漸增加）、延遲性強(qiáng)化（隨時間延長，強(qiáng)化程度逐漸遞減，門脈期及延遲期信號相對于周圍肝實(shí)質(zhì)的信號高）、快進(jìn)快出性強(qiáng)化（動脈期呈高信號，門靜脈或延遲期出現(xiàn)相對低信號）；9）病灶DWI信號：高信號、低信號、等信號及靶征（靶征是指病灶中心呈等或低信號，外周彌散限制呈高信號）；10）表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值：由第三位放射診斷醫(yī)師測量腫瘤最大橫截面的ADC值，手動劃定感興趣區(qū)（面積50 mm2），取兩個部位測量，取平均值，應(yīng)盡可能避免大血管、壞死及存在偽影的區(qū)域。

1.4 臨床及病理學(xué)資料

記錄所有病例的臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、腫瘤標(biāo)志物［正常值范圍：甲胎蛋白（AFP）0～20 ng·mL-1、癌胚抗原（CEA）0～5 U·mL-1、糖類抗原199（CA19-9）0～37 U·mL-1、總膽紅素（TBIL）1～20 μmoL·L-1及背景肝臟疾病（是否存在肝硬化或肝炎）。通過病理報道評估是否存在MVI，并記錄膽管侵犯，神經(jīng)周圍侵犯以及腫瘤分級（分為高、中、低分化，若同時存在不同的分化程度，則以最低分化作為最終腫瘤分級）。MVI定義為：影像學(xué)或術(shù)中標(biāo)本均不能發(fā)現(xiàn)肉眼癌栓，在顯微鏡下可見細(xì)小靜脈（如中央靜脈、門靜脈或包膜外小靜脈）被腫瘤細(xì)胞浸潤。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用例或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。通過單因素二元Logistic回歸模型中篩選有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素輸入多因素二元Logistic回歸模型中得出獨(dú)立危險因素。采用ROC工作特征曲線評估其診斷效能。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IMCC患者一般資料比較

56例IMCC患者中，其中男性25例，女性31例，平均年齡（60.36±10.32）歲。根據(jù)病理報道結(jié)果分為MVI（＋）組（14例）與MVI（－）組（42例）；周圍神經(jīng)侵犯：存在9（16.07%）例、不存在47（83.93%）例；膽管侵犯：存在12（21.43%）例、不存在44（78.6%）例；腫瘤分級：高+中等分化22（39.29%）例、低分化34（60.71%）例。兩組患者在年齡、性別、腫瘤標(biāo)志物（AFP、CEA、CA19-9）、總膽紅素（TBIL）以及背景肝臟疾病方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 IMCC患者一般資料比較

2.2 IMCC患者M(jìn)RI特征比較

MVI（＋）組和MVI（－）組患者腫瘤MRI特征（包括腫瘤大小、邊緣、壞死、腹腔積液、T1WI信號、T2WI信號、動態(tài)增強(qiáng)模式、包膜回縮、膽管擴(kuò)張、DWI信號、ADC值）比較，結(jié)果顯示，兩組間在腫瘤大小、ADC值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），而在腫瘤邊緣、腹腔積液、壞死、T1WI信號、T2WI信號、DWI信號、動態(tài)增強(qiáng)模式、包膜回縮及膽管擴(kuò)張兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表2、圖1、圖2。

圖1 中—低分化IMCC患者M(jìn)VI（－）MRI特征

圖2 中—低分化IMCC患者M(jìn)VI（＋）MRI特征

2.3 影響IMCC患者M(jìn)VI危險因素分析

將56例IMCC患者的一般資料、MRI特征參數(shù)中可能與MVI相關(guān)的變量進(jìn)行賦值，見表3。再將結(jié)果納入二元Logistic回歸分析中，進(jìn)行單因素二元Logistic回歸分析，然后對腫瘤大小、ADC值進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析，其中腫瘤大小OR（95%CI）為1.250（0.918～1.703）（P＞0.05），ADC值OR（95%CI）為81.145（2.504～2629.673）（P＜0.05），結(jié)果表明ADC值（P=0.013）是發(fā)生MVI的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，見表4。

表3 變量賦值表

表4 影響IMCC的MVI單因素分析

2.4 ADC值預(yù)測MVI的效能

本組采用ROC曲線分析ADC值預(yù)測MVI的效能評估。ADC值：曲線下面積（AUC）為0.827（P＜0.001），約登指數(shù)為0.595，最佳臨界值1.46×10-3mm2·s-1，敏感度為85.7%，特異度為73.8%，見圖3。

圖3 ROC曲線分析ADC值預(yù)測MVI的效能

3 討論

根據(jù)原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015版）[6]，將MVI定義為“在顯微鏡下內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋的血管腔內(nèi)見到成團(tuán)的癌細(xì)胞”。本研究56例IMCC患者中，14例（25%）患者的病理結(jié)果為MVI陽性，表明IMCC患者M(jìn)VI的發(fā)生率比較高。以往研究[4，7]表明，沒有MVI或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等危險因素存在的ICC患者在RO肝切除后無需輔助治療，但對于切緣陽性的高危患者，術(shù)后輔助治療是必要的，可以改善患者的預(yù)后。對于ICC術(shù)后切緣陽性或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的輔助治療應(yīng)考慮用吉西他濱或5-氟尿嘧啶或基于5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放射治療，且必須行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，另外對存在衛(wèi)星灶、多發(fā)病灶或者低分化等高危特征的ICC患者也應(yīng)考慮輔助治療[8]。

DWI作為一種無創(chuàng)的功能成像方法，可通過檢測活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動受限程度來區(qū)分不同的組織結(jié)構(gòu)，從而對疾病進(jìn)行診斷與鑒別診斷，ADC值是反映水分子擴(kuò)散的定量指標(biāo)。ICC患者通常T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，有時也表現(xiàn)中心低信號，最常見的動態(tài)增強(qiáng)模式為漸進(jìn)性強(qiáng)化（29/45），即動脈期邊緣強(qiáng)化，隨后呈漸進(jìn)性和向心性造影劑充填，與文獻(xiàn)[9]報道基本相符。ICC患者DWI征象主要為彌漫高信號和靶征，本研究56例IMCC患者中，DWI呈彌漫高信號27例、靶征29例，其中靶征表現(xiàn)為病灶中心呈等或低信號，周邊呈彌散受限的高信號，主要是由于腫瘤組織學(xué)成分不同導(dǎo)致的，瘤灶周邊和中心分別由腫瘤細(xì)胞和纖維組織組成。Park等[9]發(fā)現(xiàn)DWI靶征是區(qū)分小腫塊型ICC與小肝細(xì)胞癌（直徑3 cm以下）的最可靠的影像學(xué)特征。

Fattach等[10]發(fā)現(xiàn)，28例肝內(nèi)和肝門部腫塊型膽管癌的平均ADC值為（1.04±0.22）×10-3mm2·s-1，采用1.5 T MR成像，b值分別為0、400和800 s·mm-2。Cui等[11]采用1.5 T MR，b值取800 s·mm-2時平均ADC值為（1.19±0.28）×10-3mm2·s-1，發(fā)現(xiàn)29例膽管癌（肝門部膽管癌13例，主膽管膽管癌16例）。本研究采用3.0 T MR，b值取0和800 s·mm-2，平均ADC值約（1.38±0.31）×10-3mm2·s-1，ADC值較高，分析原因可能由于磁共振技術(shù)的差異、研究對象選擇偏倚，或者瘤灶中央豐富纖維間質(zhì)因缺血而引起不同程度壞死所致。

本研究發(fā)現(xiàn)較高的ADC值是發(fā)生MVI的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Lee等[12]通過DWI作為術(shù)前評估91例IMCC患者預(yù)后指標(biāo)價值的研究發(fā)現(xiàn)，彌散受限程度較低的組較彌散程度較高的組TNM分期更高，淋巴浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多，總生存率更低，預(yù)后更差，因前者含有豐富的纖維間質(zhì)成分。Kajiyama等[13]通過ICC患者纖維間質(zhì)與預(yù)后因素關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，與非硬化型ICC患者相比，硬化型ICC患者預(yù)后較差。Sirica等[14]也發(fā)現(xiàn)促結(jié)締組織增生基質(zhì)在促進(jìn)膽管癌患者生物學(xué)行為和治療抵抗方面起著關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果顯示較高的ADC值與MVI發(fā)生有關(guān)，可能與ICC組織病理中含有大量的纖維間質(zhì)有關(guān)，不同程度的纖維間質(zhì)對彌散受限影響不同，含有大量纖維間質(zhì)的ICC彌散受限程度較低，相對應(yīng)的ADC值越高，更易發(fā)生MVI影響預(yù)后，這與之前研究基本一致[12-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)瘤體大小也是MVI發(fā)生的危險因素。雖然瘤體增大已被證明與MVI有關(guān)[15]，但該研究尚未明確ICC腫瘤直徑和血管侵犯之間是否存在相關(guān)性。Pawlik等[15]指出，與＞5 cm肝癌相比，瘤直徑較小的肝癌（＜5 cm）患者M(jìn)VI發(fā)生率較低。Spolverato等[16]也發(fā)現(xiàn)3～5 cm腫瘤MVI發(fā)生率是＜3 cm的6倍，表明ICC患者M(jìn)VI發(fā)生率會隨著瘤體增大而增大。本研究通過分析腫瘤直徑大小與MVI的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)較大的腫瘤直徑與MVI發(fā)生有關(guān)，與Spolverato等[16]報道基本相符。

綜上所述，在IMCC患者中，瘤體直徑較大、ADC值較高與IMCC合并MVI存在一定的關(guān)聯(lián)性，其中ADC值較高可作為MVI的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，術(shù)前IMCC的MRI影像學(xué)特征對于預(yù)測MVI具有重要價值。