郭金虎，馬曉紅，甘錫惠

中山大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，有害生物控制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，基因功能與調(diào)控教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510006

1 生物鐘及其分子調(diào)控

地球表面的晝夜交替環(huán)境導(dǎo)致光照、溫度等很多環(huán)境因子表現(xiàn)出24 h的周期性變化，而絕大多數(shù)生物為了適應(yīng)這種周期性變化而演化出一種內(nèi)在分子調(diào)控機(jī)制——生物鐘[1]，其賦予生物調(diào)節(jié)基因表達(dá)、生理和行為節(jié)律的功能。生物鐘對于調(diào)控生理、心理及行為的24 h周期具有重要意義。當(dāng)人的生物節(jié)律受到干擾或破壞時，生理或健康會受損，從而引起睡眠障礙、免疫力下降、代謝紊亂、情感性疾病等，腫瘤的發(fā)生率也會增加[2]。

在光照、溫度等環(huán)境因子晝夜交替變化的環(huán)境下，生物表現(xiàn)出來的周期為24 h的節(jié)律稱為晝夜節(jié)律（diurnal/diel rhythm）。有一些晝夜節(jié)律受生物鐘基因的調(diào)節(jié)，具有內(nèi)在性。這些節(jié)律即使在恒定條件下（光照、溫度等環(huán)境因子保持不變），仍然可以表現(xiàn)出周期接近24 h的節(jié)律（20～28 h），這種節(jié)律稱為近日節(jié)律（circadian rhythm）。產(chǎn)生近日節(jié)律的系統(tǒng)稱為近日生物鐘（circadian clock）[3]。近日節(jié)律被環(huán)境因子導(dǎo)引，可表現(xiàn)出與環(huán)境周期相同且相位穩(wěn)定的晝夜節(jié)律。但是，并非所有的晝夜節(jié)律都是近日節(jié)律，如果有的晝夜節(jié)律在恒定條件下節(jié)律喪失，就不符合近日節(jié)律的特征。

在組織水平上，哺乳動物的生物鐘系統(tǒng)由光感受器、起搏器、振蕩器等元件組成[3]。不同生物具有不同的生物鐘起搏器，哺乳動物的生物鐘起搏器位于下丘腦前部的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus,SCN）[4]。生物鐘基因調(diào)節(jié)著SCN及外周組織、細(xì)胞基因表達(dá)的節(jié)律。生物鐘通過正調(diào)控元件和負(fù)調(diào)控元件組成的轉(zhuǎn)錄-翻譯水平的負(fù)反饋環(huán)（transcription-translation feedback loops,TTFLs）調(diào)節(jié)分子水平的節(jié)律。在哺乳動物的TTFLs中，BMAL1和CLOCK形成的異源二聚體與順式因子E-box增強(qiáng)子結(jié)合，激活PER1、PER2、CRY1和CRY2的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)PER和CRY在細(xì)胞質(zhì)中積累時，PER和CRY形成異源二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，通過干擾CLOCK-BMAL1二聚體的活性來抑制其促轉(zhuǎn)錄功能。此外，BMAL1和CLOCK的轉(zhuǎn)錄也受到視黃酸相關(guān)孤兒受體（RORs）和REV-ERBs的調(diào)節(jié)，這一通路對調(diào)節(jié)代謝具有重要作用[4]。SCN通過神經(jīng)和激素等途徑調(diào)節(jié)外周組織、細(xì)胞的節(jié)律，最終在整體水平上調(diào)節(jié)生理、認(rèn)知和行為（圖1）。

圖1 生物鐘系統(tǒng)組成及分子調(diào)節(jié)機(jī)制。左： 生物鐘系統(tǒng)由位于下丘腦前端的視交叉上核（SCN）的主生物鐘和其他各組織、器官的外周生物鐘組成；右：哺乳動物中由正調(diào)控元件和負(fù)調(diào)控元件組成的生物鐘負(fù)反饋分子通路

2 時差及其對生物節(jié)律的影響

光照、溫度、飲食等對節(jié)律的相位具有調(diào)節(jié)作用的環(huán)境因子稱為授時因子（德文：zeitgeber，或英文：time giver）。在各種授時因子中，光對節(jié)律的調(diào)節(jié)作用最為明顯?？焖倏鐣r區(qū)旅行到達(dá)目的地后，目的地的光照等環(huán)境因子與出發(fā)地存在差異，會給旅行者帶來時差。在生理或病理層面上，時差是時差綜合征（jet lag syndrome或jet lag disorder）的縮寫，指乘坐飛機(jī)等交通工具快速跨時區(qū)旅行后，身體內(nèi)在節(jié)律在短時間內(nèi)難以適應(yīng)目的地的時間變化而出現(xiàn)失同步化（desynchronization），導(dǎo)致各種不適，包括最常見的夜間失眠及白天困倦。此外，時差還會引起疲勞、易怒、情緒低落、消化系統(tǒng)不適、認(rèn)知及工效降低等問題[5-7]。在研究時差時要注意區(qū)分單純旅行產(chǎn)生的疲勞與時差產(chǎn)生的疲勞之間的區(qū)別：前者只要是長途飛行就會產(chǎn)生，與是否跨時區(qū)無關(guān)，且一夜充足睡眠后就可以顯著緩解，這兩個特征都與時差不同[8]。

時差所導(dǎo)致的失同步化包括生物鐘系統(tǒng)與環(huán)境之間的失同步化，以及體內(nèi)不同組織間節(jié)律的失同步化[9]。在經(jīng)歷時差的過程中，SCN適應(yīng)新的環(huán)境周期顯著快于外周組織，因而導(dǎo)致失同步化[10]。此外，SCN內(nèi)不同區(qū)域的神經(jīng)元對于時差的適應(yīng)能力也存在差異，腹外側(cè)區(qū)域?qū)Νh(huán)境變化的適應(yīng)快于背內(nèi)側(cè)[11]。

與光照等自然環(huán)境因素相對應(yīng)，一些社會性因素如夜班、輪班、周末、夜晚娛樂、假期及夏令時等因素也會導(dǎo)致人們的內(nèi)在節(jié)律與自然的晝夜更替環(huán)境出現(xiàn)類似時差的不同步現(xiàn)象，稱為社會性時差（social jet lag）[12]。例如，與工作日相比，周末人們通常會晚睡晚起，這會導(dǎo)致生理、行為節(jié)律的相位延遲。跨時區(qū)快速旅行的時差與社會性時差造成節(jié)律紊亂的原因是不同的。簡單地說，跨時區(qū)快速旅行的時差是由于體內(nèi)的節(jié)律相位趕不上新環(huán)境，在一段時間內(nèi)難以適應(yīng)而造成的；而社會性時差是由于在環(huán)境不變的情況下，生理、行為的節(jié)律相位發(fā)生改變，難以與環(huán)境保持協(xié)調(diào)。雖然兩者的起因存在不同，但是對節(jié)律和健康的影響有相似之處。

3 時差對生理和健康存在廣泛影響

在現(xiàn)代工業(yè)化國家里，有15%～20%的工作涉及倒班工作和跨時區(qū)旅行，都可能導(dǎo)致節(jié)律紊亂[13-14]。對于跨時區(qū)旅行來說，一般認(rèn)為，東向飛行抵達(dá)目的地后需要我們將相位提前，而西向飛行需要我們將相位推遲，以適應(yīng)目的地的環(huán)境。由于人類的內(nèi)在節(jié)律周期接近25 h，西向飛行調(diào)整時差要容易一些[15]。跨時區(qū)旅行以及社會性時差會給生理和健康帶來廣泛的不利影響，包括節(jié)律紊亂和睡眠障礙、飲食和代謝變化、警覺性和認(rèn)知能力降低等。長期倒時差或社會性時差更是與一些疾病相關(guān)，如代謝疾?。ǚ逝?、糖尿病、心血管疾?。⒚庖吡ο陆?、腫瘤發(fā)生率增高等[16]。節(jié)律紊亂也會引發(fā)情感性疾病。Lee等[17]的一項(xiàng)研究揭示，夜間輪班工作與罹患抑郁癥的風(fēng)險增加有關(guān)[2]。

時差和倒班工作障礙是一種生理節(jié)律性睡眠-覺醒障礙，是由于人們的行為改變了與外界環(huán)境相關(guān)的睡眠-覺醒時間表而引起的。夜間光照包括電子產(chǎn)品的使用都可能導(dǎo)致節(jié)律相位推遲，影響睡眠相位和質(zhì)量[18-20]。與年輕人相比，由于老年人體內(nèi)生物鐘系統(tǒng)間的協(xié)調(diào)能力減弱，他們倒時差更為困難[21]。

3.1 時差導(dǎo)致節(jié)律紊亂和睡眠障礙

在基因組水平上，哺乳動物生物鐘調(diào)節(jié)約40%蛋白編碼基因的表達(dá)[22]。當(dāng)發(fā)生節(jié)律紊亂時，眾多基因的表達(dá)也出現(xiàn)異常。Laing等[23]發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪和類似時差的睡眠相位延遲可導(dǎo)致血細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組中約100個基因的表達(dá)發(fā)生顯著改變，這些基因多與糖皮質(zhì)激素信號通路以及免疫功能相關(guān)。在小鼠當(dāng)中，每周相位提前6 h的時差對Bmal1的節(jié)律影響比Per2更為明顯，Bmal1幾乎喪失了節(jié)律[24]。一些研究發(fā)現(xiàn)，在倒時差過程中，與內(nèi)在節(jié)律相關(guān)性較弱或容易受環(huán)境影響的一些生理、行為指標(biāo)如睡眠-覺醒以及心律節(jié)律，相位調(diào)整得較快，而核心體溫以及尿液中6-羥基硫酸褪黑素（6-sulfatoxymelatonin,6-MT）、可的松等與內(nèi)在節(jié)律密切關(guān)聯(lián)指標(biāo)的相位調(diào)整過程則很慢[25]。這些因素會導(dǎo)致內(nèi)在各組織、器官間生物節(jié)律的失同步化。

睡眠-覺醒周期受睡眠穩(wěn)態(tài)和生物鐘的調(diào)節(jié)，節(jié)律紊亂可導(dǎo)致睡眠相位異常、失眠、睡眠-覺醒周期喪失等不同類型的睡眠障礙[26]。此外，在經(jīng)歷時差的過程中，可能也同時經(jīng)歷睡眠剝奪，這本身就會對睡眠產(chǎn)生干擾。

3.2 時差對代謝的影響

生物鐘與代謝途徑密切相關(guān)，調(diào)節(jié)代謝的很多方面，包括進(jìn)食節(jié)律、葡萄糖和脂質(zhì)代謝、體溫及激素分泌、心血管系統(tǒng)功能、氧化還原穩(wěn)態(tài)等。許多重要代謝途徑如血糖、氨基酸等代謝途徑的關(guān)鍵基因，都受到生物鐘的調(diào)節(jié)[4]。生物鐘對代謝的調(diào)控還表現(xiàn)在對相反或不相容的代謝過程（如同一分子的合成與降解）在時間上的阻隔，以保證代謝過程的時空有序性。生物鐘基因突變或環(huán)境不適造成的節(jié)律紊亂會增加罹患代謝綜合征的風(fēng)險。代謝綜合征是指代謝穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致出現(xiàn)肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、高血糖等病癥[27]。

生物鐘調(diào)節(jié)胃腸道的許多生理功能，包括細(xì)胞增殖、運(yùn)動、分泌、電解質(zhì)平衡，以及蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的消化和吸收。時差導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂常會引起消化系統(tǒng)不適，如腹瀉、消化性潰瘍、胃食管反流病等[27]。社會性時差與BMI （body mass index） 值呈顯著的正相關(guān)，因此被認(rèn)為是身體超重和罹患代謝相關(guān)疾病的一個重要風(fēng)險因素[28]。與對照組相比，輪班工人患2型糖尿病的風(fēng)險增加，風(fēng)險增加的程度與每月的夜班次數(shù)有關(guān)[29-31]。輪班工人的代謝綜合征患病率較高，肥胖、高甘油三酯和低濃度的高密度脂蛋白膽固醇更多發(fā)生在輪班工人中。肥胖在所有年齡段的女性輪班工作者中更為普遍，糖耐量受損則在老年輪班女工中最為常見[30]。腸道中的葡萄糖吸收，肌肉、脂肪組織和肝臟中的胰島素代謝以及胰腺中的胰島素分泌也受到主生物鐘和外周各組織生物鐘的調(diào)控。晝夜節(jié)律控制或其與環(huán)境/行為循環(huán)的協(xié)調(diào)紊亂，如輪班工作、晚食或由于遺傳變化，會增加罹患血糖控制紊亂和2型糖尿病的風(fēng)險[32]。

生物鐘與代謝對心血管機(jī)能具有重要影響。經(jīng)常倒時差的男性飛行員心電圖左心室肥大和收縮壓升高的發(fā)生率顯著高于普通人群，并且飛行員膽固醇水平明顯升高[33]。與白班工人相比，輪班工人的冠心病風(fēng)險更高，血清總膽固醇水平較高，傾向于中間型肥胖（central obesity）[31]。還有研究顯示，輪班工作者罹患心血管疾病和心血管疾病死亡的風(fēng)險增加，并且輪班工作時長對這一影響具有劑量效應(yīng)[34]。

腸道微生物群對宿主的新陳代謝具有重要的調(diào)節(jié)功能，包括營養(yǎng)消化、維生素合成和免疫編程等，腸道微生物平衡的破壞會導(dǎo)致多種代謝紊亂[35]。腸道微生物的豐度受到生物鐘的調(diào)節(jié)，在生物鐘基因Per1/2缺陷小鼠以及倒時差的正常小鼠中，腸道微生物的節(jié)律喪失。將倒時差的人腸道微生物移植到無菌小鼠腸道可引起代謝穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，小鼠體重明顯增加，血糖濃度也顯著升高[36]。此外，口腔微生物的豐度變化也受到生物鐘的調(diào)控[37]。

睡眠-覺醒周期是生物鐘最明顯的表現(xiàn)。生物鐘與免疫系統(tǒng)具有緊密關(guān)系，并且兩者間具有雙向的調(diào)節(jié)作用[38]。生物鐘對很多免疫相關(guān)的生理過程或疾病，包括宿主抵御微生物感染、敗血癥和炎癥反應(yīng)等，都具有調(diào)節(jié)作用[39]。哺乳動物及人的很多免疫因子，包括白介素（IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12）、腫瘤壞死因子TNF-α、干擾素IFN-γ等，都受到生物鐘的調(diào)控，主要在夜間分泌；一些抗炎癥因子如IL-4、IL-10則主要在白天分泌[40]。動物實(shí)驗(yàn)顯示，慢性時差會引起中風(fēng)的風(fēng)險增加，注射脂多糖后檢測結(jié)果顯示時差還會引起免疫反應(yīng)失調(diào)[41-42]。慢性的時差會引起大鼠自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells）數(shù)量和節(jié)律特征的改變，加快肺部腫瘤的生長[43]。此外，褪黑素（melatonin）對生物節(jié)律、細(xì)胞周期、細(xì)胞死

3.3 時差與免疫力下降及腫瘤發(fā)生具有關(guān)聯(lián)

亡以及DNA損傷等相關(guān)基因的表達(dá)也具有調(diào)節(jié)作用[44]，如TP53等基因，而節(jié)律紊亂會加快腫瘤的生長速率。生物鐘獨(dú)立于細(xì)胞周期，但兩者間存在偶聯(lián)，可以共同對細(xì)胞增殖發(fā)揮作用。生物鐘的核心基因如BMAL1、PER2，在腫瘤中的表達(dá)通常會出現(xiàn)異常。一方面，這些生物鐘核心基因?qū)εc細(xì)胞周期或腫瘤相關(guān)的基因的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用；另一方面，一些腫瘤相關(guān)基因也會影響生物鐘基因的表達(dá)和功能。例如，PER2可以促進(jìn) p53的作用，而BMAL1的表達(dá)受到MYC的調(diào)控[45]。破壞小鼠的SCN除了引起節(jié)律紊亂，還會導(dǎo)致植入的骨肉瘤和胰腺癌組織生長加快[46]。在另一項(xiàng)研究里，夜間人工光照（artificial light at night,ALAN）導(dǎo)致植入裸鼠體內(nèi)的人乳腺癌組織生長顯著加快[47]。由于PER1與雄激素受體（adrogen receptor,AR）結(jié)合，過表達(dá)PER1可抑制前列腺癌細(xì)胞的生長，促進(jìn)凋亡[48]。

在用誘變劑誘導(dǎo)小鼠肝癌發(fā)生的實(shí)驗(yàn)中，倒時差的小鼠腫瘤發(fā)生進(jìn)程也顯著加快[49]。飛國際航線、通宵工作的空乘和長期上夜班的護(hù)士患乳腺癌的風(fēng)險增加，患其他癌癥（如肺癌、皮膚癌及消化系統(tǒng)癌癥等）的風(fēng)險也增加，并且輪班時間越長，風(fēng)險增加的概率越高[50-55]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，輪轉(zhuǎn)的夜班工人患前列腺癌的風(fēng)險顯著高于日間工人和夜間固定時間工作的工人，并且這一風(fēng)險在“夜貓子”時間型的人群里更高[56-58]。針對輪班工人的研究評估了罹患各種癌癥的風(fēng)險，結(jié)果顯示其中風(fēng)險較高的癌癥類型包括前列腺癌（男性）、結(jié)直腸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌（女性）等[16]。2007年，基于動物及臨床研究數(shù)據(jù)，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer,IARC）提出，輪班工作可導(dǎo)致節(jié)律紊亂并增加致癌風(fēng)險[16]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，對于惡性腫瘤患者，能夠保持正常節(jié)律的患者五年存活率顯著高于節(jié)律不明顯的患者[59]。

新冠病毒COVID-19肆虐全球已經(jīng)有一年多的時間，奪去了超過295萬人的生命，也給全球經(jīng)濟(jì)造成了巨大損失。許多國家為應(yīng)對COVID-19采取的隔離措施也會對節(jié)律和睡眠產(chǎn)生干擾。一項(xiàng)針對40個國家11 431名成年人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，被調(diào)查人員的睡眠-覺醒時間在隔離前和隔離期間發(fā)生了顯著的改變，工作日和休息日的睡眠時間均有延遲[60-61]。細(xì)胞表面的ACE2是SARS-CoV-2 病毒Spike蛋白的受體，其表達(dá)受生物鐘調(diào)節(jié)，提示COVID-19的病理和臨床特征也可能具有節(jié)律性[62]。

3.4 時差影響認(rèn)知、工效

生物鐘對生理和心理都具有廣泛的影響，參與學(xué)習(xí)、記憶、警覺度、認(rèn)知及工效等方面的調(diào)節(jié)[63-64]。當(dāng)人體因時差等原因發(fā)生節(jié)律紊亂時，這些指標(biāo)都會受到影響，從而影響人的認(rèn)知水平、運(yùn)動狀態(tài)和作業(yè)能力[65]。旅行時差會對商務(wù)、旅游等產(chǎn)生數(shù)日不等的短暫影響。

生物鐘對人的肌肉力量、柔韌性、反應(yīng)速度和協(xié)作性也具有廣泛的影響[66]，因此，時差對體育賽事也有影響，會影響運(yùn)動員的發(fā)揮。Song等[67]對美國職業(yè)棒球大聯(lián)盟（Major League Baseball） 20年期間（1992—2011） 4 919次賽事數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)東向飛行對于比賽成績的影響較大，而西向飛行對于賽事成績的影響較小。人內(nèi)在近日節(jié)律的周期約為25 h，因此，Song等[67]認(rèn)為西向飛行需要推遲節(jié)律相位，比東向飛行調(diào)節(jié)相位、適應(yīng)時差更為容易。

此外，時差及長期的輪班工作對于生殖能力也會產(chǎn)生不利影響。節(jié)律紊亂會影響多種動物的生殖周期[68]。一項(xiàng)調(diào)查顯示，國際航班的女性空乘有30%～50%出現(xiàn)排卵延遲和月經(jīng)不調(diào)等狀況，出現(xiàn)宮頸糜爛的比例也高于對照群體[69]。節(jié)律紊亂對健康的不利影響是多方面的，并有可能產(chǎn)生疊加效應(yīng)。大量通過改變環(huán)境周期或通過遺傳操作等手段改變生物內(nèi)在節(jié)律周期的研究結(jié)果顯示，節(jié)律紊亂會影響生物對環(huán)境的適應(yīng)性[70]。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)常倒時差也會縮短壽命，其中相位不斷提前對壽命的影響更為顯著[71-72]。

除了跨時區(qū)飛行及輪班工作外，一些國家、地區(qū)采用的夏令時（daylight saving time）也會產(chǎn)生提前或推遲1 h的時差[73]。我國從1986年開始也曾使用過夏令時，但6年后就廢止了。盡管夏/冬令時在一年的春季或秋季人為產(chǎn)生僅1 h的時差，但也會帶來不利影響。夏令時在每年剛改時間后會影響人的情緒，出現(xiàn)睡眠不足，導(dǎo)致各種事故及醫(yī)院的急診病例增加等情況[73]。甚至還有報道顯示，在改時后接受輔助生殖的婦女流產(chǎn)率也會增加[74]。

4 時差的調(diào)整與治療

不同動物調(diào)節(jié)時差的能力明顯不同，人類一般每天能夠調(diào)整大約1 h的時差[75]。輪班與跨時區(qū)飛行的時差癥狀相似，但是前者受輪班工作時間的影響，一旦結(jié)束輪班情況就會得到改善，而跨時區(qū)飛行的時差在到達(dá)目的地數(shù)日后會緩解并適應(yīng)新的環(huán)境周期。用以調(diào)整輪班與跨時區(qū)飛行造成的節(jié)律紊亂的手段也基本相似，大致可分為物理因素治療、藥物治療和社會因素調(diào)整等三類。物理治療如通過光照來調(diào)節(jié)相位，藥物治療包括服用褪黑素和安眠藥等，第三類手段是指通過調(diào)節(jié)睡眠、運(yùn)動和飲食時間來調(diào)整時差。具體的治療方案需要根據(jù)目的地和出發(fā)地時間差、在目的地停留的時間等因素來確定。盡管這些措施對于緩解時差的不適癥狀和加快相位調(diào)整具有一定的作用，但效果仍非常有限。

一般來說，如果目的地與出發(fā)地相隔少于3個時區(qū)，時差的影響不太明顯，不需要特意調(diào)整時差；即使目的地與出發(fā)地相隔超過3個時區(qū)，但在目的地停留少于3天，也不需要調(diào)整時差，否則時差還未調(diào)整過來，在離開目的地后又要按新的地點(diǎn)來調(diào)時差；如果目的地與出發(fā)地相隔超過3個時區(qū)，并且在目的地停留超過3天，就需要采取措施調(diào)整時差，以減少不適感和盡快適應(yīng)目的地的環(huán)境周期[8,52]。通過晝夜同步改善代謝健康的策略包括調(diào)節(jié)光照、調(diào)整作息、睡眠衛(wèi)生和時間療法等。此外，一些藥物也可以用于調(diào)整時差，如褪黑素、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid）等[76]。

采用各種方法調(diào)整節(jié)律都需要注意在合適的時間進(jìn)行，要依據(jù)它們的相位反應(yīng)曲線（phase response curve,PRC）來設(shè)計和安排治療時間。例如：如果要提前相位則要在下午或傍晚服用褪黑素并避免強(qiáng)光，而在上午接受強(qiáng)光照射；如果要推遲相位，需要在下午或傍晚接受光照而在上午避免光照并服用褪黑素（圖2）。所謂強(qiáng)光，是指500 lx以上的白光或藍(lán)光。在治療時差時，光照與褪黑素常配合使用，既可以取得更好的效果，也可以避免光照對褪黑素的降解作用[8]。

圖2 采用褪黑素及光療調(diào)整節(jié)律相位的示意圖。紅色曲線表示調(diào)整前的節(jié)律，綠色曲線表示調(diào)整后的節(jié)律。（a）節(jié)律相位提前。在下午/傍晚服用褪黑素，并且避免強(qiáng)光暴露，而上午則要強(qiáng)光暴露。（b）節(jié)律相位推遲。在下午/傍晚強(qiáng)光暴露，上午避免強(qiáng)光暴露并服用褪黑素。不戴墨鏡表示接受強(qiáng)光照射，戴墨鏡表示避免強(qiáng)光。（c）不同時間接受光照、服用褪黑素和體育鍛煉對節(jié)律相位的影響。藍(lán)色陰影表示平時的睡眠時間，黃色方框表示接受光照、服用褪黑素和體育鍛煉的時間。左箭頭表示導(dǎo)致相位提前，右箭頭表示導(dǎo)致相位推遲。紅色溫度計表示體溫的峰值時間，藍(lán)色溫度計表示體溫的谷值時間

迄今，已經(jīng)有一些調(diào)控相位變化的基因被鑒定出來。SCN背側(cè)區(qū)域含有分泌精氨酸加壓素（arginine vasopressin,AVP）的神經(jīng)元，腹側(cè)含有分泌血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide,VIP）的神經(jīng)元。AVP/V1受體通路對于調(diào)節(jié)SCN相位變化具有重要的功能，AVP/V1受體編碼基因V1a、V1b敲除小鼠適應(yīng)時差的能力顯著加快[77]。鹽誘導(dǎo)激酶1（salt inducible kinase 1,SIK1）可以磷酸化受CREB調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄共激活因子CRTC1，進(jìn)而抑制節(jié)律的相位改變。Sik1敲除小鼠對時差的適應(yīng)性顯著加快[78]。但是，對于完全消除時差后相位的快速改變是否反而不利于機(jī)體對環(huán)境的適應(yīng)這一問題，迄今尚無報道。

4.1 光療法調(diào)整時差

視網(wǎng)膜內(nèi)在光敏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells,ipRGCs）負(fù)責(zé)感受光照并將信號傳遞給SCN，以調(diào)整主生物鐘及外周生物鐘。夜間輪班工作增加了在夜晚的光照暴露，而ALAN會擾亂內(nèi)在節(jié)律，損害健康[16]。反過來，正是由于在多種環(huán)境因子當(dāng)中，光對調(diào)整節(jié)律的作用最為顯著，光療可以用來調(diào)整時差，改善節(jié)律紊亂。

ipRGCs對波長約為460 nm的光最為敏感，因此可以用白光或藍(lán)光來調(diào)整時差[79]，也可以通過補(bǔ)充光源、調(diào)整工作或生活環(huán)境的光照條件（調(diào)暗或調(diào)亮）以及佩戴特殊的眼鏡等方式來調(diào)整時差。佩戴眼鏡是指在需要避光的情況下佩帶墨鏡或防藍(lán)光眼鏡。光療法也普遍用于調(diào)整季節(jié)性情感障礙（seasonal affective disorder,SAD）患者的節(jié)律，以緩解他們的抑郁癥狀[80]。光療法對于ipRGCs受損的盲人或視網(wǎng)膜至SCN神經(jīng)通路受損的人不適用，但在這種情況下，他們可以通過褪黑素等其他手段來改善節(jié)律紊亂。

4.2 褪黑素及其他藥物治療

哺乳動物及人的褪黑素由松果體分泌，具有調(diào)節(jié)節(jié)律、促進(jìn)睡眠、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抑制腫瘤等功能[21,81]。在兩棲動物中，褪黑素還具有改變皮膚顏色的功能[82]。哺乳動物和人的褪黑素的分泌具有明顯的節(jié)律特征，褪黑素和核心體溫的節(jié)律被認(rèn)為是內(nèi)在節(jié)律的金指標(biāo)。合成褪黑素的限速酶芳基烷基胺N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（arylalkylamine N-acetyltransferase,AA-NAT）的表達(dá)受到生物鐘的調(diào)節(jié)。褪黑素主要在夜間分泌，因此也稱為黑暗激素（hormone of darkness）[83]。夜晚的光照引起血清里的褪黑素含量迅速下降，不利于睡眠[16,18]。此外，褪黑素的分泌也會受季節(jié)的影響，在日照時長較短的冬季分泌較多，而夏季較少[21]。

褪黑素的受體包括G蛋白偶聯(lián)的MT1、MT2和MT3三種受體，褪黑素主要通過抑制SCN的MT1受體神經(jīng)元放電以及通過外周組織的MT2受體兩種途徑調(diào)整節(jié)律[44,84-85]。褪黑素已被廣泛用于治療節(jié)律紊亂以及因節(jié)律紊亂引起的睡眠障礙，對于時差或輪班引起的療效尤其顯著[86]。褪黑激素的副作用目前尚不清楚，但有一些研究提示褪黑素可能有導(dǎo)致過敏性反應(yīng)的風(fēng)險[87]。此外，褪黑素的類似物以及褪黑素受體的激動劑、拮抗劑也被用于治療節(jié)律紊亂或睡眠障礙，如可與MT1和MT2受體結(jié)合的褪黑素受體激動劑雷美爾通（Ramelteon）、阿戈美拉?。ˋgomelatine）等。

莫達(dá)非尼（Modafinil）、右旋苯異丙胺（Dextroamphetamine sulfate）以及咖啡因（caffeine）等藥物被用于改善時差期間白天的疲憊和精神不振狀態(tài)，但需要注意這些藥物的成癮性以及產(chǎn)生的頭痛、血壓升高、食欲喪失等副作用[21]。非苯二氮卓類安眠藥（如佐匹克?。╖opiclone）、唑吡坦（Zolpidem））被用于改善睡眠狀況和減緩時差的影響，通常在抵達(dá)目的地后的幾天內(nèi)每天晚上睡前服用。但是需要注意的是，安眠藥也會有各種副作用，包括頭痛、頭暈、惡心、神志不清和健忘[88]。在軍事任務(wù)上，短效安眠藥被用來緩解飛行時差或社會性時差，以降低不適，改善睡眠，以及提高警覺度和工效[89]。

近年來不同實(shí)驗(yàn)室陸續(xù)鑒定出一些小分子化合物，能夠以激動劑、反向激動劑或者拮抗劑等方式調(diào)節(jié)節(jié)律的振幅、周期或相位[90-92]。RuvB-like ATPase 2 （RUVBL2） 可與染色質(zhì)上其他已知的時鐘蛋白相互作用來調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。Ju等[53]報道了腺苷類化合物蟲草素（cordycepin）可抑制RUVBL2與BMAL1等生物鐘因子的互作。小鼠服用蟲草素可引起長至12 h的相位改變，顯著加快倒時差進(jìn)程[53]。這些小分子化合物有可能成為調(diào)整時差、改善節(jié)律紊亂的候選藥物。

4.3 通過睡眠、運(yùn)動和飲食的時間管理來調(diào)整時差

除了上述方法外，人們也可以通過合理計劃和安排作息時間、用餐時間及社交活動等社會性因素來調(diào)整節(jié)律。與光照、褪黑素等因子相比，這些措施對于節(jié)律的調(diào)節(jié)作用要弱很多，但仍可以作為節(jié)律紊亂的輔助治療手段。對于跨時區(qū)飛行的時差來說，這些措施有助于加快倒時差的進(jìn)程；對于輪班等社會性時差而言，這些措施有助于維持工作時段的警覺度以及保障休息時段的睡眠質(zhì)量。

飲食時間對外周組織（包括肝臟、白色脂肪組織、消化道、心臟、肺、腎臟等）的節(jié)律具有調(diào)節(jié)作用。飲食可能通過糖皮質(zhì)激素等激素、葡萄糖等代謝物以及腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate （AMP）-activated protein kinase,AMPK）等營養(yǎng)分子感受器影響外周組織的節(jié)律。動物實(shí)驗(yàn)揭示，夜行性動物在白天進(jìn)食也會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括弧形和背內(nèi)側(cè)核、中央杏仁核和小腦）的節(jié)律產(chǎn)生影響，而SCN和海馬組織則不受影響[93]。因此，在治療時差或社會性時差當(dāng)中，飲食和其他一些措施的主要作用是針對外周組織，對調(diào)整節(jié)律起輔助和強(qiáng)化作用。

通過飲食調(diào)整節(jié)律相位也要注意時間性。Kr?uchi和同事[94]發(fā)現(xiàn)，在傍晚食用高熱量食物有助于改變心率、核心體溫和褪黑素的分泌節(jié)律，但如果在早晨食用高熱量食物則效果不明顯[8]。在長途飛行過程中，可按照目的地的時間安排用餐。此外，在乘飛機(jī)旅行時也要防止脫水[95]。

適度的體育運(yùn)動有助于睡眠，對生物節(jié)律也有一定的調(diào)節(jié)作用。但是體育運(yùn)動的相位響應(yīng)曲線不是很清楚，因此與光照、褪黑素等授時因子相比，在何時鍛煉能夠提前或推遲相位尚不是很明確（圖2）[8]。

5 時差機(jī)理及治療方案研究的展望

López-Otín和Kroemer[96]最近提出人體健康的8個重要指征，包括局部病變調(diào)控、分子回收與更新、調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)集成、節(jié)律震蕩、穩(wěn)態(tài)恢復(fù)、毒物興奮效應(yīng)調(diào)節(jié)、修復(fù)與再生、生理屏障以及生物節(jié)律。一方面，由跨時區(qū)快速旅行產(chǎn)生的時差是一種新的疾病，是隨著飛機(jī)等高速交通工具的發(fā)展才出現(xiàn)的，至今不足百年；另一方面，現(xiàn)代社會工作和生活節(jié)奏的加快也使得社會性時差更為普遍。

分子水平的研究有助于我們深入理解包括時差在內(nèi)節(jié)律紊亂的生理和病理機(jī)制，但是，如何將這些基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為有效的治療措施，目前仍然是一個巨大挑戰(zhàn)。迄今，所有的調(diào)整手段和藥物只能在一定程度上加快對時差的適應(yīng)，無法做到在短時間內(nèi)迅速調(diào)整時差，更沒有任何能夠預(yù)防時差的方法[8]。因此，有關(guān)時差對健康的影響及相應(yīng)的預(yù)防和治療研究還有很長的路要走。很多情感性疾病和神經(jīng)退行性疾病也具有節(jié)律紊亂的癥狀，例如阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease）患者的病情通常在傍晚加重。因此，關(guān)于時差的研究以及治療手段、藥物的開發(fā)對于治療其他很多與生物鐘功能障礙相關(guān)的疾病也具有重要意義。