李喜龍 李長生 王茂愛 楊春要 張震 繆長虹 盧錫華

1鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科（鄭州450003）；2臨沂市人民醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科（山東臨沂276000）；3復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科（上海200032）

近年來，隨著腹腔鏡和體內(nèi)超聲技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡輔助射頻消融術(shù)因具有創(chuàng)傷小、可直視、定位準(zhǔn)確、特別是對特殊部位肝癌更具顯著優(yōu)勢等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。然而有研究表明射頻消融治療術(shù)后復(fù)發(fā)率高于手術(shù)切除，更易出現(xiàn)肝內(nèi)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡氣腹、腹腔鏡手術(shù)的操作及射頻消融所致的局部高溫等均會導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激損傷及炎癥因子的升高，目前大量證據(jù)表明全身炎癥反應(yīng)是惡性腫瘤患者預(yù)后的重要影響因素之一［1］。圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂（PND）是術(shù)后出現(xiàn)的以記憶、執(zhí)行和信息加工等能力減退為主要癥狀的圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥，研究表明炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在PND 的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用［2］。右美托咪啶（DEX）是α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用，常于臨床麻醉和ICU 的鎮(zhèn)靜。有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪啶可降低肺癌和腰椎手術(shù)患者圍術(shù)期的炎癥反應(yīng)［3-4］。但右美托咪啶對腹腔鏡下肝癌射頻消融術(shù)老年患者圍術(shù)期炎癥反應(yīng)及圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂是否有影響尚鮮有報道，該研究擬對此問題進(jìn)行探討，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 該研究已獲本院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審查編號：2020224），患者及家屬已簽署知情同意書。選擇擇期行電子腹腔鏡下肝癌射頻消融術(shù)老年患者80 例，ASA 分級Ⅰ或Ⅱ級，年齡65～ 80 歲，體質(zhì)量45 ～ 75 kg，性別不限，所有患者均無肝腎功能障礙、糖尿病、重度貧血及近期使用糖皮質(zhì)激素史，術(shù)前未接受放化療、未服用抗生素類藥物，既往無酗酒、藥物依賴、精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、無嚴(yán)重視力、聽力障礙。認(rèn)知功能測定由同一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成，排除術(shù)前不能配合和相應(yīng)文化程度MMSE 評分較低（文盲≤17 分，小學(xué)≤20 分，中學(xué)≤22 分，大學(xué)≤23 分）的患者。

1.2 方法 將符合條件的80 例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2 組（n= 40）：右美托咪啶組（D組）和對照組（C 組）。所有入組患者術(shù)前常規(guī)禁食水，入室后吸氧，常規(guī)補(bǔ)液，監(jiān)測NIBP、ECG、SpO2、PETCO2和腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射丙泊酚1 ～ 2 mg/kg、舒芬太尼0.3 ～ 0.5 μg/kg 和順苯磺酸阿曲庫銨0.10 ～0.15 mg/kg，3 min后插入單腔氣管導(dǎo)管，連接麻醉機(jī)控制呼吸，潮氣量6～ 8 mL/kg，呼吸頻率8～ 14 次/min，吸∶呼比1∶2，F(xiàn)iO265%，維持PET CO235 ～45 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。麻醉維持：靜脈泵注丙泊酚4 ～ 6 mg/（kg·h），間斷靜脈注射舒芬太尼0.1 ～ 0.2 μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.05 ～0.10 mg/kg。維持術(shù)中BIS 值在45 ～ 60 之間，維持MAP 上下波動幅度不超過基礎(chǔ)值的±20%，SpO2>95%。D 組于麻醉誘導(dǎo)前15 min，經(jīng)10 min 靜脈泵注右美托咪啶（批號：16050632，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.5 μg/kg，然后以0.5 μg/（kg·h）的速率泵注至術(shù)畢前30 min，C 組以同法泵注等容生理鹽水。術(shù)畢送入麻醉恢復(fù)室，待患者意識完全清醒、潮氣量> 6 mL/kg、PETCO2< 45 mmHg 時拔除氣管導(dǎo)管。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者手術(shù)時間、液體出入量等，并于麻醉誘導(dǎo)前即刻（T0）、手術(shù)開始即刻（T1）、射頻開始后60 min（T2）、射頻停止后60 min（T3）、術(shù)畢24 h（T4）和48 h（T5）采集患者靜脈血5 mL，靜置30 min 后，2 000 轉(zhuǎn)/min（r=6 cm）離心10 min，分離保留血清，-80 ℃保存，ELISA 法檢測血清中TNF?α、IL?6 和IL?10 濃度（試劑盒均購自碧云天生物技術(shù)公司）；利用NEPHSTAR 特種蛋白分析儀（上海德賽診斷生物技術(shù)有限公司），采用乳膠增強(qiáng)散射比濁法，測定血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）濃度；血清CD11b 濃度檢測采用COULTER?EPICS?XL 型四式熒光流式細(xì)胞儀（Beckman Coulter 公司，美國）。并分別于術(shù)前1 d、術(shù)后第7 天時采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評估患者認(rèn)知功能。MMSE 包括定向力、注意力、記憶力、計算力、語言能力和回憶能力。MoCA 包括執(zhí)行、視空間、抽象、命名、定向力、延遲記憶和注意力［5］。分組計算術(shù)前患者兩種評估方法得分的標(biāo)準(zhǔn)差，將術(shù)后各項(xiàng)評分與術(shù)前評分的差值同標(biāo)準(zhǔn)差相比較，如果降分值≥1 個標(biāo)準(zhǔn)差，則判定該患者發(fā)生PND。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析進(jìn)行比較；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料的比較 術(shù)前兩組患者一般資料的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 術(shù)前兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data of two groups of patients before operation ±s

表1 術(shù)前兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data of two groups of patients before operation ±s

組別D 組C 組F/χ2值P 值例數(shù)40 40年齡（歲）70.3±9.9 70.9±9.2 0.281 0.780性別（男/女）32/8 31/9 0.075 0.785 BMI（kg/m2）24.1±1.7 23.8±1.8 0.766 0.446手術(shù)時間（min）60.6±15.7 61.8±16.2 0.336 0.737丙泊酚用量（mg）404.6±25.7 407.1±26.1 0.432 0.667舒芬太尼用量（μg）30.6±7.5 30.1±7.1 0.306 0.760

2.2 兩組患者不同時間點(diǎn)血清TNF?α、IL?6、IL?10、CRP 和CD11b 水平的比較 兩組患者血清TNF?α、IL?6、CRP 和CD11b 水平T1?T5時點(diǎn)均顯著高于T0時點(diǎn)（P< 0.05），且D 組低于C 組（P< 0.01）；而兩組患者血清IL?10水平于射頻消融開始60 min 后逐漸升高，且D組顯著高于C組（P<0.01）。見表2。

表2 兩組患者不同時間點(diǎn)血清TNF?α、IL?6、IL?10、CRP 和CD11b 水平的比較Tab.2 Comparison of serum levels of TNF?α，IL?6，IL?10，CRP and CD11b between the two groups at different time points ±s

表2 兩組患者不同時間點(diǎn)血清TNF?α、IL?6、IL?10、CRP 和CD11b 水平的比較Tab.2 Comparison of serum levels of TNF?α，IL?6，IL?10，CRP and CD11b between the two groups at different time points ±s

注：與T0相比，#P<0.05；與C 組相比，▲P<0.01

項(xiàng)目TNF?α（pg/mL）IL?6（pg/mL）IL?10（pg/mL）CRP（g/L）CD11b（μmol/L）組別D 組C 組F 值P 值D 組C 組F 值P 值D 組C 組F 值P 值D 組C 組F 值P 值D 組C 組F 值P 值T0 6.2±1.5 6.3±1.8 0.106 0.916 8.5±1.5 8.9±1.7 1.116 0.268 20.6±6.7 21.7±7.1 0.634 0.528 5.6±0.9 5.5±1.0 0.470 0.640 421±52 420±51 0.087 0.931 T1 15.2±3.5#▲30.1±4.2#23.944<0.001 17.1±2.1#▲26.2±2.0#17.883<0.001 21.1±7.8 22.1±6.6 0.600 0.550 16.1±4.5#▲25.7±4.6#13.171<0.001 454±56#▲499±55#3.758<0.001 T2 30.2±4.6#▲40.8±5.8#10.763<0.001 22.7±5.2#▲35.4±5.8#14.417<0.001 45.7±12.5#▲33.6±11.5#4.329<0.001 19.8±5.2#▲35.7±4.9#14.074<0.001 502±58#▲568±60#5.222<0.001 T3 34.0±4.7#▲49.2±5.2#13.288<0.001 36.4±8.4#▲47.6±9.2#6.939<0.001 65.2±11.5#▲43.8±12.1#8.108<0.001 29.7±5.3#▲45.8±6.7#14.107<0.001 510±57#▲620±59#8.406<0.001 T4 38.5±5.3#▲55.4±5.5#13.227<0.001 33.4±8.4#▲56.7±8.7#11.829<0.001 63.3±16.1#▲40.6±13.2#7.223<0.001 27.1±4.8#▲40.2±5.5#10.052<0.001 490±55#▲600±58#8.625<0.001 T5 15.6±5.8#▲24.7±6.1#7.017<0.001 17.2±7.5#▲30.5±7.4#7.924<0.001 60.1±18.2#▲40.1±17.2#6.438<0.001 22.1±5.4#▲36.1±6.2#4.912<0.001 460±48#▲570±49#14.374<0.001

3 討論

肝癌射頻消融是在局部產(chǎn)生高溫，使組織熱凝固、變性、壞死的一種治療肝癌的方法，而腹腔鏡輔助射頻消融術(shù)更利于探查腹腔情況，直觀判斷腫瘤的具體位置，發(fā)現(xiàn)影像學(xué)難以觀察到的微小病灶，特別是對特殊部位肝癌更具顯著優(yōu)勢，近年已廣泛應(yīng)用于臨床［6-7］。雖然腹腔鏡輔助射頻消融術(shù)創(chuàng)傷性不大，但腹腔鏡氣腹、腹腔鏡手術(shù)的操作及射頻消融所致的局部高溫等均可引起炎癥因子釋放，如若操作不當(dāng)依然可能會造成嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而造成組織器官損傷，影響患者的快速康復(fù)［8］。

右美托咪啶為高選擇性α 受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和良好的交感抑制作用，同時還具有抗炎、臟器保護(hù)以及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用［9］。TNF?α、IL?6 和CRP 等是組織損傷時反映炎癥反應(yīng)的常用指標(biāo)，其濃度與損傷程度呈正相關(guān)［10-11］。TNF?α 主要由激活的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌，在炎癥反應(yīng)中具有啟動和觸發(fā)作用，是全身炎性反應(yīng)中最早出現(xiàn)的細(xì)胞因子［12］。IL?6是最重要的促炎細(xì)胞因子，能夠敏感反映機(jī)體炎癥和組織損傷嚴(yán)重程度［13］。IL?10 具有較強(qiáng)的抑制炎性因子產(chǎn)生的作用，是最重要的抑炎因子［11］。IL?6和IL?10常用于衡量炎癥?抗炎平衡［14］。CD11b 是黏附分子β2 整合素中的一種，正常情況下主要存在于粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中，當(dāng)受刺激時，迅速易位至細(xì)胞膜，在細(xì)胞表面大量表達(dá)，血清CD11b 的表達(dá)上調(diào)是中性粒細(xì)胞活化的標(biāo)志［15］。因此，該實(shí)驗(yàn)選擇TNF?α、IL?6、IL?10、CRP 和CD11b 作為反映機(jī)體炎癥反應(yīng)強(qiáng)弱的指標(biāo)。本研究參照文獻(xiàn)［16］選擇于麻醉誘導(dǎo)前經(jīng)10 min 靜脈輸注右美托咪啶0.5 μg/kg，隨后以0.5 μg/（kg·h）的速率輸注至術(shù)畢前30 min，結(jié)果顯示兩組患者血清TNF?α、IL?6、CRP 和CD11b 水平均隨手術(shù)開始而逐漸升高，說明即便創(chuàng)傷性較低的腹腔鏡射頻消融術(shù)亦可引起炎癥因子釋放，其機(jī)制可能與腹腔鏡氣腹、術(shù)中過度的機(jī)械牽張刺激和射頻消融時局部產(chǎn)生的超高溫等有關(guān)［17-18］。而兩組血清IL?10 水平亦于射頻消融開始60 min 時開始升高，說明機(jī)體在遇到傷害性刺激后隨即啟動了保護(hù)性反射，避免機(jī)體過度損傷。右美托咪啶組TNF?α、IL?6、CRP 和CD11b 水平低于對照組而IL?10 水平高于對照組說明術(shù)中使用右美托咪啶的確可以抑制炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，這與GENG 等［19］的研究結(jié)果一致。其可能機(jī)制為：（1）右美托咪啶可激動α2腎上腺素能受體，降低交感神經(jīng)活性及血漿兒茶酚胺濃度，減輕炎癥反應(yīng)；（2）右美托咪啶可降低交感神經(jīng)張力，從而間接提高了副交感神經(jīng)張力而抑制炎癥反應(yīng)［10］。

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂（PND）是術(shù)后出現(xiàn)的以記憶、執(zhí)行和信息加工等能力減退為主要癥狀的圍術(shù)期并發(fā)癥，多發(fā)于老年患者，可引起思維、認(rèn)知、情感和睡眠等多方面功能障礙，嚴(yán)重影響患者康復(fù)，高齡、CO2氣腹、麻醉藥物、炎癥反應(yīng)等均可增加PND 的發(fā)生率［20］。本研究結(jié)果顯示，右美托咪啶組圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂發(fā)生率明顯小于對照組，說明右美托咪定有一定的認(rèn)知功能保護(hù)作用，其機(jī)制可能為：（1）右美托咪啶通過降低圍術(shù)期炎癥反應(yīng)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷進(jìn)而降低PND 的發(fā)生［21］；（2）Dex 通過抑制海馬神經(jīng)元長時程增強(qiáng)過程，影響了記憶的生成［22］。

綜上所述，右美托咪啶可減輕腹腔鏡肝癌射頻消融術(shù)老年患者血清促炎因子水平的表達(dá)，減輕圍術(shù)期的炎癥反應(yīng)，降低圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂的發(fā)生率。然而，目前因PND 的研究方法與診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，本研究未能采用多種量表對患者進(jìn)行綜合評價，故在今后的研究中尚需延長觀察時間，擴(kuò)大樣本量，完善篩查量表，對PND 的安全性和防治效果做更深入的研究。