瞿文超 李艷敏 萬華 吳雪卿 馮佳梅 高晴倩 邵士珺 孫佳曄

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院乳腺科（上海200021）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)［1?2］，我國(guó)癌癥中心最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：乳腺癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤之首，病死率居第五位［3］。隨著各種診斷、治療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌已經(jīng)成為預(yù)后較好的實(shí)體瘤之一［4］，患者術(shù)后生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)。然而，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因［5］。研究表明［6］，乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移往往隨時(shí)間呈雙峰變化，通常在手術(shù)后3～4年以及7～9年。中醫(yī)認(rèn)為乳腺癌發(fā)生的本質(zhì)在于“正虛毒聚”，而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵在于“正氣內(nèi)虛”［7］。采用扶正祛邪的治療方法［8］，能有效防止乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［9］。既往研究顯示，乳癌術(shù)后方能夠有效減少乳腺癌患者術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高其無病生存率，降低病死率［10］。但乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存在雙峰模式，針對(duì)乳腺癌手術(shù)后更遠(yuǎn)期治療作用，尚缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。本研究旨在觀察扶正祛邪的乳癌術(shù)后方對(duì)乳腺癌術(shù)后患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2002年1月1日至2010年12月31日手術(shù)的乳腺癌患者共547 例，中藥組336例，脫落率為11.78%；最短服藥時(shí)間為1年，最長(zhǎng)服藥時(shí)間為20年，平均服藥（6.33 ± 3.48）年。年齡28～75 歲，中位年齡51 歲。對(duì)照組211 例，脫落率為18.85%，年齡28～75 歲，中位年齡54 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查，明確診斷為原發(fā)性乳腺癌；（2）年齡≤75 歲的女性患者；（3）均接受標(biāo)準(zhǔn)化（手術(shù)± 化療± 放療± 內(nèi)分泌）治療；（4）若接受中藥治療，必須在手術(shù)后1年內(nèi)開始，治療時(shí)間≥1年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（表1）。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Patient characteristics between two groups 例（%）

1.2 治療方法 所有患者術(shù)后均接受標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療，中藥組患者在術(shù)后1年內(nèi)開始服用“乳癌術(shù)后方”為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方，且服藥時(shí)間需≥1年，“乳癌術(shù)后方”方藥組成：淫羊藿15 g、山萸肉9 g、茯苓12 g、白術(shù)12 g、莪術(shù)15 g、蜂房6 g 等。而對(duì)照組術(shù)后至末次隨訪時(shí)未接受“乳癌術(shù)后方”為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方治療。

1.3 觀察指標(biāo) （1）無病生存期的計(jì)算是以乳腺癌手術(shù)時(shí)間為起始時(shí)間，以乳腺癌發(fā)生局部或區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或第二原發(fā)腫瘤確診，或由于任何原因引起死亡的時(shí)間為終點(diǎn)時(shí)間。（2）總生存期的計(jì)算是以乳腺癌手術(shù)時(shí)間為起始時(shí)間，以任何原因?qū)е碌幕颊咚劳鰰r(shí)間為終點(diǎn)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用生存分析中Kaplan?Meier 法估計(jì)無病生存率及總生存率，組間比較用Log?rank 檢驗(yàn)，采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行相對(duì)危險(xiǎn)度（haz?ard ratio，HR）檢驗(yàn)。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳癌術(shù)后方對(duì)乳腺癌患者無病生存期的影響 所有患者中位隨訪時(shí)間為138 個(gè)月（11.5年）。至隨訪結(jié)束，共觀察到有66 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，中藥組共35 例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，無病生存率為89.6%，對(duì)照組共31 例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，無病生存率為85.3%，雖然中藥組無病生存率較對(duì)照組有所提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.087）。將患者根據(jù)手術(shù)后5年內(nèi)、5～10年以及10年以上進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示，在術(shù)后5年內(nèi)，中藥組的無病生存率為97.3%，顯著高于對(duì)照組的93.8%（P＝0.046）；降低了58.0%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于術(shù)后5～10年以及10年以上的患者，中藥組的無病生存率未見明顯提高（表2）。根據(jù)不同臨床及病理特征的亞組分析顯示，乳癌術(shù)后方對(duì)年齡> 50 歲、TNM I 期及三陰性乳腺癌患者降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效果最為明顯，能顯著提高其無病生存率（表3）。

2.2 乳癌術(shù)后方對(duì)乳腺癌患者總生存期的影響 本研究共觀察到58 例死亡患者，中藥組23例，對(duì)照組35 例。結(jié)果顯示，中藥組患者的總生存率為93.2%，顯著高于對(duì)照組的總生存率83.4%（P＜0.001），中藥組降低了64.4%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。將患者根據(jù)手術(shù)后5年內(nèi)、5～10年以及10年以上進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示，在術(shù)后10年內(nèi)，與對(duì)照組比較，中藥組總生存率均顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于術(shù)后10年以上的患者，中藥組總生存率的提高差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。根據(jù)不同臨床及病理特征的亞組分析顯示，乳癌術(shù)后方對(duì)年齡> 50 歲、腫瘤直徑為2～5 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≤3個(gè)、TNM Ⅱ期以及Luminal 型和三陰性的患者，能帶來顯著的生存獲益，提高其總生存率，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（表5）。

表2 乳癌術(shù)后方對(duì)術(shù)后不同時(shí)間乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的影響Tab.2 Effect of Ru′ai Shuhou Recipe on disease free survival at different times after operation

表3 乳癌術(shù)后方對(duì)乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)影響的亞組分析Tab.3 Effect of Ru′ai Shuhou Recipe on disease free survival for subgroup analyses例（%）

表4 乳癌術(shù)后方對(duì)手術(shù)后不同時(shí)間乳腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響Tab.4 Effect of Ru’ai Shuhou Recipe on overall survival at different times after operation

表5 乳癌術(shù)后方對(duì)乳腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的亞組分析Tab.5 Effect of Ru′ai Shuhou Recipe on overall survival for subgroup analyses

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)由來已久。近年來，中醫(yī)藥治療已經(jīng)成為乳腺癌綜合治療中非常重要的組成部分［11］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳腺癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵在于“正虛毒聚”。乳腺癌患者雖經(jīng)手術(shù)、放化療等治療，但癌毒其性頑劣，余毒終不能盡除，潛伏體內(nèi)，當(dāng)機(jī)體正氣虧虛時(shí)，伏邪余毒則復(fù)發(fā)走竄［12?13］。因而在治療時(shí)，不應(yīng)僅局限于局部癌毒的旁竄過程，亦應(yīng)顧及其整體及機(jī)體與癌毒之間的消長(zhǎng)［14］。乳癌術(shù)后方是上海市名中醫(yī)陸德銘教授的經(jīng)驗(yàn)方，遵循扶正祛邪的基本治則，以淫羊藿、山萸肉、茯苓、白術(shù)等溫腎健脾，先后天同補(bǔ)，亦可調(diào)攝沖任，以扶正固本；又伍莪術(shù)、蜂房等活血化瘀、解毒抗癌之品，防余毒旁竄。該方臨床應(yīng)用數(shù)十年，療效顯著。

既往研究發(fā)現(xiàn)，該方不僅能改善患者生理、情感及認(rèn)識(shí)功能，提高生活質(zhì)量［15?18］；而且能延遲乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間，提高無病生存率，降低病死率［19］。但其對(duì)于乳腺癌術(shù)后患者的遠(yuǎn)期治療作用，目前仍缺乏相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。本研究的中位隨訪時(shí)間為11.5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥組與對(duì)照組的總生存率分別為93.2%和83.4%，與SOFT 研究隨訪9年的結(jié)果中，總生存率分別為91.5%～93.3%的數(shù)據(jù)一致［20］。乳癌術(shù)后方能夠?qū)⒒颊叩目偵媛侍岣?.8%，降低了65.0%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，本次隨訪結(jié)果提示，乳癌術(shù)后方對(duì)10年無病生存率的影響作用不顯著（DFS：89.6%vs.85.3%）。結(jié)合前期研究，發(fā)現(xiàn)中藥治療可降低5年內(nèi)乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件，但在手術(shù)后超過5年的患者中，中藥組出現(xiàn)死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率并無明顯降低作用。綜合分析發(fā)現(xiàn)，乳癌術(shù)后方可顯著提高乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存率；而對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，主要在術(shù)后5年內(nèi)的降低作用更明顯。因此，推測(cè)乳腺癌手術(shù)后早期采用中藥治療，可以降低術(shù)后近期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件，從而延長(zhǎng)患者遠(yuǎn)期的生存時(shí)間。

亞組分析顯示，乳癌術(shù)后方可提高年齡> 50歲患者的無病生存率和總生存率，帶來更大的生存獲益；而對(duì)年齡≤50 歲的患者而言，復(fù)發(fā)和死亡的預(yù)防改善并未見明顯作用，可能與年輕乳腺癌患者預(yù)后本身較差有關(guān)［21］。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意，年齡較大患者基礎(chǔ)疾病相對(duì)較多，乳癌術(shù)后方對(duì)年齡> 50 歲以上患者的生存獲益，可能與中藥的整體調(diào)節(jié)作用有關(guān)，在抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的同時(shí)兼顧對(duì)其他內(nèi)科基礎(chǔ)疾病的整體調(diào)節(jié)，在一定程度上體現(xiàn)了本方具有顧護(hù)先后天正氣的作用。另外，不同分子分型的乳腺癌對(duì)應(yīng)的臨床治療及預(yù)后都不盡相同［22?23］，探討乳癌術(shù)后方對(duì)不同分子亞型的臨床療效，為乳腺癌患者個(gè)體化治療提供有力的指導(dǎo)。乳癌術(shù)后方能顯著提高Luminal 型以及三陰性乳腺癌患者的總生存率，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果為不同患者的個(gè)性化辨證施治提供臨床依據(jù)，使“同病異治”、“因人制宜”的理論在乳腺癌治療中精準(zhǔn)化，從而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)。

目前，中醫(yī)藥作為乳腺癌綜合治療的一部分已經(jīng)得到大量臨床醫(yī)生和患者的接受和支持。但是，中藥的標(biāo)準(zhǔn)化治療目前仍未實(shí)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療的開始時(shí)機(jī)以及持續(xù)時(shí)間尚缺乏多中心大樣本的臨床研究證據(jù)；如何發(fā)揮中醫(yī)藥作用多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療，不僅需要更大樣本量、更完善、更科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而且需要借助大數(shù)據(jù)、網(wǎng)絡(luò)信息智能化的平臺(tái)、多個(gè)中心的緊密合作。本文通過回顧性分析547 例乳腺癌患者10年的隨訪數(shù)據(jù)，探討中藥治療對(duì)于防治乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)期療效，為后續(xù)更深入的多中心、跨學(xué)科研究提供基礎(chǔ)。

此外，本研究也存在一些局限性：缺乏多中心及更大樣本數(shù)據(jù)；回顧性研究可能存在混淆偏倚；隨訪過程中存在一定比例的數(shù)據(jù)丟失。綜上所述，未來研究需不斷改進(jìn)，為中醫(yī)藥乳腺癌的診治提供更多循證依據(jù)。