劉人杰 黑龍江省佳木斯市結(jié)核病防治院藥劑科 154007

報(bào)告顯示，2018年中國(guó)肺癌發(fā)病率、死亡率分別居癌癥新發(fā)、死亡病例的首位，且其中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[1-2]。另有數(shù)據(jù)顯示，約70.00%的NSCLC患者確診時(shí)即已進(jìn)展至ⅢB/Ⅳ期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，主要以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線(xiàn)化療方案治療，但有效率僅20%～50%，預(yù)后差，5年生存率僅約15.60%[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC中間變淋巴瘤激酶(ALK)融合基因陽(yáng)性率為3%～5%[5]。塞瑞替尼是針對(duì)ALK融合基因的靶向治療藥物，為第二代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可明顯抑制腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者生存期。本文觀(guān)察塞瑞替尼治療ALK融合基因陽(yáng)性ⅢB/Ⅳ期NSCLC的近遠(yuǎn)期效果。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月—2018年1月收治的82例ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，且均為腺癌；美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)分期ⅢB期或Ⅳ期；熒光原位雜交法(FISH)檢測(cè)確診ALK融合基因陽(yáng)性；預(yù)測(cè)生存期≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肺部疾病者；未控制的腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫者；合并肝腎功能異常、心臟病、嚴(yán)重高血壓、活動(dòng)性感染者；有明顯骨髓抑制者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各41例，觀(guān)察組中男27例，女14例，年齡43～72歲，平均年齡(64.71±6.17)歲；TNM分期：ⅢB期22例，Ⅳ期19例。對(duì)照組中男28例，女13例，年齡43～74歲，平均年齡(64.69±6.15)歲；TNM分期：ⅢB期23例，Ⅳ期18例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組采用含鉑類(lèi)二聯(lián)化療，培美曲塞(海南錦瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143014，規(guī)格0.5g)500mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑(云南植物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021679，規(guī)格10mg)30mg/m2，靜脈滴注，d2～4。21d為1個(gè)周期。觀(guān)察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予塞瑞替尼膠囊(Novartis Europharm Limited，H20180025，規(guī)格150mg)治療，450mg/次，1次/d，隨餐口服給藥，兩組均治療至疾病發(fā)生進(jìn)展。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) (1)近期療效評(píng)定：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1. 1[6]在治療4周后評(píng)價(jià)：完全緩解(CR)：可見(jiàn)靶病灶完全消失維持≥4周；部分緩解(PR)：腫瘤靶病灶最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小≥50%維持≥4周；疾病穩(wěn)定(SD)：介于SD與PD之間；疾病進(jìn)展(PD)：靶病灶兩徑乘積增加≥25%?？陀^(guān)有效率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平測(cè)定：治療前后，抽取空腹靜脈血3ml，以3 000r/min，離心10min，取血清，以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。(3)不良反應(yīng)記錄：記錄治療期間腹瀉、食欲下降、惡心嘔吐、上腹痛、肝功能異常、貧血、骨髓抑制等發(fā)生情況。(4)遠(yuǎn)期生存情況隨訪(fǎng)：每2周電話(huà)隨訪(fǎng)1次，每3個(gè)月門(mén)診復(fù)查CT 1次，隨訪(fǎng)3年，統(tǒng)計(jì)1、2、3年生存率。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀(guān)察組ORR、DCR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組短期療效比較[n(%)]

2.2 兩組血清CEA、CYFRA21-1水平比較 治療前，兩組CEA、CYFRA21-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1水平低于治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血清CEA、CYFRA21-1水平比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀(guān)察組腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組食欲下降、惡心嘔吐、上腹痛、肝功能異常、貧血、骨髓抑制發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.4 兩組生存情況比較 兩組1年生存率比較(87.80%VS 73.17%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.761,P=0.097)，觀(guān)察組2、3年生存率分別為48.78%、31.71%，高于對(duì)照組的26.83%、9.76%(χ2=4.150,P=0.042；χ2=4.691,P=0.030)，見(jiàn)圖1。

圖1 生存曲線(xiàn)圖

3 討論

ALK融合基因陽(yáng)性多見(jiàn)于年輕、非吸煙或少量吸煙的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，且多發(fā)生于肺腺癌組織學(xué)類(lèi)型中[7]。含鉑類(lèi)二聯(lián)化療為當(dāng)前治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的一線(xiàn)化療方案，其中順鉑可損傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，并可抑制其DNA復(fù)制，以此發(fā)揮抗癌效果；培美曲塞為多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物，可抑制二氫葉酸還原酶等葉酸依賴(lài)性酶，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、代謝[8]。含鉑類(lèi)二聯(lián)化療方案可一定程度上延長(zhǎng)ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的生存期，但對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性患者的效果不佳，而癌細(xì)胞出現(xiàn)增殖、轉(zhuǎn)移為含鉑類(lèi)二聯(lián)化療方案失敗的重要原因。

ALK融合基因以棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白—間變淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因最常見(jiàn)，EML4-ALK融合基因通過(guò)激活酪氨酸激酶而活化下游的多條通路，如PL3K/mToR、 JAK/STAT及MAPK等，促使細(xì)胞增殖與凋亡失控，從而發(fā)揮強(qiáng)大的致癌活性[9]。塞瑞替尼為第二代口服ALK-TKI，其效價(jià)是克唑替尼的20倍，可特異性靶向抑制 EML4-ALK，從而阻斷下游通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[10-11]。本文中，觀(guān)察組ORR、DCR均高于對(duì)照組，分析原因是：在含鉑類(lèi)二聯(lián)化療的基礎(chǔ)上隨餐服用塞瑞替尼可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，能夠更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，提升短期療效。從安全性考慮，兩組食欲下降、惡心嘔吐、上腹痛、肝功能異常、貧血、骨髓抑制發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然觀(guān)察組腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組，但經(jīng)對(duì)癥支持治療后均未影響后續(xù)治療，表明，隨餐服用塞瑞替尼并未加重或引起難以耐受的毒副反應(yīng)，患者耐受性較好。

CEA、CYFRA21-1為腫瘤標(biāo)志物，與腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移相關(guān)，其中，CEA可促血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)可保護(hù)轉(zhuǎn)移細(xì)胞免于死亡，促進(jìn)癌細(xì)胞存活、轉(zhuǎn)移；CYFRA21-1參與腫瘤細(xì)胞分裂過(guò)程；臨床常將監(jiān)測(cè)二者的水平作為預(yù)測(cè)隱性或亞臨床期轉(zhuǎn)移灶的敏感指標(biāo)。劉紅梅等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，CEA、CYFRA21-1在NSCLC組血清中呈高表達(dá)狀態(tài)，且其表達(dá)隨NSCLC病理學(xué)分期的演進(jìn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)而上升。本文中治療后觀(guān)察組血清CEA、CYFRA21-1水平低于對(duì)照組。考慮是在含鉑類(lèi)二聯(lián)化療的基礎(chǔ)上隨餐服用塞瑞替尼協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)更顯著，能夠進(jìn)一步減少腫瘤負(fù)荷，減弱腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力，故而CEA、CYFRA21-1下降更明顯。本文隨訪(fǎng)遠(yuǎn)期療效發(fā)現(xiàn)，觀(guān)察組2、3年生存率均高于對(duì)照組，提示，在含鉑類(lèi)二聯(lián)化療的基礎(chǔ)上隨餐服用塞瑞替尼可延長(zhǎng)ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者生存期。

綜上所述，塞瑞替尼治療ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的近遠(yuǎn)期效果確切，可降低血清CEA與CYFRA21-1水平，減少腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存期。