葉國(guó)紅 葛菲凡 徐海南 鄧平 關(guān)賢頌 蔣路平

隨著我國(guó)胸痛中心建設(shè)的普及,直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)已成為目前我國(guó)搶救急性ST 段抬高型心肌梗死(ST segment elevation acute myocardial infarction,STEMI)最快速有效的方法,而術(shù)中再灌注損傷的防治是改善患者預(yù)后和提高生存率的關(guān)鍵[1]。臨床上已經(jīng)應(yīng)用缺血后適應(yīng)(ischemic postconditioning,IPC)來(lái)減輕再灌注損傷,但是臨床研究結(jié)果存在差異[2－4]。再灌注心律失常(reperfusion arrhythmia,RA)作為再灌注損傷的早期表現(xiàn),是急診PCI術(shù)中的常見(jiàn)現(xiàn)象,同時(shí)也是增加手術(shù)難度及影響患者預(yù)后的主要因素。IPC是否能降低PCI術(shù)中RA 的發(fā)生,目前仍不確切[1－2]。為此筆者在對(duì)右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery,RCA)閉塞的STEMI患者行PCI時(shí)采用IPC,觀察IPC對(duì)RA的防治效果;同時(shí)通過(guò)檢測(cè)丙二醛(malondialdehyde,MDA)與超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD),以初步探討IPC對(duì)RA的影響及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月1日至2020年5月31日首次因STEMI來(lái)南華大學(xué)長(zhǎng)沙中心醫(yī)院就診并行急診PCI,且術(shù)中證實(shí)為RCA 急性閉塞前向血流TIMI血流0級(jí)的患者119例,患者在急診簽署知情同意書(shū)后運(yùn)用軟件獲取的隨機(jī)數(shù)字表分為IPC組和常規(guī)PCI(PPCI)組。最終共入選119例患者,IPC 組60例、PPCI組59例。兩組年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙等一般資料無(wú)差異(P＞0.05),術(shù)前心率、肌鈣蛋白、胸痛時(shí)間、再灌注時(shí)間亦無(wú)差異(P＞0.05),冠狀動(dòng)脈造影(CAG)術(shù)中顯示右冠優(yōu)勢(shì)比率及右冠脈閉塞部位無(wú)差異(P＞0.05)(表1)。

表1 兩組患者基線資料

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):①心電圖示下壁和/或右室STEMI,CAG 證實(shí)梗死相關(guān)動(dòng)脈為RCA 閉塞TIMI 0級(jí),且無(wú)側(cè)支循環(huán)形成患者;②發(fā)病時(shí)間≤12 h。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前已溶栓患者;②有陳舊性心肌梗死、PCI及冠狀動(dòng)脈旁道移植術(shù)史者;③血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(收縮壓＜80 mm Hg)、室間隔穿孔、二尖瓣腱索或乳頭肌斷裂等機(jī)械并發(fā)癥者;④術(shù)前已出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏(簡(jiǎn)稱(chēng)室早)、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)、陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速(簡(jiǎn)稱(chēng)室速)、反復(fù)心室顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)室顫)、心臟驟停等心律失常者;⑤病變解剖結(jié)構(gòu)不適合行PCI者;⑥CAG 示病變血管血流TIMI≥1級(jí)或遠(yuǎn)端有側(cè)支循環(huán)逆灌注者或重度血栓負(fù)荷者;⑦先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型及肥厚型心肌病;⑧急性感染;⑨惡性腫瘤;⑩嚴(yán)重的肝腎功能障礙。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.3 方法 所有患者均在急救車(chē)或急診室口服阿司匹林300 mg,氯吡格雷300 mg或(替格瑞洛180 mg)以及阿托伐他汀20 mg治療。急診科收集所有患者基線資料、抽血完善生化、MDA、SOD 水平檢測(cè)、完善十八導(dǎo)心電圖(常規(guī)十二導(dǎo)加V7～9、RV3～5)。介入過(guò)程:采用TIG 管經(jīng)右橈動(dòng)脈通路(如橈動(dòng)脈穿刺失敗再改經(jīng)股動(dòng)脈)行CAG 確定RCA 為“罪犯”血管病變,前向血流TIMI為0級(jí)且無(wú)側(cè)支灌注則入組。PCI術(shù)前按100 U/kg 給予肝素鈉,且冠狀動(dòng)脈內(nèi)均注射替羅非班0.2 ml/kg。支架選擇二代藥物洗脫支架。具體操作:IPC組:導(dǎo)絲通過(guò)“罪犯”血管病變,在重新恢復(fù)血流的1 min內(nèi),將預(yù)擴(kuò)球囊(球囊大小根據(jù)閉塞部位近端血管直徑選擇)位于罪犯病變上游,球囊低壓擴(kuò)張(6atm)充氣60 s/放氣60 s,重復(fù)3次[3];再行常規(guī)PCI術(shù)。PPCI組:直接行PCI術(shù)。所有患者均只處理罪犯血管,兩組患者冠狀動(dòng)脈開(kāi)通后,根據(jù)血管殘存病變情況,決定是否需要植入支架。造影示病變血管遠(yuǎn)端前向血流達(dá)TIMI 3級(jí),殘余狹窄＜20%,無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,為PCI手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中出現(xiàn)RA 處理方法:IPC組缺血后處理三循環(huán)后或PPCI組觀察6 min后仍有持續(xù)的快速性心律失常及頻發(fā)室早的予利多卡因或者胺碘酮抗心律失常,有血流動(dòng)力學(xué)紊亂的電復(fù)律;出現(xiàn)緩慢性心律失常持續(xù)的予阿托品0.5～1 mg靜脈注射,持續(xù)三度AVB 的予臨時(shí)起搏。術(shù)后無(wú)出血傾向的常規(guī)替羅非班維持24 h,如無(wú)禁忌常規(guī)給予血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑/受體阻滯劑、β受體阻滯劑、他汀,雙聯(lián)抗血小板治療1年。

1.4 觀察指標(biāo) ①RA:各組病變血管再灌注后30 min內(nèi),由心內(nèi)科介入醫(yī)生通過(guò)多導(dǎo)心電監(jiān)護(hù)記錄儀觀察和記錄頻發(fā)室早、室速、室顫、Ⅱ～Ⅲ度AVB、交界性逸搏心律、心動(dòng)過(guò)緩(心率＜50 次/分)、竇性停搏等發(fā)生頻率及持續(xù)時(shí)間,使用藥物復(fù)律、臨時(shí)起搏及電轉(zhuǎn)復(fù)的例次。

1.5 MDA、SOD 測(cè)定 所有患者于術(shù)前、術(shù)后即刻、24 h與48 h分別抽靜脈血約2 ml,存于真空抗凝采血管內(nèi),在20 min內(nèi)進(jìn)行離心(3 000 r/min,10 min,室溫),分離并收集血漿并標(biāo)記,在－80℃冷凍保存,并在標(biāo)本完全收集后進(jìn)行檢測(cè)。MDA 檢測(cè)采用TBA 法按試劑盒(索萊寶公司)說(shuō)明操作。SOD 檢測(cè)采用ELISA 方法按照試劑盒(索萊寶公司)說(shuō)明操作。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,不呈正態(tài)分布的采用中位數(shù)(P25,P75)。兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn),不呈正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)、百分率(%)表示,組間比較用卡方檢驗(yàn),以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組PCI術(shù)中發(fā)生RA 比較 IPC 組術(shù)中出現(xiàn)RA 的比率較PPCI組明顯降低,其中AVB、心動(dòng)過(guò)緩及竇性停搏較PPCI組明顯減少(P＜0.05)。而室速、室早等快速性心律失常未見(jiàn)明顯差異(P＞0.05)。兩組患者緩慢心律失常及需要藥物及電轉(zhuǎn)復(fù)、臨時(shí)起搏情況,PPCI組高于IPC 組(P＜0.05)。在IPC組出現(xiàn)RA 時(shí)給予球囊充氣擴(kuò)張后可以有效終止,需要藥物及臨時(shí)起搏的機(jī)率下降(表2)。IPC組室速8例(其中2例給予利多卡因,3例給予胺碘酮,1例通過(guò)球囊擴(kuò)張后復(fù)律)、室顫2例(1例在準(zhǔn)備電復(fù)律過(guò)程中通過(guò)球囊擴(kuò)張后自行終止,1例通過(guò)電復(fù)律),8例心動(dòng)過(guò)緩(其中4例出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩和Ⅲ度AVB交替,3例通過(guò)球囊擴(kuò)張后好轉(zhuǎn))、2例Ⅲ度AVB(最終行臨時(shí)起搏)。而PPCI組室速10例,其中3例室速患者發(fā)生室顫最終電復(fù)律,發(fā)生緩慢性心律失常30例(其中1例為電復(fù)律后出現(xiàn)),其中13例出現(xiàn)Ⅲ度AVB 最終行臨時(shí)起搏治療,7例出現(xiàn)高度AVB。

表2 兩組患者RA 情況/例

2.2 兩 組MDA、SOD 比 較 兩 組 術(shù) 前SOD 及MDA 均無(wú)差異,術(shù)后兩組MDA 下降、SOD 上升。術(shù)后與PPCI組比較,IPC 組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)SOD 均明顯升高(P均＜0.05);而MDA 術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)均明顯下降(P均＜0.05)(表3)。

表3 兩組間MDA、SOD 水平比較

3 討論

IPC對(duì)RA 的作用最早的臨床報(bào)道是1994年英國(guó)醫(yī)生Grech[5],隨后許多學(xué)者在缺血再灌注動(dòng)物模型上進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究證實(shí)IPC 對(duì)持續(xù)性再灌注誘導(dǎo)的快速性心律失常有較強(qiáng)的抗心律失常作用[2,6]。既往的研究多是采用結(jié)扎動(dòng)物左前降支的方法或臨床上觀察IPC 對(duì)快速性室性心律失常的效果。對(duì)于單純右冠狀動(dòng)脈閉塞的患者及IPC對(duì)緩慢性心律失常的影響研究很少。本研究選擇右冠閉塞的STEMI患者,在急診PCI術(shù)中血運(yùn)重建60 s內(nèi)采用IPC 60/60 s三個(gè)循環(huán)的IPC 方法,發(fā)現(xiàn)與直接PCI組比較,IPC 能明顯減少再灌注導(dǎo)致的緩慢性心律失常的發(fā)生、持續(xù)時(shí)間以及需要干預(yù)的比例。與國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道不同[2,7]的是本研究發(fā)現(xiàn)IPC對(duì)快速性心律失常的發(fā)生影響不大;這可能與右冠狀動(dòng)脈閉塞再灌注心律失常本身主要表現(xiàn)為緩慢性心律失常及本研究?jī)山M中快速性心律失常發(fā)生率均低有關(guān)。

RA 是指冠狀動(dòng)脈突然解除梗阻,缺血心肌重新獲得血液灌注后的一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生的心律失常,臨床上RA 既是判斷冠狀動(dòng)脈再通的一項(xiàng)指標(biāo),同時(shí)也是缺血再灌注期患者猝死的重要原因[8]。RA大多在閉塞血管開(kāi)通后1 min左右突然發(fā)生且變化快,如不立即終止往往繼發(fā)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的特點(diǎn),所以是PPCI術(shù)最危急的時(shí)刻[5,9]。文獻(xiàn)報(bào)道,PCI手術(shù)后RA 發(fā)生率可達(dá)40%以上,而當(dāng)病變血管為右冠狀動(dòng)脈閉塞行PCI過(guò)程中RA 發(fā)生率更高達(dá)50%～80%[4,10],且主要表現(xiàn)為緩慢性心律失常,常伴有低血壓現(xiàn)象,其機(jī)制在于:①與RCA 的供血范圍有關(guān),對(duì)于右冠優(yōu)勢(shì)型的人竇房結(jié)的血液60%、房室結(jié)的血液90%及左室下后壁均由右冠狀動(dòng)脈供給。右冠閉塞時(shí)容易導(dǎo)致竇房結(jié)及房室結(jié)缺血,使竇房結(jié)、房室結(jié)功能受抑;②與自主神經(jīng)在心臟的分布有關(guān),竇房結(jié)、房室結(jié)和心臟下后壁心肌有著豐富的迷走神經(jīng)纖維;同時(shí)導(dǎo)致Bezold-Jarisch反射的心臟抑制性感受器主要分布于左室下后壁,再灌注時(shí)容易刺激迷走神經(jīng)導(dǎo)致迷走反射,導(dǎo)致低血壓和心動(dòng)過(guò)緩[11]。既往國(guó)內(nèi)外為了預(yù)防這種緩慢性心律失常,臨床工作中主要是在再灌注前保護(hù)性植入臨時(shí)起搏及靜脈或冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射阿托品減輕迷走反射[8,12]。這兩種方法均存在一些缺陷,首先因?yàn)槿毖霸俟嘧r(shí)心肌本身電不穩(wěn)定,臨時(shí)起搏導(dǎo)線的刺激有可能增加室速及室顫的發(fā)生,對(duì)于下壁心肌梗死還會(huì)增加心臟穿孔的風(fēng)險(xiǎn);而阿托品有起效偏慢及導(dǎo)致尿潴留和便秘的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)心率加速亦有可能增加早搏和誘發(fā)室性心律失常。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于RCA 導(dǎo)致的STEMI患者在急診PCI過(guò)程中采用IPC 方法能明顯降低緩慢性心律失常的發(fā)生率,且對(duì)術(shù)中出現(xiàn)的緩慢性心律失常,通過(guò)球囊擴(kuò)張多能有效終止和改善,能大大降低需要植入臨時(shí)起搏及藥物干預(yù)的比率。

RA 的發(fā)生機(jī)制,大量基礎(chǔ)研究證實(shí)主要與大量氧自由基形成,鈣離子超載、磷酸化障礙有關(guān)[13]。其中大量氧自由基的產(chǎn)生可能是其始動(dòng)因素,心肌缺血再灌注后幾秒至幾分鐘內(nèi),血流和心肌組織內(nèi)氧自由基含量可增加數(shù)倍,造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙損傷。MDA 是氧自由基與細(xì)胞膜脂類(lèi)成分發(fā)生氧化反應(yīng)的產(chǎn)物,是氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志物之一,MDA 增加表明細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)受到破壞,MDA含量可間接反映氧自由基對(duì)心肌脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的程度;SOD 是機(jī)體內(nèi)清除氧自由的一種特異酶,其活性反映機(jī)體抗氧化功能,SOD 活性下降引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化物在金屬離子存在下催化裂解產(chǎn)生MDA,誘發(fā)細(xì)胞凋亡[14]。當(dāng)心肌缺血再灌注發(fā)生時(shí),堆積的大量氧自由基作用于膜上的不飽和脂肪酸,產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),破壞了細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能,造成心肌細(xì)胞壞死及功能障礙。脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞膜不穩(wěn)定性加劇、通透性增加、流動(dòng)性降低,致使Ca2＋內(nèi)流明顯增加,進(jìn)而誘發(fā)心律失常。同時(shí)線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)生成減少及心肌細(xì)胞能量代謝功能紊亂加重,從而造成ATP 依賴性離子泵功能障礙以及RA[15]。而Raimann等[16]的研究發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈途徑產(chǎn)生的氧自由基很可能是通過(guò)使縫隙連接蛋白43氧化率增加而導(dǎo)致RA 發(fā)生。Abdel-Rahman等[18]在豬的體外循環(huán)模型中觀察到采用逐步復(fù)氧的方法可以明顯降低再灌注過(guò)程中發(fā)生室顫的機(jī)率,并發(fā)現(xiàn)與常規(guī)組比較MDA 水平在逐步復(fù)氧組中明顯下降?？灯贩降萚17]通過(guò)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支復(fù)制出大鼠離體心臟缺血/再灌注損傷模型,觀察復(fù)灌期間心律失常的發(fā)生率,發(fā)現(xiàn)再灌注心律失常的發(fā)生與MDA 成正相關(guān),與SOD 成負(fù)相關(guān)。

為此我們通過(guò)在PCI術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)抽血檢測(cè)SOD 和MDA 濃度,發(fā)現(xiàn)兩者組間術(shù)前均無(wú)明顯差異,而術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)IPC 組MDA 較常規(guī)組明顯下降,SOD 則較常規(guī)組明顯升高,這也與大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致[18－19]。所以我們認(rèn)為IPC可能是通過(guò)減少活性氧產(chǎn)生、促進(jìn)SOD 等抗氧化產(chǎn)物生成,進(jìn)而減少M(fèi)DA 等膜脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的堆積,從而抑制炎癥氧化應(yīng)激、減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載、穩(wěn)定線粒體膜電位和改善細(xì)胞間縫隙連接,達(dá)到抑制觸發(fā)活動(dòng)和折返激動(dòng)的作用,最終減少RA 的發(fā)生。

本研究主要的局限性:①單中心研究病例偏少;②入選的均為病情穩(wěn)定的患者,對(duì)病情危重的患者局部缺血后適應(yīng)是否有同樣的作用不得而知;③目前隨訪仍在進(jìn)行中,IPC對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響,尤其是出院后惡性心律失常的影響仍需進(jìn)一步研究。