孟繁超 李海松 趙 琦 王繼升 代恒恒鮑丙豪 鄧 省 馮雋龍 龍中聞 王 彬*

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（北京 100029）；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院男科（北京 100700）

良性前列腺增生癥 （benign prostatic hyperplasia,BPH）又稱前列腺肥大，臨床表現(xiàn)以尿頻、尿急、夜尿增多等膀胱刺激癥狀和排尿困難、殘余尿、尿潴留等梗阻癥狀為主[1,2]。BPH約有8%的男性在40歲時(shí)出現(xiàn)，但在90歲時(shí)高達(dá)90%[3]，隨著男性年齡的增長(zhǎng)，癥狀更加普遍[4]。BPH干擾患者的日?；顒?dòng)和睡眠，從而影響患者的生活質(zhì)量(quality of life,QOL)[5]。BPH主要與激素平衡失調(diào)、前列腺間質(zhì)-腺上皮細(xì)胞的相互作用、多肽類生長(zhǎng)因子、炎癥免疫、基因遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)以及細(xì)胞衰老逃逸等機(jī)制有關(guān)[6]。目前，國(guó)際及國(guó)內(nèi)指南推薦的常用口服治療藥物主要包括：α-受體阻滯劑（ABs）和5α-還原酶抑制劑（5ARls）[7]，雖然在改善排尿癥狀方面有一定作用[8]，但仍有諸多不良反應(yīng)。隨著我國(guó)人口老齡化問題日益突出，針對(duì)良性前列腺增生癥治療的相關(guān)研究已成為國(guó)家關(guān)注的主流問題。

中醫(yī)認(rèn)為，本病屬“癃閉”“精癃”“癥瘕”范疇[9]，病位在精室、膀胱。BPH的發(fā)病與腎、三焦、膀胱的功能密切相關(guān)。腎精不足、腎氣虧虛，三焦氣化失司，膀胱開合失司均能導(dǎo)致小便排泄的異常[10]。李海松教授[11]認(rèn)為其基本病機(jī)是“腎虛為本，瘀血為變”，兼夾濕熱、痰濁、氣滯等病理變化。李曰慶教授[12]認(rèn)為年老腎虛是前列腺增生的發(fā)病之本，瘀血內(nèi)結(jié)為其發(fā)病之標(biāo)。故提出前列腺增生的治療應(yīng)以補(bǔ)腎活血為主，輔以化痰散結(jié)。靈澤片主要由烏靈菌粉、莪術(shù)、浙貝母、澤瀉組成，具有益腎活血、軟堅(jiān)散結(jié)、利尿除濕的功效，臨床用于改善尿頻、夜尿增多、排尿困難、尿線變細(xì)、淋漓不盡、腰膝酸軟等癥狀。前期臨床試驗(yàn)證實(shí)，靈澤片治療良性前列腺增生癥,可得到滿意的療效,在改善國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(International Prostate Symptom Score,IPSS)方面有明顯優(yōu)勢(shì),且不良反應(yīng)較少[13,14]。因此，靈澤片治療良性前列腺增生癥腎虛血瘀濕阻證有一定優(yōu)勢(shì)。

真實(shí)世界研究(real world study，RWS)，是指在廣泛的受試人群和大樣本的基礎(chǔ)上，根據(jù)受試者的實(shí)際病情和意愿，非隨機(jī)地選擇治療措施開展長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，注重有臨床意義的結(jié)局指標(biāo)，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)在真實(shí)世界條件下的外部有效性和安全性[15]。本方案將采用RWS方法，在醫(yī)院及社區(qū)中研究靈澤片治療良性前列腺增生癥患者的療效和安全性，以期獲得更加全面真實(shí)的臨床數(shù)據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

收集2019年07月到2020年03月前往北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、北京市海淀醫(yī)院、北京市豐臺(tái)區(qū)方莊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心就診的良性前列腺增生癥患者臨床資料。各中心自首位患者入選后，必須連續(xù)入選，不能挑選，也不能漏選。該研究獲得了北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的倫理批準(zhǔn)（項(xiàng)目編號(hào)：DZMEC-KY-2019-100），并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行了試驗(yàn)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000033634）。

二、BPH診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《吳階平泌尿外科學(xué)》（2004）、《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》（2014）制定良性前列腺增生癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）50歲以上男性。排尿困難、躊躇、尿細(xì)無(wú)力、費(fèi)時(shí)費(fèi)力、尿流中斷，夜尿頻數(shù)，甚者有尿潴留或尿失禁；（2）肛門指診：兩側(cè)葉增大、光滑、有彈性，中央溝變淺或消失；（3）B超檢查：經(jīng)腹B超檢查了解前列腺大小。前列腺體積=0.52×寬徑(左右)×長(zhǎng)徑(上下)×厚徑(前后)。前列腺增大，其體積達(dá)到20ml以上。B超檢查了解膀胱容量、膀胱壁改變以及有無(wú)膀胱結(jié)石、憩室、腫瘤及中葉增生。

三、中醫(yī)辨證

參考我國(guó)“中藥（新藥）治療癃閉（前列腺增生癥）臨床研究指導(dǎo)原則[16]”中的“前列腺增生癥腎虛血瘀濕阻證中醫(yī)診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)”：1.主癥：排尿困難、排尿費(fèi)力、費(fèi)時(shí)、尿線細(xì)弱或尿流涓滴不成線、點(diǎn)滴難下、夜尿次數(shù)增多；2.次癥：①腰膝酸軟；②少腹脹滿疼痛；③陰囊潮濕④口干口苦⑤舌紅苔黃或黃膩，脈弦數(shù)或弦澀。凡具備主癥1項(xiàng)和次癥中的2項(xiàng)，即可診為良性前列腺增生癥腎虛血瘀濕阻證。

四、納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1.符合良性前列腺增生癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；2.符合腎虛血瘀濕阻證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；3.年齡50-80周歲的男性；4.自愿簽署知情同意書。

五、排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有其他泌尿系統(tǒng)疾?。ㄇ傲邢侔?、神經(jīng)源性膀胱、尿道狹窄以及膀胱腫瘤等），或既往進(jìn)行過下尿路手術(shù)的患者。

六、具體治療方案

口服靈澤片（浙江佐力藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z2011 0050），4片/次，3次/日。療程：90天，治療30、60、90天時(shí)分別評(píng)估療效。本次試驗(yàn)不限制任何治療本病、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥的藥物，但所有試驗(yàn)期間合并使用的藥物均應(yīng)詳細(xì)記錄。

七、觀察指標(biāo)

在治療前和治療30天、60天和90天分別評(píng)估患者國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS），根據(jù)患者首次IPSS評(píng)分，將患者分為輕度（分值＜8）、中度（分值=8-19）和重度（分值=20-35）；生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）；在本研究全過程中，研究人員將記錄所有自發(fā)報(bào)告的以及經(jīng)詢問或觀察所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。

八、受試者退出記錄

已經(jīng)入選的受試者在試驗(yàn)過程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的情況，研究者決定該病例退出試驗(yàn)。受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn)，或受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測(cè)而失訪，也屬于“退出”(或稱“脫落”)。

九、統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，描述性統(tǒng)計(jì)對(duì)連續(xù)變量以x±s表示，分類變量以頻率和百分比表示。在有效性分析方面，計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)分析從基線到終點(diǎn)評(píng)分的變化；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以雙側(cè)P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、患者數(shù)量

納入652例臨床研究患者，其中3月內(nèi)未繼續(xù)治療的患者有27例（改用湯劑治療），失訪患者有22例，共計(jì)49例。最終實(shí)際納入患者603例，見圖1。

圖1 患者數(shù)量信息

二、基線信息

在603例BPH患者中，輕度為23例，占3.81%；中度為209例，占34.67%；重度為371例，占61.53%，見表1。

表1 患者基線情況表

三、IPSS評(píng)分治療前后比較

（一）靈澤片單獨(dú)使用

單獨(dú)服用靈澤片的輕度BPH患者，與治療前IPSS評(píng)分相比，30、60、90天后IPSS評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與中度BPH患者治療前IPSS評(píng)分相比，30、60、90天后IPSS評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 靈澤片單獨(dú)使用治療BPH患者IPSS評(píng)分

（二）靈澤片聯(lián)合用藥

服用靈澤片聯(lián)合α-受體阻滯劑的中度BPH患者，與治療前IPSS評(píng)分相比，30、60、90天后IPSS評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與聯(lián)合5α-還原酶抑制劑的中度BPH患者治療前IPSS評(píng)分相比，30、60、90天后的IPSS評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

表3 靈澤片聯(lián)合用藥治療BPH中度患者IPSS評(píng)分

服用靈澤片聯(lián)合α-受體阻滯劑的重度BPH患者，與治療前IPSS評(píng)分相比，30、60、90天后IPSS評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與聯(lián)合5α-還原酶抑制劑的重度BPH患者治療前IPSS評(píng)分相比，30、60、90天后IPSS評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與聯(lián)合α-受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑的重度BPH患者治療前IPSS評(píng)分相比，30、60、90天后IPSS評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表4 靈澤片聯(lián)合用藥治療BPH重度患者IPSS評(píng)分

四、QoL評(píng)分治療前后比較

（一）靈澤片單獨(dú)使用

單獨(dú)服用靈澤片的輕度BPH患者，與治療前QoL評(píng)分相比，30、60、90天后QoL評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與中度BPH患者治療前QoL評(píng)分相比，30、60、90天后QoL評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表5。

表5 靈澤片單獨(dú)使用治療BPH患者QoL評(píng)分

（二）靈澤片聯(lián)合用藥

服用靈澤片聯(lián)合α-受體阻滯劑的中度BPH患者，與治療前QoL評(píng)分相比，30、60、90天后QoL評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與聯(lián)合5α-還原酶抑制劑的中度BPH患者治療前QoL評(píng)分相比，30、60、90天后QoL評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表6。

表6 靈澤片聯(lián)合用藥治療中度BPH患者QoL評(píng)分

服用靈澤片聯(lián)合α-受體阻滯劑的重度BPH患者，與治療前QoL評(píng)分相比，30、60、90天后QoL評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與聯(lián)合5α-還原酶抑制劑的重度BPH患者治療前QoL評(píng)分相比，30、60、90天后QoL評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與聯(lián)合α-受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑的重度BPH患者治療前QoL評(píng)分相比，30、60、90天后QoL評(píng)分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表7。

表7 靈澤片聯(lián)合用藥治療重度BPH患者QoL評(píng)分

五、安全性評(píng)價(jià)

服藥期間，患者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合其它藥物治療的患者中有25例患者出現(xiàn)眩暈、無(wú)力、困倦等表現(xiàn)，23例患者出現(xiàn)體位性低血壓，但不良反應(yīng)是一過性的，逐漸減輕或消失，不影響治療，未予特殊處理。單獨(dú)服用靈澤片治療的患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

討論

真實(shí)世界研究是建立在真實(shí)臨床環(huán)境中大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的研究設(shè)計(jì)，其采用的是較寬泛的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，更符合臨床治療措施。因此相對(duì)于傳統(tǒng)病例研究和RCT研究，真實(shí)世界研究有較大的樣本量、較少的人為干預(yù)，注重臨床患者實(shí)際效果和效益，因而容易發(fā)現(xiàn)臨床藥物特點(diǎn)和用藥規(guī)律，且結(jié)果外推性較好[17]。故臨床中進(jìn)一步研究藥物尤其是上市中成藥應(yīng)用的效果和安全性時(shí)，多采用真實(shí)世界研究。郭軍等[18]采用多中心、真實(shí)世界的研究方法，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合西地那非治療一些病因復(fù)雜的或難治性的ED安全、有效。本研究為一項(xiàng)縱向、前瞻性、觀察性、多中心的真實(shí)世界臨床研究，旨在客觀評(píng)價(jià)靈澤片治療良性前列腺增生癥患者的有效性和安全性的臨床課題。靈澤片中以烏靈菌粉為君，具有補(bǔ)腎利尿之功，其主要成分是腺苷和甘露醇類物質(zhì)，可治療心腎不交所致的失眠、健忘等癥。烏靈菌粉具有顯著地抗抑郁作用，其作用機(jī)制可通過緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞正常功能[19]。莪術(shù)為臣，可破血行氣、逐瘀消癥、軟堅(jiān)散結(jié)，能夠改善微循環(huán)，達(dá)到化瘀散結(jié)和抑制組織增生的作用[20,21]。浙貝母為佐，正如《本草簡(jiǎn)要方》云：“浙貝味大苦，為開郁散結(jié)化痰解毒之良品”，可清熱化痰，開郁散結(jié)。澤瀉為使，入腎、膀胱經(jīng)，具有利水滲濕、泄熱通淋，直達(dá)病所。

在實(shí)際臨床應(yīng)用中，靈澤片能有效改善腎虛血瘀濕阻證的前列腺增生癥患者的夜尿頻多、排尿無(wú)力、尿線變細(xì)、滴瀝不盡、小腹墜脹、腰膝酸軟等癥狀，患者在服藥90天后IPSS、QoL評(píng)分顯著改善。在治療期間，靈澤片改善下尿路癥狀（LUTS）、提高生活質(zhì)量平穩(wěn)。不干預(yù)臨床治療的基礎(chǔ)上，除輕度和中度患者單獨(dú)用藥可改善癥狀評(píng)分外，聯(lián)合一種或兩種藥物，改善癥狀也非常顯著?；颊叱霈F(xiàn)的不良反應(yīng)可能與聯(lián)合服用α-受體阻滯劑有關(guān)，整體而言，聯(lián)合用藥較單獨(dú)使用α-受體阻滯劑和（或）5α-還原酶抑制劑出現(xiàn)不良反應(yīng)更少，可降低ABs和(或)5ARls的副作用。靈澤片在治療良性前列腺增生癥方面值得臨床推廣。

本研究是在實(shí)際臨床治療中進(jìn)行的，多中心的研究中包括大型的三甲醫(yī)院及社區(qū)醫(yī)院，在方便高齡患者就診的同時(shí)，也使研究的覆蓋面更廣、結(jié)果更加真實(shí)客觀。此外，由于本研究為真實(shí)世界研究，患者的脫落率較高，引起偏倚風(fēng)險(xiǎn)的增加。今后我們將會(huì)開展關(guān)于靈澤片的多中心隨機(jī)對(duì)照的真實(shí)世界研究，進(jìn)一步為臨床提供更好的循證依據(jù)。