李麗麗 王阿倩 陳雅玲 賈孟菲 曹云山

化療藥物導(dǎo)致的心臟相關(guān)疾病嚴(yán)重威脅著人類健康,長(zhǎng)期以來(lái),大多數(shù)研究關(guān)注于對(duì)左心室的影響,而忽略了右心室損傷。然而,右心室功能評(píng)估對(duì)心臟相關(guān)疾病的診斷、治療以及預(yù)后判斷有重要意義［1］。右心室順應(yīng)性較好,對(duì)容量負(fù)荷較耐受,但對(duì)壓力負(fù)荷不易耐受［1-2］;當(dāng)兩心室每搏輸出量相同時(shí),右心室做功大約僅為左心室的25%［3-7］。左心室由三層肌纖維構(gòu)成,而右心室僅有兩層,較薄的右心室可能對(duì)化療更敏感。研究發(fā)現(xiàn),化療可以直接損傷右心室而對(duì)左心室沒(méi)有明顯影響［8］。因此,通過(guò)評(píng)估右心室的功能,可以評(píng)價(jià)化療藥物所致心臟疾病的嚴(yán)重程度。

1 化療藥物對(duì)右心室的影響

癌癥的發(fā)病率不斷上升,預(yù)計(jì)到2030年將升高45%［9］?？拱┧幬锏氖褂檬拱┌Y患者的生存率顯著提高,但其不良反應(yīng)又帶來(lái)新的困擾［10-11］。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指出,化療導(dǎo)致的心血管疾病包括心肌病、心功能不全與心力衰竭、冠心病、心臟瓣膜病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管病和卒中、肺動(dòng)脈高壓及心包疾病等［12］,其中心肌病因其高發(fā)病率和高死亡率而成為不容忽視的并發(fā)癥之一［13-15］。多數(shù)患者在出現(xiàn)心功能受損前已有器質(zhì)性改變,當(dāng)心室射血分?jǐn)?shù)明顯下降時(shí),往往提示已發(fā)生不可逆性損傷,此時(shí)也錯(cuò)失了抗心肌毒性治療的最佳時(shí)機(jī)［16］?；熕幬镄呐K毒性的產(chǎn)生受多種因素的影響,如化療藥物的類型及累積劑量、年齡、伴隨或既往放射治療史等［17］?；熕幬镆鸬男呐K毒性分為不可逆型(Ⅰ型,主要由蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo))和可逆型(Ⅱ型,主要由曲妥珠單抗等誘導(dǎo))［18］。研究表明,對(duì)右心室結(jié)構(gòu)、功能及肺循環(huán)影響最大的化療藥物包括蒽環(huán)類、曲妥珠單抗、環(huán)磷酰胺和達(dá)沙替尼［17］。

1.1 蒽環(huán)類藥物對(duì)右心室的影響

蒽環(huán)類藥物造成心臟損傷的主要相關(guān)因素為蒽環(huán)類藥物總劑量>550 mg/m2、給藥率高、既往胸部放射史、高齡、女性、合并心臟病和(或)高血壓［19-22］。根據(jù)心臟損害出現(xiàn)的時(shí)間,蒽環(huán)類化療藥物導(dǎo)致的心臟損害可分為急性、慢性和遲發(fā)性三類。急性心臟損害是指心臟損害于用藥后的數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)生,常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂,極少數(shù)患者可出現(xiàn)心包炎和急性心力衰竭;利用心電圖可監(jiān)測(cè)到心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的變化情況,但往往是可逆的。慢性心臟損害是指心臟損害發(fā)生于化療后的1年內(nèi),可表現(xiàn)為進(jìn)行性心功能障礙,存在發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。遲發(fā)性心臟損害是指心臟損害于用藥結(jié)束后1年或數(shù)年發(fā)生［23-25］。蒽環(huán)類藥物所致的早期心臟損害大多數(shù)是可逆的,但也可達(dá)到不可逆性階段,因此早期診斷非常必要［26］。蒽環(huán)類藥物通過(guò)對(duì)右心室心肌的直接毒性作用影響右心室功能,而不同時(shí)引起左心室功能紊亂［8］,因此蒽環(huán)類藥物對(duì)右心室的影響可能更大、出現(xiàn)時(shí)間更早［26］。由此可知,即使沒(méi)有明顯的左心室影響,也應(yīng)單獨(dú)評(píng)估所有接受蒽環(huán)類藥物治療患者的右心功能。

蒽環(huán)類藥物所造成的心臟損傷在化療開始時(shí)即可發(fā)生,但由于心臟本身的代償機(jī)制,患者并不一定立刻出現(xiàn)癥狀。Esfahani等［26］發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的患者中,右室二維超聲心動(dòng)圖(two-dimensional echocardiography,TDE)指標(biāo)于較短時(shí)間在正常范圍內(nèi)顯著降低,這可能是蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的早期指標(biāo)。在常規(guī)復(fù)查時(shí),TDE指標(biāo)受損都發(fā)生在患者無(wú)癥狀的情況下。這項(xiàng)研究可能會(huì)促使人們關(guān)注蒽環(huán)類藥物化療對(duì)右心室的影響,通過(guò)開展更大規(guī)模的試驗(yàn),進(jìn)一步探討右心室TDE指標(biāo)的短期變化與蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心肌病的可能聯(lián)系,以及該指標(biāo)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。右心室二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(two-dimensional speckle-tracking echocardiography,2D-STE)是在右心室其他傳統(tǒng)超聲參數(shù)受到明顯影響之前發(fā)現(xiàn)右心室功能早期減退的最佳方式之一。Boczar等［27］對(duì)49例接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)在3個(gè)月內(nèi),作為評(píng)價(jià)右室徑向收縮功能的重要參數(shù),右室面積變化分?jǐn)?shù)(right ventricular fractional area change,RVFAC)從48.3%下降到42.1%(P=0.01)。也有部分研究結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)化療對(duì)右心室功能的負(fù)面影響。Belham等［28］對(duì)23例接受小劑量蒽環(huán)類藥物(阿霉素)治療的患者進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)化療后右心室Tei指數(shù)沒(méi)有明顯變化。Havsteen等［29］也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)表阿霉素治療后女性乳腺癌患者的右心室射血分?jǐn)?shù)(right ventricular ejection fraction,RVEF)降低。因此,關(guān)于蒽環(huán)類藥物對(duì)右心室的影響仍需進(jìn)一步觀察研究。

1.2 曲妥珠單抗對(duì)右心室的影響

Slamon等［30］研究發(fā)現(xiàn),接受曲妥珠單抗治療的患者心肌病的發(fā)生率明顯低于接受蒽環(huán)類藥物治療的患者,曲妥珠單抗引起的心臟毒性(Ⅱ型)與用藥劑量無(wú)關(guān),停藥后其造成的心臟損傷大多是完全可逆的［31］。在阿霉素和曲妥珠單抗聯(lián)合治療的患者中,治療3周后右心室容積顯著增大,右心室舒張功能在化療6周后開始惡化［32］,在隨訪期間,化療患者右心室收縮和舒張功能惡化。Calleja等［33］跟蹤調(diào)查了4例接受曲妥珠單抗聯(lián)用或不聯(lián)用蒽環(huán)類藥物的女性乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)其RVFAC從47%下降到42%(P=0.01)。Moudgil等［18］跟蹤觀察了經(jīng)曲妥珠單抗治療的女性乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月后Tei指數(shù)和三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE)明顯惡化,而三尖瓣等容收縮時(shí)間未發(fā)生變化。K?l??aslan等［34］研究表明,E/E0值在曲妥珠單抗治療后增大,反映了右室充盈壓的升高,這意味著右室舒張功能惡化;曲妥珠單抗治療后三尖瓣等容舒張時(shí)間和E/A值無(wú)明顯變化。但是,Lange等［35］使用組織多普勒技術(shù)評(píng)價(jià)接受曲妥珠單抗治療的女性乳腺癌患者的右室舒張功能;經(jīng)組織多普勒技術(shù)測(cè)量三尖瓣外環(huán)舒張晚期峰值速度、三尖瓣環(huán)舒張晚期峰值速度(右室舒張?jiān)缙诤屯砥诔溆瘏?shù)),均未發(fā)現(xiàn)三尖瓣功能惡化。因此,關(guān)于曲妥珠單抗對(duì)右心室的影響仍需進(jìn)一步觀察研究。

1.3 環(huán)磷酰胺對(duì)右心室的影響

環(huán)磷酰胺可能會(huì)損傷肺血管內(nèi)皮并通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖來(lái)限制血管內(nèi)皮的修復(fù),這就可能導(dǎo)致肺血管重構(gòu)和肺動(dòng)脈高壓［36-37］。Kumar等［38］的研究發(fā)現(xiàn)大鼠應(yīng)用環(huán)磷酰胺后,出現(xiàn)多灶性心肌間質(zhì)出血、心肌纖維壞死,伴血管改變、炎性反應(yīng)、心包炎、瓣膜病等。同時(shí),臨床應(yīng)用環(huán)磷酰胺的患者也可出現(xiàn)室壁增厚、心室肥大等心臟損傷［39］。Tanindi等［40］研究了37例接受環(huán)磷酰胺+阿霉素(或環(huán)磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶)治療的新確診乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)第1個(gè)化療周期結(jié)束后,即可見(jiàn)右心室收縮功能明顯受損;第2個(gè)化療周期后,右心室直徑增大。

1.4 達(dá)沙替尼對(duì)右心室的影響

達(dá)沙替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑。Strevel等［41］研究指出,多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)及其活性代謝物SU012662似乎延長(zhǎng)了臨床前試驗(yàn)中的QT間期。目前,多項(xiàng)關(guān)于達(dá)沙替尼導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的報(bào)道指出,停用達(dá)沙替尼并積極治療后患者的臨床癥狀和心臟功能都有所改善,部分患者可完全恢復(fù)［42-43］。

2 化療藥物引起右心室重構(gòu)的機(jī)制

化療藥物導(dǎo)致右心室重構(gòu)的機(jī)制尚不完全清楚,可能與化療藥物對(duì)心肌的直接損傷、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙及其對(duì)肺循環(huán)的損傷有關(guān)。另外,癌癥本身對(duì)右心功能的影響也不容忽視［44］。Essick等［45］調(diào)查顯示,即使在未經(jīng)治療的癌癥患者中,右心室功能也會(huì)發(fā)生惡化。蒽環(huán)類、曲妥珠單抗、環(huán)磷酰胺和達(dá)沙替尼這4類藥物導(dǎo)致右心室損傷的機(jī)制分別為抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ?qū)π募〖?xì)胞產(chǎn)生直接影響、抑制酪氨酸激酶受體erbB-2和erbB-3、干擾DNA復(fù)制、抑制酪氨酸激酶［17］。

蒽環(huán)類藥物介導(dǎo)的心臟毒性的主要機(jī)制是產(chǎn)生一種氧化物,并與鐵反應(yīng)產(chǎn)生高毒性和高活性的羥自由基,從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷［18,46］。蒽環(huán)類藥物的作用靶點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα,成熟心肌細(xì)胞表達(dá)的是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ［17］;這兩種同工酶在結(jié)構(gòu)上非常相似,具有相同的催化作用［47］。因此,蒽環(huán)類藥物可以通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ?qū)π募〖?xì)胞產(chǎn)生直接的影響。右旋唑烷可能是對(duì)抗阿霉素引起的心臟毒性效應(yīng)的有效保護(hù)劑［48］。曲妥珠單抗是一種單克隆抗體,可以抑制癌細(xì)胞中酪氨酸激酶受體erbB-2和erbB-3［31,49-50］。然而,erbB-2也可在心肌細(xì)胞中表達(dá),在心臟發(fā)育(心肌細(xì)胞增殖)和重構(gòu)中起重要作用［49］。但是,Milano等［51］在動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn),單用阿霉素或阿霉素和曲妥珠單抗聯(lián)合治療的小鼠,其左右心室室壁變薄;只接受曲妥珠單抗治療的小鼠左右心室的室壁厚度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。環(huán)磷酰胺是干擾DNA復(fù)制的烷化劑。法國(guó)一項(xiàng)關(guān)于肺動(dòng)脈高壓的研究結(jié)果顯示,一些化療藥物可能與肺靜脈閉塞性疾病的發(fā)生有關(guān)［40］,引起肺栓塞的常見(jiàn)化療藥物為環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C和順鉑,應(yīng)用后肺栓塞發(fā)生率依次為43%、24.3%和21.6%［40］。值得注意的是,大多數(shù)栓塞事件發(fā)生在化療后1年內(nèi)。環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制可能與氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮損傷有關(guān)［36］。達(dá)沙替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑,被批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的一線治療。Ranchoux等［43］的研究結(jié)果顯示,達(dá)沙替尼通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激,改變內(nèi)皮細(xì)胞和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖與抗增殖的比例,增加肺動(dòng)脈高壓的易感性。

3 化療藥物引起右心室損傷的早期評(píng)估與篩查

目前臨床對(duì)右心室功能的評(píng)估方法主要有心電圖、心肌標(biāo)志物檢測(cè)、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振、心肌灌注顯像、心內(nèi)膜活檢等。見(jiàn)圖1。

心電圖是臨床上一種經(jīng)濟(jì)方便的檢查手段,但心電圖指標(biāo)特異性較差。臨床常用的心臟生物標(biāo)志物(肌鈣蛋白、NT-proBNP、肌酸激酶同工酶)在化療后右心室功能早期檢測(cè)中的特異性和敏感性不高。以蒽環(huán)類化療藥物為例,當(dāng)化療藥物劑量達(dá)到350~480 mg/m2時(shí),上述血清生物標(biāo)志物水平仍無(wú)顯著變化［52-53］,因此不能評(píng)估化療藥物的早期不良反應(yīng)。Grover等［53］研究表明,血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和高敏肌鈣蛋白(hs-TnT)水平變化較NT-proBNP出現(xiàn)早可用來(lái)早期預(yù)測(cè)心肌細(xì)胞損傷。

目前,超聲心動(dòng)圖和磁共振是評(píng)價(jià)癌癥患者右室收縮功能的首選技術(shù)。據(jù)報(bào)道,27%的化療所致心肌病患者的RVEF嚴(yán)重降低,19%的患者需要輔助循環(huán)支持［54-55］。Dercle等［56］通過(guò)比較心肌灌注顯像與心臟磁共振的檢查結(jié)果,發(fā)現(xiàn)RVEF≤46%和右心室舒張末期容積≥94 mL提示右室功能障礙。Lange等［35］對(duì)42例女性乳腺癌患者進(jìn)行了超聲心動(dòng)圖隨訪,發(fā)現(xiàn)在曲妥珠單抗應(yīng)用6個(gè)月后,其右室內(nèi)徑、肺動(dòng)脈收縮壓、TAPSE及組織多普勒參數(shù)明顯惡化。另一項(xiàng)對(duì)46例乳腺癌女性患者進(jìn)行的心臟磁共振研究顯示,在采用蒽環(huán)類藥物和(或)曲妥珠單抗開始抗癌治療12個(gè)月后,左右心室收縮末期容積指數(shù)均從基線逐漸增大［57］;同時(shí),從化療開始至化療后12個(gè)月,LVEF和RVEF逐漸下降,且RVEF降幅較LVEF更大［57］。但是,Cottin等［58］使用放射性核素血管造影評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物對(duì)右室收縮和舒張功能的影響,發(fā)現(xiàn)在1年的隨訪期間,RVEF、右室峰值射血率、達(dá)到峰值射血率的時(shí)間和右室峰值充盈率沒(méi)有明顯變化。值得注意的是,Haarmark等［59］研究指出,即使在化療前,患者的右室收縮功能已經(jīng)發(fā)生變化,這可能是由癌癥相關(guān)的促炎狀態(tài)特征所致。

圖1 化療藥物引起心臟損傷的早期評(píng)估與篩查流程圖Fig.1 Flow chart of early evaluation and screening of cardiac damage caused by chemotherapy drugs

心內(nèi)膜活檢術(shù)被認(rèn)為是目前評(píng)估化療藥物心臟毒性最具敏感性和特異性的方法,并可提供組織學(xué)依據(jù)。但因該檢查屬有創(chuàng)性檢查而難以被患者接受,并且易受取材部位的影響發(fā)生假陰性,不具備臨床常規(guī)篩查和檢測(cè)的可行性。

4 化療藥物引起右心室損傷的治療

對(duì)于化療所致的右心室衰竭,目前尚未見(jiàn)到相關(guān)報(bào)道。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或β受體阻滯劑在接受蒽環(huán)類藥物治療的低基線心血管病風(fēng)險(xiǎn)患者中的防治作用仍不確定,現(xiàn)階段還沒(méi)有相關(guān)推薦［60］。針對(duì)化療導(dǎo)致孤立性右心室衰竭的患者,筆者建議其咨詢心臟科醫(yī)生,最好在心臟?？凭驮\,以確定有效的治療方法?；熕幬飳?dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓屬于肺動(dòng)脈高壓WHO分類的第一類,可以參照肺動(dòng)脈高壓指南的推薦進(jìn)行治療［61］。

5 展望

在腫瘤患者中,無(wú)癥狀心臟損害的發(fā)生不可避免;早期監(jiān)測(cè)化療藥物引起的心臟毒性并予以對(duì)癥治療,對(duì)于延緩心臟毒性的發(fā)生尤為重要。但早期心臟損害的檢測(cè)指標(biāo)和監(jiān)測(cè)方法大多缺乏特異性,早期診斷價(jià)值較低。只有通過(guò)探索化療藥物的作用機(jī)制、明確心臟毒性的發(fā)生機(jī)制、優(yōu)化監(jiān)測(cè)手段等,才可能對(duì)化療藥物所致的心臟損害實(shí)現(xiàn)早監(jiān)測(cè)、早診斷和早治療,才可能使右心室病變的診療具有更廣泛的應(yīng)用前景,從而改善腫瘤患者的預(yù)后。