胡冠男，陳 雷，周良平，周正榮

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放射科，上海 200240；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

惡性黑色素瘤是一種由異常黑色素細(xì)胞過度增生引發(fā)的高度惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚和黏膜組織，肺惡性黑色素瘤多為轉(zhuǎn)移性，表現(xiàn)為周圍肺野小結(jié)節(jié)，原發(fā)肺惡性黑色素瘤極為罕見，也很少出現(xiàn)肺門區(qū)較大腫塊類似中央型肺癌的表現(xiàn)。肺惡性黑色素瘤合并肺腺癌更為罕見，尚未見國(guó)內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道。本文回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院收治的1例肺惡性黑色素瘤合并肺腺癌患者的診療過程，并結(jié)合文獻(xiàn)討論，為臨床診療提供參考及幫助。

1 臨床資料

患者，男性，66歲，因“咳嗽、咳痰7個(gè)月，頭痛、惡心、嘔吐4 d”于2020年5月4日入院。查體：發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，精神萎靡，雙肺叩診清音，左上肺呼吸音低，雙肺未聞及明顯干濕啰音，左側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí)。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。2020年5月4日患者急診頭顱計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）平掃提示，腦內(nèi)多發(fā)高密度占位性病變，懷疑為轉(zhuǎn)移性病變?；颊呷朐汉蠼o予甘露醇、地塞米松脫水降顱壓，血、尿、糞常規(guī)檢查顯示正常，肝腎功能及血電解質(zhì)正常，感染性篩查（-），腫瘤標(biāo)志物（-）。2020年5月12日肺CT增強(qiáng)提示，左上肺及右下肺腫塊，左肺腫塊為5.5 cm×4.8 cm，右肺腫塊為3.2 cm×2.0 cm，伴雙肺多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)及斑點(diǎn)影，肺惡性腫瘤伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，癌性淋巴管炎可能。2020年5月18日患者進(jìn)一步行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增強(qiáng)檢查，腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，較大者長(zhǎng)徑約2.5 cm。T1WI顯示高信號(hào)結(jié)節(jié)伴低信號(hào)環(huán)，T2WI顯示混雜低信號(hào)結(jié)節(jié)伴低信號(hào)環(huán)，T1WI增強(qiáng)病灶明顯強(qiáng)化（圖1）。結(jié)合患者腦內(nèi)高密度病灶、雙肺腫塊及結(jié)節(jié)影像形態(tài)上的差異，臨床考慮雙原發(fā)病灶不除外，2020年5月14日行左上肺及右下肺穿刺，術(shù)后行病理學(xué)檢查，左肺穿刺標(biāo)本為灰褐色條索狀組織一堆，大小為0.3 cm×0.2 cm×0.1 cm（全）；右肺穿刺標(biāo)本為灰褐色條索狀組織3根，長(zhǎng)0.2～0.3 cm，直徑0.1 cm（全）。左肺為惡性黑色素瘤，右肺為腺癌（圖2）。免疫組織化學(xué)檢測(cè)，1號(hào)蠟塊CK8/18（-），CD45（LCA）（-），HMB45（+），SOX-10（-），TTF-1（-），Ki-67（+3%），Synaptophysin（-），Chromogranin A（-），CD68（KP1）（-）；2號(hào)蠟塊CK8/18（+），CK7（+），TTF-1（-），Napsin A（+），SOX-10（-），P40（-），Chromogranin A（-），Synaptophysin（-），Ki-67（欠滿意）。2020年5月19日患者血液基因檢測(cè)：表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）19del（+），給予?？颂婺?25 mg（每天3次）靶向治療，并于2020年5月21日行全腦放療，計(jì)劃照射TD 30 Gy/10 Fx，同時(shí)予恩度30 mg（每天1次，第1～10天）靶向治療?；颊哂?020年6月4日全腦放療結(jié)束，2020年6月4日復(fù)查肺CT，左肺腫塊為5.8 cm×5.5 cm），右肺腫塊為2.2 cm×1.3 cm，右下肺周圍癌性淋巴管炎較之前明顯好轉(zhuǎn)。療效評(píng)價(jià)為部分緩解（partial response，PR）?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服埃克替尼靶向治療，于2020年6月7日突發(fā)頭暈、嘔吐，入院急診顱腦、胸部CT提示，腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移較5月4日進(jìn)展，右肺腫塊和肺內(nèi)小結(jié)節(jié)較之前縮小，左肺腫塊較前略增大。后患者因呼吸中樞抑制搶救無效死亡。

圖1 患者CT及MRI檢查Fig.1 CT and MRI scan of patients

圖2 雙側(cè)肺的病理學(xué)診斷結(jié)果Fig.2 Pathological diagnosis of bilateral lung

2 討 論

2.1 肺惡性黑色素瘤的特征及鑒別

惡性黑色素瘤是源于皮膚、黏膜、眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)色素沉著區(qū)域的黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤［1］，發(fā)病率占惡性腫瘤的1%～3%［2］，肺惡性黑色素瘤與肺腺癌均以咳嗽、咳痰、胸悶為首發(fā)癥狀，肺惡性黑色素瘤的發(fā)病中位年齡為51歲（45～71歲）［3］，肺腺癌為60歲（30～82歲）［4］。雖在臨床特征、發(fā)病年齡上難以鑒別，但在生物學(xué)行為模式、影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)特征上存在較大差異。關(guān)于肺內(nèi)黑色素瘤的發(fā)生，目前存在3種假說：①機(jī)體內(nèi)存在的黑色素細(xì)胞在胚胎形成期向表皮質(zhì)或真皮質(zhì)遷移的同時(shí)也可向機(jī)體內(nèi)臟器官遷移，導(dǎo)致食管、咽喉、腦、肺等處同樣存在黑色素細(xì)胞。② 黏膜下支氣管腺的黑色素細(xì)胞化生。③起源于下呼吸道中的多能干細(xì)胞向黑色素細(xì)胞分化［3］。肺腺癌則大多起源于較小支氣管黏膜分泌黏液的上皮細(xì)胞。惡性黑色素瘤發(fā)生于肺內(nèi)極為罕見，轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤比原發(fā)多。在CT密度及強(qiáng)化程度上，本例患者左上肺及右下肺腫塊具有差異，CT值：（左上肺）平掃為31～44 HU，增強(qiáng)為31～62 HU，輕度強(qiáng)化；（右下肺）平掃為47 HU，增強(qiáng)為87～91 HU，中度強(qiáng)化。在形態(tài)學(xué)上左上肺腫塊肺窗病灶周圍血管紋理顯示清楚，病灶中心可見支氣管穿行，分支氣管未見明顯受壓征象，縱隔窗病灶輕度膨脹性生長(zhǎng)，未對(duì)左主支氣管形成明顯推擠壓迫，增強(qiáng)掃描呈中等均勻強(qiáng)化，似“棉團(tuán)樣”嵌入肺組織中，此種鄰近肺門呈巨大團(tuán)塊狀影的征象極為罕見，與右下肺腫塊長(zhǎng)短毛刺征、衛(wèi)星灶、支氣管集束征、胸膜牽拉征及空泡征等影像形態(tài)截然不同。檢索1994—2019年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)關(guān)于肺惡性黑色素瘤的報(bào)道［5-15］，原發(fā)性肺惡性黑色素瘤分為外周型和中央型，以外周型多見［11］，田昭儉等［5］研究的21例患者中17例有CT影像資料，16例表現(xiàn)為外周不規(guī)則腫塊，僅1例患者表現(xiàn)為肺門部腫塊，且此例肺門部腫塊邊緣模糊，鄰近肺野形成阻塞性肺不張；17例患者中2例可見偏心性空洞，1例腫塊毛糙，3例可見毛刺，1例可見胸膜凹陷，轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤以雙肺多發(fā)邊緣清晰實(shí)性結(jié)節(jié)多見，而中央型肺部腫塊極為罕見。本例患者的中央型腫塊表現(xiàn)形式較為特別，腫塊大但卻未造成支氣管阻塞征象，邊界清晰。從組織學(xué)及免疫學(xué)上分析，肺惡性黑色素瘤表現(xiàn)為瘤細(xì)胞體積巨大，呈多角形或梭形，細(xì)胞大，細(xì)胞核圓，有明顯嗜酸性核仁，以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)和細(xì)胞間含有黑色素顆粒為特點(diǎn)，HMB45（+）在黑色素瘤中表達(dá)較為穩(wěn)定。本例患者病理學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞核巨大呈梭形、細(xì)胞密集排列，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)和細(xì)胞間含有黑色素顆粒，免疫組織化學(xué)（1號(hào)蠟塊）HMB45（+）特征性表達(dá)。肺腺癌可分為輕度異型性和重度異型性。輕度異型性：腫瘤細(xì)胞大小和形狀一致或輕度不等，單層排列，顯示出Ⅱ型肺泡上皮或Clara細(xì)胞分化。重度異型性：腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核增大、不規(guī)則，細(xì)胞雖然仍沿肺泡生長(zhǎng)，但是呈多層排列或向肺泡內(nèi)出芽生長(zhǎng)［16］，本例患者免疫組織化學(xué)（2號(hào)蠟塊）CK8/18（+），CK7（+），TTF-1（-），Napsin A（+），SOX-10（-）。兩者病理學(xué)檢查所見截然不同。

2.2 惡性黑色素瘤合并肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的治療和預(yù)后

筆者查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，惡性黑色素瘤合并肺腺癌同時(shí)出現(xiàn)的情形尚未見報(bào)道，二者合并出現(xiàn)且伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移使臨床治療面臨巨大挑戰(zhàn)。本例患者右下肺腫塊基因檢測(cè)EGFR（+），給予?？颂婺?25 mg（每天3次）靶向治療，治療后右下肺及肺內(nèi)衛(wèi)星病灶明顯縮小。針對(duì)顱腦病灶行全腦放療，計(jì)劃照射TD 30 Gy/10 Fx，同時(shí)予恩度30 mg（每天1次，第1～10天）靶向治療，然而腦部病灶較前進(jìn)展?；颊呓?jīng)治療，左上肺病灶疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），頭顱病灶PD，右下肺病灶PR，兩種轉(zhuǎn)歸進(jìn)一步印證患者顱內(nèi)病灶為惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移病灶。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療是晚期EGFR敏感型肺腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，在治療有效率、延長(zhǎng)患者生存期和改善患者生活質(zhì)量上，都有較為突出的作用［17］。對(duì)于惡性黑色素瘤的預(yù)后尚缺乏大樣本研究。晚期惡性黑色素瘤采用多靶向聯(lián)合治療可降低耐藥性、延長(zhǎng)生存期。MEK抑制劑Trametinib、BRAF抑制劑dabrafenib、vemurafenib的上市，為晚期惡性黑色素瘤患者的治療提供了更多可能性。鑒于惡性黑色素瘤及肺腺癌不同的生物學(xué)演進(jìn)方式，惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移較肺腺癌惡性程度更高，本例患者在治療順序上是否應(yīng)先治療惡性黑色素瘤值得商榷。

3 小 結(jié)

肺腺癌與惡性黑色素瘤在生物學(xué)行為模式、影像學(xué)特征、病理學(xué)特征及治療方案上均存在差異，兩者合并出現(xiàn)極為罕見。臨床病史的詳盡收集、影像學(xué)全面精準(zhǔn)分析及診斷，積極獲得病理學(xué)檢查結(jié)果，可為臨床治療提供參考，擬定精準(zhǔn)的治療方案，對(duì)患者行針對(duì)性治療，可能有助于延長(zhǎng)患者生存期。