王雨生
時隔16年,《早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變國際分類法(第3版)》(International Classification of Retinopathy of Prematurity,Third Edition,ICROP3)在期盼中日前終于與大家見面了[1]。內(nèi)容之豐富,概念之新穎,與臨床工作和科學(xué)研究關(guān)系之緊密,令人欣喜,實有必要在第一時間將這一最新信息推薦給國內(nèi)關(guān)注早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)的同行,以更好地加強學(xué)術(shù)交流,共同推進ROP的防治工作。
早在1984年,由來自11個國家的23位眼科學(xué)者組成的專業(yè)委員會制定了最初的ICROP[2],促成了第一項有關(guān)ROP的多中心臨床試驗項目實施,即冷凍治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(Cryotherapy for ROP,CRYO-ROP)[3],以此全面推動了世界范圍ROP的防治工作。專家委員會于1987年對1984年的4期分類法進行了補充,增加了晚期視網(wǎng)膜脫離的分期,使ICROP進一步完善[4]。2005年,由來自6個國家的15名眼科專家組成的ROP分類委員會對ICROP進行了第2次修訂[5],在原版基礎(chǔ)上主要引入3個內(nèi)容:(1)提出一個更嚴重的、常見于極低體重兒的疾病概念,即急進型后極部ROP(aggressive posterior ROP,AP-ROP);(2)增添了前附加病變(pre-plus disease)這一術(shù)語,它指介于后極部正常血管表現(xiàn)和明顯的附加病變之間的一種中間型血管擴張和迂曲;
(3)介紹了一種判斷I區(qū)范圍的實用方法,即用25 D或28 D鏡頭的間接眼底鏡觀察眼底,將所見視野一側(cè)放在視盤鼻側(cè)緣,那么視野顳側(cè)邊緣就相當(dāng)于I區(qū)的顳側(cè)緣。2005年時小兒眼底照相技術(shù)已改進,改版的ICROP解決了當(dāng)時臨床上面臨的許多具體問題(如認識了AP-ROP的危害及其治療的緊迫性),它已成為近年來ROP臨床防治和科研工作的一項綱領(lǐng)性文獻。
目前,電視媒體與新媒體的融合方式最多的是電子版報紙、開設(shè)官方微信、運用二維碼等。這些僅僅是將二者進行了簡單的疊加,并沒有實現(xiàn)真正意義上的融合,沒有將媒介資源、生產(chǎn)要素進行有機的整合。這種簡單、表面上的疊加并沒有發(fā)揮其真正的效用,沒有形成統(tǒng)一的體系機制。
隨著影像技術(shù)、治療技術(shù)和人工智能技術(shù)的飛速發(fā)展,以及新生兒救治水平的大幅度提高,2005年版ICROP已不能很好地適應(yīng)當(dāng)前的工作需求,對其進行修訂和完善勢在必行。專家委員會于2019年3月啟動了ICROP3修訂工作,明確指出了2005年版ICROP需要修訂的幾個主要理由,包括:(1)部分內(nèi)容有主觀性,或是值得商榷的;(2)眼科學(xué)影像的不斷創(chuàng)新,有必要將其納入臨床診療工作中;(3)抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)療法引入,對疾病特征的認識提出了新的挑戰(zhàn);(4)不足以描述一些資源匱乏地區(qū)的ROP。
ICROP3是由來自17個國家和地區(qū)的34位小兒眼科專家和視網(wǎng)膜專家組成專家委員會,基于循證證據(jù)和個人經(jīng)驗而形成的一份有關(guān)ROP分類標準化術(shù)語的共識聲明。欣喜的是,趙培泉教授和陳宜教授代表中國大陸學(xué)者首次參與ICROP制定,體現(xiàn)了近年來我國學(xué)者在本領(lǐng)域的學(xué)術(shù)水平得到國際同行的認可,反映了我國大陸地區(qū)ROP防治工作取得的巨大進步。
3.7.1 退行可分為自發(fā)退行和治療后退行,臨床表現(xiàn)包括血管改變和周邊ROP病變。近年觀察發(fā)現(xiàn),最早可見的退行表現(xiàn)是特征性的血管變化,包括附加病變減輕和血管向周邊無血管視網(wǎng)膜生長,而這種血管改變通常在抗VEGF治療后較激光治療后和自發(fā)退行出現(xiàn)更快。退行的其他表現(xiàn)還有晶狀體血管膜消退、瞳孔更易散大、屈光間質(zhì)更清楚和視網(wǎng)膜內(nèi)出血吸收等。周邊ROP病變退行表現(xiàn)為新生血管組織變薄和變白。
除上述術(shù)語或概念外,ICROP3中還從以往ICROP、文獻和專家經(jīng)驗中歸納了許多有意義的觀點,語句簡短,非常實用,“含金量”很大,列舉如下供參考:在視網(wǎng)膜有血管和無血管區(qū)交界處僅有血管擴張和迂曲,不足以診斷為1期病變;嵴后視網(wǎng)膜表面出現(xiàn)孤立的血管叢稱“爆米花”病變,如未出現(xiàn)視網(wǎng)膜外纖維血管增殖,則不足以診斷為3期病變,此時病變?nèi)詾?期;I區(qū)和II區(qū)的扁平型視網(wǎng)膜外新生血管,即使不伴明顯的嵴或分界線,也認為是3期病變;4期病變可為牽拉性,也可為滲出性;A-ROP中可見一種特殊的后部牽拉性視網(wǎng)膜脫離,常累及中心凹,而周邊視網(wǎng)膜在位[即所謂的火山樣牽拉性脫離(volcano tractional detachment)],應(yīng)歸4B期,而非5期;A-ROP也可見于出生孕周和體重較大的早產(chǎn)兒;ROP出現(xiàn)的黃斑異常與急性ROP嚴重程度相關(guān);不能將退行和復(fù)活認為是急性ROP的逆轉(zhuǎn)和反復(fù);自發(fā)退行與治療后退行表現(xiàn)不一;抗VEGF治療后退行可表現(xiàn)為血管擴張與迂曲消退不同步,擴張消退早,迂曲慢,甚至迂曲可長期不消退;抗VEGF治療退行后復(fù)活較自發(fā)退行后復(fù)活更常見,激光治療后的復(fù)活少見;復(fù)活病變不按急性期病變規(guī)律發(fā)展,若出現(xiàn)纖維血管嵴,可收縮導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離;抗VEGF治療后復(fù)活常發(fā)生在矯正胎齡37~60周,與藥物種類、劑量和治療次數(shù)有關(guān);PAR處視網(wǎng)膜較薄,易發(fā)生裂孔和格子樣變性,與后期視網(wǎng)膜脫離相關(guān);抗VEGF治療后PAR出現(xiàn)頻率更高,范圍更廣。
圖1 后II區(qū)示意圖 以左眼為例,圖中藍色環(huán)形區(qū)域即后II區(qū)(參照文獻[1]修訂)。
3.2 切跡ICROP3明確了“切跡”這一術(shù)語范疇,指在水平子午線上下1~2個鐘點范圍內(nèi)的病變伸入更后部的區(qū)域,較其他區(qū)域的病變更靠近后極部。當(dāng)存在切跡時,對最靠后部病變的描述應(yīng)加限定詞。如一眼大部分病變位于II區(qū),但顳側(cè)的切跡已伸至I區(qū),此時應(yīng)描述為“繼發(fā)于切跡的I區(qū)病變”,以區(qū)別大多數(shù)病變位于I區(qū)的患眼(圖2A和圖2B);同理,當(dāng)大部分病變位于III區(qū),而顳側(cè)切跡伸至II區(qū)時,記錄為“繼發(fā)于切跡的II區(qū)病變”(圖2C和圖2D),表明與大部分位于II區(qū)的病變嚴重程度不同。
圖2 眼底彩照和熒光素眼底血管造影(FFA)示意切跡 A、B:右眼繼發(fā)于I區(qū)切跡的3期伴附加病變的ROP病變患者圖像(A為眼底彩照,B為FFA);患兒男,出生體重1135 g,出生孕周29+5周,就診時矯正胎齡48+2周,診斷為右眼ROP,3期伴附加病變,大部分病變位于后II區(qū),可見切跡(黃箭頭)伸至I區(qū)。C、D: 右眼繼發(fā)于II區(qū)切跡的2期ROP病變患者圖像(C為眼底彩照,D為FFA);患兒女,出生體重2000 g,出生孕周31周,就診時矯正胎齡40周,診斷為右眼ROP,2期,大部分病變位于III區(qū),可見切跡(黃箭頭)伸至II區(qū)。注:病例圖片來自西京醫(yī)院。
3.8 PARROP退行后,視網(wǎng)膜血管化可呈完全性或不完全性(部分性)血管化,自發(fā)退行后不完全血管化可占到19%[10]。ICROP3建議采用PAR這一術(shù)語描述視網(wǎng)膜不完全血管化。PAR可發(fā)生在周邊或后部視網(wǎng)膜,描述時應(yīng)包括PAR的位置(如后Ⅱ區(qū))和范圍(如鼻側(cè))。
“李約瑟問題”是當(dāng)今世界科學(xué)史家感興趣的話題,各國學(xué)者從不同角度進行研究,做出了各自不同的解讀。這里,我們將討論如何以現(xiàn)代的眼光看待中國古代科技成就的問題。
在此辨析一下“復(fù)活”和“復(fù)發(fā)”兩個名詞。ICROP3中用“Reactivation”一詞指“急性病變的再現(xiàn)”,而我們在臨床工作中對自發(fā)退行和治療過程中再次出現(xiàn)活動性病變往往用“復(fù)發(fā)”一詞。從經(jīng)典的Dorland醫(yī)學(xué)詞典[9]和權(quán)威的術(shù)語在線(https://www.termonline.cn/index)看,Reactivation譯為復(fù)活、再活化或再激活,指從某種靜止狀態(tài)恢復(fù)活性;而復(fù)發(fā)的英文為Recurrence、Relapse或Recrudescence,定義為曾經(jīng)治愈的疾病再度出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的現(xiàn)象。那么從疾病發(fā)生看,ICROP3特別強調(diào)了Reactivation可以發(fā)生在ROP完全退行或部分退行后。臨床實踐中也證實患眼再次出現(xiàn)ROP活動病變通常是在自發(fā)退行過程中,或治療中和治療后,也并非在疾病完全治愈后。從這樣的病理學(xué)特征看,選用“Reactivation”比“Recurrence”更合理,而對應(yīng)的中文名稱,用“復(fù)活或再活化”較“復(fù)發(fā)”更科學(xué)。因此,建議臨床工作中選用“復(fù)活”來描述ROP急性病變再現(xiàn)這一現(xiàn)象,以替代“復(fù)發(fā)”一詞。
圖3 眼底彩照和FFA示意血管化不完全 左眼Ⅲ區(qū)血管化不完全,可見有血管和無血管視網(wǎng)膜交界處在Ⅲ區(qū)(黃色虛線)(A為眼底彩照,B為FFA);患兒女,出生體重1000 g,出生孕周28周,矯正胎齡71周時自發(fā)退行完成,但仍可見顳側(cè)視網(wǎng)膜周邊約有3 DD寬的無血管區(qū)。注:病例圖片來自西京醫(yī)院。
3.5 A-ROP2005版ICROP提出了一個常見于極低體重兒,更嚴重、進展更快的視網(wǎng)膜病變概念,即AP-ROP,以往曾稱為急進型病變(rush disease),特征為常見于I區(qū)和II區(qū)后部的病理性新生血管快速發(fā)展,伴嚴重的附加病變,且病變不依常規(guī)由1期向3期發(fā)展,而可直接發(fā)展至視網(wǎng)膜脫離[5]。新生血管網(wǎng)常呈扁平狀,有時檢眼鏡下難以看到,F(xiàn)FA有利于發(fā)現(xiàn)。ICROP3中提到,隨著認識的提高,尤其在資源有限的國家和地區(qū),該病變也可見于出生孕周和體重較大的早產(chǎn)兒,病變范圍也不限于后極部。鑒于病變診斷的關(guān)鍵是基于疾病發(fā)展的速度和異常血管的形態(tài),而非病變的部位,故專家委員會建議用新的術(shù)語“A-ROP”替代“AP-ROP”。新術(shù)語具有一定的合理性,不再強調(diào)部位,而是關(guān)注了其性質(zhì)。
3.6 5期ROP分型目前對5期ROP的描述是依據(jù)視網(wǎng)膜脫離漏斗的形態(tài),分為前后均開放型、前部開放-后部閉合型、前部閉合-后部開放型和前后均閉合型[4]。為了在床邊檢查更容易判斷,委員會建議將完全視網(wǎng)膜脫離分為3期:5A期為檢查鏡下可見視盤,提示為寬漏斗脫離;5B期為由于晶狀體后纖維增殖阻擋或閉漏斗脫離使視盤不可見;5C期是在5B期基礎(chǔ)上伴眼前節(jié)異常,如晶狀體脫位、淺前房、虹膜晶狀體粘連、晶狀體與角膜內(nèi)皮粘連并角膜中央混濁等。同時也指出,對視網(wǎng)膜脫離漏斗形態(tài)的描述方式在臨床上仍可采用。
綜上所述,教師應(yīng)該以學(xué)生為中心,優(yōu)化教學(xué)內(nèi)容,改進教學(xué)方法,豐富教學(xué)手段,完善考核機制就能有效激發(fā)出學(xué)生熱情,提高學(xué)生的工程實踐能力,使學(xué)生更好地適應(yīng)社會對電子技術(shù)人才的要求,提高他們的就業(yè)競爭力。
3.4 血管化不完全視網(wǎng)膜血管發(fā)育在胚胎32周時可達鼻側(cè)鋸齒緣,足月時才可達顳側(cè)鋸齒緣[8],早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜血管化未完成。ICROP3中指出,當(dāng)視網(wǎng)膜有血管和無血管交界處未出現(xiàn)ROP血管特征時,不用“無ROP”或“未成熟視網(wǎng)膜”描述,而推薦使用“血管化不完全(incomplete vascularization)”這一術(shù)語,并應(yīng)關(guān)注血管化的部位。如:有血管和無血管交界處位于Ⅲ區(qū),則記錄為“Ⅲ區(qū)血管化不完全”(圖3)。該概念進一步明確了視網(wǎng)膜血管發(fā)育程度,以及與ROP之間的關(guān)系。
3.7 退行和復(fù)活I(lǐng)CROP3較以往更注重ROP的晚期階段,建議采用“退行”和“復(fù)活”兩個術(shù)語描述這一階段。退行指病變的退化或消除,復(fù)活則指急性病變的再現(xiàn)。
ICROP3基于既往ICROP的主要框架,繼續(xù)保留有關(guān)分區(qū)(即用I區(qū)、II區(qū)和III區(qū)描述疾病部位)、分期(即用1~5期表述疾病嚴重程度)和環(huán)形(按鐘表12個30°扇形)描述病變范圍等內(nèi)容,使ICROP整體具有良好的延續(xù)性。其內(nèi)容分7個部分進行了展示,包括血管化位置(分區(qū))、附加病變(plus disease)和前附加病變、急性期病變分期(1~3期)、急進型ROP(aggressive ROP,A-ROP)、視網(wǎng)膜脫離(4期和5期)、病變范圍,以及退行(regression)、復(fù)活(reactivation)和長期轉(zhuǎn)歸,文末有一段簡明的小結(jié)。ICROP3更新的主要內(nèi)容貫穿全文,既包括對以往已有術(shù)語的修訂、量化或細化[如:在II區(qū)中細分出了后II區(qū)(posterior zone II),對5期病變的亞型重新歸類],也定義了新術(shù)語[如:描述了切跡(notch)和永存無血管視網(wǎng)膜(persistent avascular retina,PAR)的概念,并建議用A-ROP取代AP-ROP術(shù)語]。同時還詳細描述了ROP的退行、復(fù)活以及長期轉(zhuǎn)歸。ICROP3也刪減了上版中部分不常使用的內(nèi)容(如:有關(guān)3期病變分輕度、中度和重度的提法,以及敘述ROP退行結(jié)局的一張表格)。按慣例,形成分類法的宗旨就是建立一套標準化術(shù)語,為臨床工作和基礎(chǔ)研究中的學(xué)術(shù)交流提供“共同語言”。ICROP3內(nèi)容豐富而新穎,概念明晰且精煉,易于掌握和使用,針對性地回答了目前臨床工作中疑惑的一些問題,必將有助于推動世界范圍ROP工作的標準化,促進學(xué)術(shù)交流,提高防治水平。
在進行軟件開發(fā)的過程中,需要靈活恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用設(shè)計模式,并將幾種設(shè)計模式進行組合,在應(yīng)用設(shè)計模式時,需要掌握設(shè)計模式的應(yīng)用場合以及能解決什么開發(fā)問題。在應(yīng)用設(shè)計模式時,要注意以下幾個方面的問題:
3.7.2 復(fù)活復(fù)活可發(fā)生于完全或部分退行后,表現(xiàn)程度不一,從新發(fā)的自限性分界線,到再現(xiàn)伴附加病變的3期病變不等。其特征有血管改變和ROP病變,但這些病變并不按急性期病變分期的正常順序發(fā)展。血管改變包括重新出現(xiàn)類似于附加病變和前附加病變的血管擴張或迂曲,復(fù)發(fā)的血管改變相對急性期ROP輕,視網(wǎng)膜外血管纖細,可伴出血。記錄復(fù)活時應(yīng)包括病變的程度和位置,并用“復(fù)活”二字加以限定。如復(fù)活時出現(xiàn)分界線,則記錄為“復(fù)活的1期病變”。復(fù)活通常發(fā)生在原有嵴的位置,或在視網(wǎng)膜內(nèi)血管生長的前緣,也可發(fā)生在其他已血管化的視網(wǎng)膜中。當(dāng)有多個嵴并存時,由于靠前者更活躍,因而將“復(fù)活”這一限定詞加在靠前的嵴上。
由圖9可知,草菇料酒中多糖和多酚的含量均較高,茶樹菇料酒中多酚的含量與多糖的含量較其他料酒相比相差懸殊。其中,茶樹菇料酒和香菇料酒中含有較多的多糖,具有的抗氧化能力較強,此結(jié)果與文獻[27-28]報道的結(jié)果一致;草菇料酒、香菇料酒、茶樹菇料酒和平菇料酒中的多酚含量均超過了糯米紅曲黃酒[29]、王致和料酒和珍極料酒[30]等多種品種的黃酒和料酒。
3.3 附加病變和前附加病變附加病變于1982年提出,指嚴重ROP后極部視網(wǎng)膜血管擴張和迂曲;而前附加病變則在2005年版ICROP中定義,指尚不足以診斷附加病變的血管擴張和迂曲。有關(guān)這兩個術(shù)語在ICROP3中強調(diào)了以下3點:(1)在1984年版ICROP中,附加病變還包括虹膜血管怒張、瞳孔難以散大和伴玻璃體混濁的周邊血管充血等,目前認為這些屬于疾病進展的征象,不作為診斷附加病變所必需;(2)以往判斷附加病變所用眼底照片拍攝角度寬窄不一,ICROP3建議以廣角照片所見I區(qū)血管為準,而不能基于小角度照片中所見的血管或異常血管的象限數(shù);(3)強調(diào)從正常血管至前附加病變,再到附加病變,代表了視網(wǎng)膜血管的連續(xù)性變化。
3.9 長期轉(zhuǎn)歸ICROP3指出,具有早產(chǎn)史的患者,即使無ROP病史,也可表現(xiàn)出一系列眼部后遺癥,包括視網(wǎng)膜脫離(牽拉性、孔源性或罕見為滲出性)、視網(wǎng)膜劈裂(較重的3期病變對黃斑牽拉所致)、PAR、黃斑異常(中心凹無血管區(qū)小、中心凹凹陷變淺或缺失、中心凹視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞層次多等)、視網(wǎng)膜血管改變[包括持續(xù)的血管迂曲、血管弓拉直伴黃斑牽拉、鐮狀皺襞、異常血管分叉、血管弓環(huán)形連接(圖4)、血管擴張、玻璃體積血等]以及繼發(fā)性閉角型青光眼。
圖4 FFA示意顳側(cè)上、下血管弓環(huán)形吻合 患兒男,出生體重1560 g,出生孕周31周,Ⅲ區(qū)2期ROP病變,矯正胎齡90周時自發(fā)退行完成,可見顳側(cè)視網(wǎng)膜上、下血管弓環(huán)形吻合(黃箭頭),周邊血管化不完全。注:病例圖片來自西京醫(yī)院。
3.1 后II區(qū)ICROP3中繼續(xù)保留了I區(qū)、II區(qū)和III區(qū)的定義,但細化了II區(qū),提出了“后II區(qū)”的概念,指在I區(qū)和II區(qū)交界處,由I區(qū)的邊緣向周邊延伸2個視盤直徑(DD)的環(huán)形區(qū)域(圖1)。即使病變同處II區(qū),后II區(qū)的病變較更周邊II區(qū)病變威脅更大。因此,這一概念對指導(dǎo)臨床選擇治療時機和治療方式、判斷預(yù)后有重要價值。例如,抗VEGF療法較激光療法更適合I區(qū)和后II區(qū)的活動性病變[6-7]。
(x)通過加權(quán)集結(jié)算子將子組Ey(y=1,2,…,10)群決策矩陣y=1,2,…,10)轉(zhuǎn)化為組E群決策矩陣D=(dij)m×n(i1,2,...,10,j=1,2,3,4,y=1,2,…,10)。
ICROP3提及影像技術(shù)在ROP診治中的價值,如OCT通過En face和B掃描可識別隱匿的中心凹受累,發(fā)現(xiàn)黃斑中心凹發(fā)育不良,顯示1~3期病變與神經(jīng)視網(wǎng)膜的關(guān)系以及伴發(fā)的視網(wǎng)膜劈裂或脫離等改變;FFA可發(fā)現(xiàn)A-ROP視網(wǎng)膜有許多異常血管和無血管區(qū)。
ICROP3同以往版的ICROP,仍未提及閾值前病變(pre-threshold disease)和閾值病變(threshold disease)。這兩個名詞在臨床治療決策中具有重要意義,在多個ROP臨床指南中都被采納[11-14]。本分類法中未提及的原因尚需了解,推測分類法主要明確疾病基本因素,如位置、程度、范圍和附加病變等,而閾值前病變和閾值病變盡管十分重要,但它們是由上述基本因素組合而成的,因此ICROP未涉及。
2.3 體表畸形診斷情況 二維超聲對體表畸形診斷確診率為74.07%(60/81),誤、漏診率為25.93%(21/81);聯(lián)合四維超聲診斷的確診率為97.53%(79/81),誤、漏診率為2.47%(2/81),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.293,P=0.000)。見圖1~2。
相信ICROP3將會進一步提高人們對急性期ROP、退行和復(fù)活的理解。由于不同國家和地域的特殊性,新的分類法在使用中可能會遇到新問題和新挑戰(zhàn)。專家委員會也指出了未來需要解決的一些問題,如尋找量化分析血管病變和疾病進程的方法,利用其他影像技術(shù)(如FFA、OCT)深入分析疾病臨床特征,了解PAR的長期風(fēng)險,闡述ROP復(fù)活的征象和時程等。因此,ICROP3也只是在征服ROP漫長道路上的一個標志。
近十多年來,我國ROP防治工作取得明顯進展[13-16],但與發(fā)達國家相比仍有差距。對于ICROP3提出的名詞術(shù)語或新概念應(yīng)加強學(xué)習(xí)和應(yīng)用,如A-ROP、附加病變和前附加病變等;對一些術(shù)語相應(yīng)的中文名稱需要規(guī)范和統(tǒng)一,如后II區(qū)、切跡、復(fù)活和PAR等,以便于交流。ICROP3的面世,正是推動我國ROP防治質(zhì)量和標準化的又一個機遇。在實踐應(yīng)用中應(yīng)結(jié)合我國的具體情況,不斷總結(jié)自己的經(jīng)驗,以更好地提高防治效果。防治ROP的工作任重而道遠。
致謝:感謝空軍(第四)軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院眼科張自峰、李曼紅和竇國睿等教授,以及王亮、嚴宏祥、白倩、韓美連和溫立勢等研究生參與本文稿討論;感謝武雷、王亮和嚴宏祥碩士研究生協(xié)助制圖和整理圖片資料。