張 明楊星辰金 麗祁 雯何志高

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032）

目前，中藥制劑，尤其是中藥注射液的臨床安全性問題正日益引起關(guān)注［1?2］。本研究將上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院近6年來的中藥制劑藥物不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，探討其發(fā)生特點(diǎn)及影響其發(fā)生的因素，以期為今后臨床安全應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索國(guó)家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，將2015年1 月至2020年12 月自上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院上報(bào)的中藥制劑劑所致ADR 病例報(bào)告進(jìn)行信息采集，共收集到122例。根據(jù)相關(guān)內(nèi)容，對(duì)患者個(gè)人信息、懷疑藥品、ADR 累計(jì)器官?系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)等情況進(jìn)行分類、統(tǒng)計(jì)和分析［3］。

1.2 數(shù)據(jù)處理 采用Excel 軟件，將病例報(bào)告按照患者性別、年齡、ADR 所涉及的藥品、ADR 類型、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后效果及因果關(guān)系等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 122例病例中男性45例，女性77例，男女比例1∶1.71；年齡14～92歲，平均年齡63.9歲，其中60歲以上人群發(fā)生ADR 有72例，占總數(shù)的59.02%，具體見表1。

表1 患者一般資料

2.2 發(fā)生ADR 的中藥制劑 122例病例共涉及38個(gè)中藥制劑，發(fā)生數(shù)居前十位的均為中藥注射劑，共79例，占比64.75%，具體見表2。

表2 發(fā)生ADR 的中藥注射劑

2.3 ADR 累及器官?系統(tǒng)與臨床表現(xiàn) 根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心編譯的《WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》 中規(guī)定的ADR 累及系統(tǒng)?器官進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)122例病例中皮膚及其附件損害居首位，其次為消化系統(tǒng)，見表3。

表3 ADR 累及系統(tǒng)?器官分類及臨床表現(xiàn)

2.4 ADR／ADE 級(jí)別及轉(zhuǎn)歸情況 將122例病例臨床表現(xiàn)以引起身體的損害程度為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)有1例嚴(yán)重藥物不良事件（ADE），31例新的一般ADR，其余均為輕、中度的一般ADR，并且大部分ADR 發(fā)生后經(jīng)停藥或在停藥基礎(chǔ)上及時(shí)進(jìn)行藥物（如金黃膏、西替利嗪、異丙嗪、地塞米松、西地蘭等）干預(yù)后，癥狀得到好轉(zhuǎn)。最終，122例病例痊愈16例，好轉(zhuǎn)101例，不詳5例，其中新的一般ADR 31例，痊愈4例，好轉(zhuǎn)26例，不詳1例；嚴(yán)重ADE 1例，診斷為藥物性肝損，經(jīng)保肝降酶治療后肝功能好轉(zhuǎn)出院。新的一般ADR 涉及中藥制劑品種、累及器官?系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表4～5。

表4 發(fā)生新的ADR 所涉及中藥制劑

3 32例新的ADR／ADE 特點(diǎn)分析

3.1 1例嚴(yán)重的藥物性肝損害事件 患者，男，19歲，慢性濕疹，無(wú)其他基礎(chǔ)疾病，醫(yī)生明確診斷后給予以潤(rùn)燥止癢膠囊口服治療，患者服藥后自訴無(wú)特殊不適，后未再來就診。服藥45 d 后，患者家屬發(fā)現(xiàn)患者鞏膜發(fā)黃后即刻停藥，觀察10 d 未退，來本院就診，當(dāng)天肝功能檢查結(jié)果顯示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 395 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶1 008 U／L，總膽紅素113.5 μmol／L，即刻入院，此時(shí)患者身目小便黃染，乏力，診斷為肝損害，給予5%葡萄糖溶液250 mL＋異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）200 mg、5%葡萄糖溶液250 mL＋乙酰半胱氨酸注射液（阿思欣泰）4 g、5% 葡萄糖溶液250 mL＋丁二磺酸腺苷蛋氨酸（喜美欣）1 500 mg，三者聯(lián)用靜脈滴注，保肝降酶。治療第3 天時(shí)，ALT 838 U／L，AST 376 U／L，總膽紅素70 μmol／L；第6 天 時(shí)，ALT4 70 U／L，AST 126 U／L，總膽紅素56.6 μmol／L；第11 天時(shí)，ALT 131 U／L，AST 38 U／L，總膽紅素32 μmol／L，患者身目黃染明顯減輕，乏力改善，準(zhǔn)予出院。在住院過程中經(jīng)檢查，排除了病毒性肝炎的可能，診斷為藥物性肝損害。

表5 新的ADR 累及系統(tǒng)?器官分類及臨床表現(xiàn)

何首烏相關(guān)中藥制劑有可能會(huì)引起藥物性肝損害，已成為臨床研究的熱點(diǎn)問題［4?5］。潤(rùn)燥止癢膠囊成方中既含有生何首烏，又含有制首烏，說明書中明確標(biāo)明2 周為1個(gè)療程。該患者為年輕男性，而且除慢性濕疹外無(wú)其他基礎(chǔ)疾病，自用藥起至發(fā)現(xiàn)異常有45 d 一直未停藥。前期已有關(guān)于潤(rùn)燥止癢膠囊引起肝損害的相關(guān)報(bào)道［6］，故臨床應(yīng)用該制劑時(shí)應(yīng)密切隨訪患者肝功能情況，不可長(zhǎng)期服用，該患者用藥時(shí)間過長(zhǎng)，超出了說明書中療程，故本次藥物性肝損害雖經(jīng)臨床醫(yī)生上報(bào)為ADR，但實(shí)質(zhì)上應(yīng)判斷為因用藥時(shí)間過長(zhǎng)超出說明書范疇而產(chǎn)生的ADE，提醒臨床用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照說明書操作，使用2 周后應(yīng)隔一段時(shí)間再服用，如因特殊原因療程不得不超出說明書用藥，則必須定期監(jiān)測(cè)肝功能。

3.2 31例新的一般藥物不良反應(yīng)臨床表現(xiàn) 31例ADR中，男性有10例，女性有21例，即后者數(shù)量將近前者的2倍；≥60歲的患者有19例，占總數(shù)的61.29%；臨床表現(xiàn)以消化系統(tǒng)損害居首位，其次為皮膚及其附件損害，與非新的一般ADR 累及系統(tǒng)?器官分類及臨床表現(xiàn)次序相反，其余大多為心血管系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)損害。其中，有1例為患者在脈絡(luò)寧注射液補(bǔ)液時(shí)突然自覺下腰部觸電樣抽痛難忍，呼吸急促，胸悶不適，醫(yī)生急至床邊關(guān)閉補(bǔ)液，關(guān)閉補(bǔ)液后患者神清，血壓130 mmHg／80 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），囑患者深呼吸，并予0.9% 氯化鈉注射液100 mL沖管后癥狀緩解，醫(yī)生對(duì)藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)判定為很可能；1例為非糖尿病患者長(zhǎng)期口服金復(fù)康口服液后血糖升高，空腹葡萄糖6.57 mmol／L，停藥后康復(fù)出院，醫(yī)生對(duì)藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定；有3例新的一般ADR 與眼部癥狀有關(guān)：2例為視物模糊，其中1例在使用艾迪注射液靜滴抗腫瘤過程中（患者為肺惡性腫瘤）訴偶有視物模糊，第2 天亦然，故改為復(fù)方苦參注射液，停藥第3 天好轉(zhuǎn)，而另1例為靜滴脈絡(luò)寧注射液1 min 后立刻出現(xiàn)唇周麻木、視物模糊，故停止補(bǔ)液，靜滴更換輸液器，0.9%氯化鈉注射液100 mL 沖皮條5 min 后，癥狀緩解；1例使用注射用血栓通后，超聲檢查顯示左眼后段見大量細(xì)小點(diǎn)狀回聲，可能為眼底出血，臨床上雖無(wú)法判斷是否與使用該制劑有關(guān)，但出于安全仍停用。

4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律和影響因素分析

4.1 ADR 與個(gè)體因素關(guān)系 ADR 患者年齡以＞60歲人群最多，占59.02%，考慮到ADR 發(fā)生率與該藥品使用人群基數(shù)相關(guān)，該比率不能說明其發(fā)生率受到年齡的影響，但與文獻(xiàn)［7］報(bào)道大致相符。其原因可能為老年人更容易發(fā)生不良反應(yīng)，其肝、腎功能減退引起藥品代謝、排泄減慢，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積增加或中毒，同時(shí)血藥濃度增高，藥物半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致ADR 發(fā)生幾率增加［8］

4.2 ADR 與用藥品種、輔料因素的關(guān)系 122例病例中108例均涉及中藥注射劑，故其臨床安全性是需要關(guān)注的重點(diǎn)問題。有研究表明，中藥注射劑引起的過敏反應(yīng)主要是I型、類過敏反應(yīng)，約3／4 發(fā)生于首次用藥后30 min 內(nèi)，其中類過敏反應(yīng)占比77%以上［9］。因此，重視中藥注射劑出現(xiàn)的過敏反應(yīng)，如綠原酸、吐溫80 致敏性及注射劑是否含有有類組胺效應(yīng)成分等［10?11］，對(duì)相關(guān)研發(fā)具有重大意義。

4.3 ADR 累及器官?系統(tǒng)與臨床表現(xiàn) 122例病例所涉損害部位比率與國(guó)內(nèi)報(bào)道相似［2?3，7，19］，其中有1例嚴(yán)重藥物性肝損害發(fā)生，建議臨床醫(yī)師對(duì)含有易引起肝腎等不良反應(yīng)中草藥的中藥制劑加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。不同中藥注射劑的常見ADR 類型累及系統(tǒng)分類也有一定區(qū)別，如10例全身性損害ADR 中有5例發(fā)生在生脈注射液用藥期間，20例靜脈炎ADR 中有5例發(fā)生在華蟾素注射液用藥期間，與文獻(xiàn)［12?13］報(bào)道一致，其中5例生脈注射液發(fā)生全身性損害ADR時(shí)癥狀均較重，并均在補(bǔ)液過程中發(fā)生，大多伴有呼吸急促、胸悶心慌、大汗淋漓等，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)神志恍惚，提示臨床用藥時(shí)需加以警惕。

4.4 ADR 與臨床使用因素的關(guān)系 藥師查房發(fā)現(xiàn)，臨床存在患者同時(shí)使用2種或3種中藥注射劑的情況。另外，醫(yī)生開藥時(shí)溶劑選擇錯(cuò)誤、中藥注射劑與其他靜脈用藥滴注時(shí)沒有沖皮條、護(hù)士在給患者調(diào)整中藥注射劑滴速時(shí)滴速過快等情況都會(huì)增加了中藥注射劑發(fā)生ADR 的可能性［14?16］。

4.5 新的ADR 臨床表現(xiàn)特點(diǎn) 31例新的ADR 所涉中藥制劑大多有相關(guān)病例報(bào)道，如惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、皮膚瘙癢、頭暈等［17?18］，由于藥品說明書中未對(duì)其有所記載，故判定為新的中藥ADR，也表明中藥制劑藥品說明書仍需進(jìn)一步完善［19］。2例脈絡(luò)寧注射液ADR 都在用100 mL 0.9%氯化鈉注射液沖皮條后得以緩解，可見其產(chǎn)生與脈絡(luò)寧注射液本身含有的成分存在一定關(guān)聯(lián)，需要引起重視。ADR 視物模糊的發(fā)生牽涉到神經(jīng)系統(tǒng)損害、血管異常、瞳孔擴(kuò)大等［20?21］，其生理特性與人體視覺通路有關(guān)，牽涉到角膜、晶狀體、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、大腦等，涉及范圍較廣較復(fù)雜，臨床可作進(jìn)一步探討。

5 結(jié)語(yǔ)

臨床醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用中藥制劑時(shí)，尤其是中藥注射劑時(shí)，應(yīng)關(guān)注其安全性問題，加強(qiáng)ADR 監(jiān)測(cè)和醫(yī)師、護(hù)士、藥師協(xié)作，完善ADR／E 事件報(bào)告表，關(guān)注特殊人群用藥，以期進(jìn)一步促進(jìn)臨床合理用藥。