胡玉霞，李君，王敏杰，白圖雅，呂曉麗，張夢(mèng)迪，高峰，王躍武，張謙，常福厚*（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)新藥安全評(píng)價(jià)研究中心，呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)新藥篩選工程研究中心，呼和浩特 010110；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，呼和浩特 010110；4.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，呼和浩特 010110）

蓽茇（Piper longumL.）屬于胡椒科胡椒屬植物蓽茇的干燥未成熟或成熟的果穗，別名蓽撥、派珀茇、畢勃、蓽菝[1]。蓽茇在中醫(yī)和蒙醫(yī)的臨床應(yīng)用各有特點(diǎn)，配伍及治療疾病也有較大差異。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)蓽茇溫中散寒、下氣止痛的功效，主要用于治療胃寒或胃冷引起的腹痛、腹瀉及消化不良，亦可治療胸腹痛、冠心病、心絞痛、神經(jīng)性頭痛及牙痛等[2]，但中醫(yī)臨床較少應(yīng)用。蓽茇蒙醫(yī)應(yīng)用廣泛，《內(nèi)蒙古蒙成藥標(biāo)準(zhǔn)》記載的103 個(gè)成方用蓽茇共27 次[3]，蒙藥臨床常用的1011 個(gè)方劑有195 個(gè)包含蓽茇[4]。蒙醫(yī)藥認(rèn)為，蓽茇味辛，性溫，效膩、銳、輕、燥，有調(diào)理胃火、祛“巴達(dá)干、赫依”、調(diào)節(jié)體素、滋補(bǔ)強(qiáng)壯、平喘、止痛等功效[5]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，蓽茇含生物堿類、萜類、揮發(fā)油類、甾醇類、木質(zhì)素類等50 多種有效成分，其中生物堿類化合物多達(dá)40 余種，包括胡椒堿、蓽茇寧堿等，為目前已知蓽茇的主要化學(xué)成分[6]，具有調(diào)血脂、抗腫瘤、抗氧化、保肝、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌等作用[7]。蓽茇作為一種傳統(tǒng)的民族藥材，具有豐富的藥用價(jià)值。

目前蓽茇的安全性評(píng)價(jià)研究多集中在急性毒性和長期毒性研究，安全藥理學(xué)研究鮮有報(bào)道。為了進(jìn)一步明確蓽茇的安全性，參考國家《藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]的相關(guān)技術(shù)要求，本文觀察蓽茇對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的影響，以補(bǔ)充和完善蓽茇的安全性數(shù)據(jù)，為日后建立蒙藥毒性篩選庫提供依據(jù)。

1 材料

1.1 試藥

蓽茇飲片（東營百佳益中藥飲片有限公司，批號(hào)：20180325；產(chǎn)地：山東濰坊，經(jīng)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)生藥教研室渠弼鑒定為正品）。稱取適量蓽茇飲片，用粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，過100 目篩，即得蓽茇細(xì)粉。稱取適量蓽茇細(xì)粉于配藥瓶中，加入總體積70%左右的0.5%羧甲基纖維素鈉溶液，先用玻璃棒攪拌溶解后定容至終體積，再用數(shù)控超聲波清洗器100 Hz 振蕩10 min，得蓽茇細(xì)粉混懸液，備用。

羧甲基纖維素鈉（天津光復(fù)精細(xì)化工研究所，批號(hào)：20180118）；異氟烷（瑞沃德生命科技有限公司，批號(hào)：217171101）；生理鹽水（山東華魯制藥有限公司，批號(hào)：D16070503）；戊巴比妥鈉（上海榕柏生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：20170916）；無水乙醇（天津市津東天正精細(xì)化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20180317）。

1.2 動(dòng)物

1.2.1 動(dòng)物來源 ICR 小鼠，SPF 級(jí)，80 只，雌雄各半，體質(zhì)量：20.0～22.0 g [北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)為：SCXK（京）2012-0001]。SD 大鼠，SPF 級(jí)，40只，雌雄各半，體質(zhì)量：190.0～210.0 g [北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)為：SCXK（京）2012-0001]。Beagle 犬，普通級(jí)，6 只，雌雄各半，體質(zhì)量：9.05～12.15 kg [北京瑪斯生物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK（京）2016-0001]。

1.2.2 飼養(yǎng)管理 ICR 小鼠和SD 大鼠飼養(yǎng)于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)新藥安全評(píng)價(jià)研究中心屏障設(shè)施內(nèi)[實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（蒙）2014-0003]。PVC 塑料盒飼養(yǎng)，一盒5 只。60Co 放射滅菌SPF 級(jí)大小鼠生長繁殖飼料。每日上、下午定量給食，自由攝取，自由進(jìn)水。

Beagle 犬飼養(yǎng)于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)新藥安全評(píng)價(jià)研究中心普通設(shè)施內(nèi)[實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（蒙）2014-0003]。動(dòng)物單籠圈養(yǎng)，每日上、下午定量給食，自由攝取，自由進(jìn)水。

1.3 儀器

植入式生理信號(hào)遙測系統(tǒng)（美國Data Sciences International 公司）；動(dòng)物麻醉機(jī)（VME2，美國Midmark 公司）；小動(dòng)物活動(dòng)記錄儀（YLS-1C）、大小鼠轉(zhuǎn)棒測試儀（YLS-31A）（山東益延科技有限公司）；數(shù)控超聲波清洗器（KH-500DV，北京晨曦勇創(chuàng)科技有限公司）；粉碎機(jī)（DSY350，上海市頂帥工貿(mào)有限公司）；分析天平（BSA4202s）、電子天平（BSA224s）（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）。

2 方法

2.1 心血管系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)

ECG 采用標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)的方式放置，胸右側(cè)2～3 肋間隙與鎖骨中線相交處為負(fù)極，胸左側(cè)12～13 肋骨體與腋中線相交處為正極。呼吸電極由4 條導(dǎo)線組成，正極導(dǎo)線和負(fù)極導(dǎo)線各2 條，2 條正極導(dǎo)線放置在胸左側(cè)第7 肋骨前后，相距2.5 cm，而2 條負(fù)極導(dǎo)線放置在胸右側(cè)第7 肋骨前后，相距2.5 cm，通過檢測呼吸阻抗的值，確定呼吸電極放置得是否合適。手術(shù)全程通過植入式大動(dòng)物生理信號(hào)遙測系統(tǒng)和VME2 型麻醉機(jī)（通過觀察氣囊的變化檢測呼吸頻率）實(shí)時(shí)監(jiān)測動(dòng)物狀態(tài)。動(dòng)物手術(shù)后進(jìn)入手術(shù)恢復(fù)期，恢復(fù)期為4 周。

選用已經(jīng)埋入植入子（TL11M3-D70-PCTR）的健康Beagle 犬6 只，雌雄各半。實(shí)驗(yàn)設(shè)溶媒對(duì)照組及蓽茇細(xì)粉低、中、高劑量組，分別為0.1、0.3、0.9 g·kg－1（相當(dāng)于臨床成人用藥劑量的3、10 和30 倍）。實(shí)驗(yàn)設(shè)4 個(gè)給藥周期，相鄰給藥周期間隔為7 d。灌胃給藥，給藥體積為10 mL·kg－1。

待全部動(dòng)物恢復(fù)好后，利用植入式生理信號(hào)遙測系統(tǒng)的Ponemah 軟件操作平臺(tái)（版本5.0）采集動(dòng)物心電、血壓、體溫等指標(biāo)。心電指標(biāo)包括心率、PR 間期、QRS 間期、QT 間期、P 波、R 波、ST 段（取絕對(duì)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)）、T 波，血壓指標(biāo)包括收縮壓、舒張壓、平均壓。采集給藥前2 h 及給藥后24 h 數(shù)據(jù)。采集間隔為每10 s 系統(tǒng)自動(dòng)記錄一次。統(tǒng)計(jì)時(shí)選取給藥前30 min 的時(shí)間點(diǎn)為給藥前基礎(chǔ)值、記錄給藥后0.5、1、2、3、4 h 的連續(xù)數(shù)據(jù)。剔除因動(dòng)物躁動(dòng)等因素導(dǎo)致的數(shù)據(jù)丟失和大幅度偏移的數(shù)據(jù)，取每個(gè)時(shí)間點(diǎn)后5 min數(shù)據(jù)的平均值作為該時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)

2.2.1 對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響實(shí)驗(yàn) 選取ICR 小鼠40 只，根據(jù)中心SOP 規(guī)定按體質(zhì)量隨機(jī)分為4 組，每組10 只，分別為溶媒對(duì)照組，蓽茇細(xì)粉低、中、高劑量組（0.52、1.56、4.68 g·kg－1，相當(dāng)于臨床成人用藥劑量的17、52 和156 倍）。分別經(jīng)口灌胃給予相應(yīng)供試品，給藥體積為10 mL·kg－1。于給藥前30 min 及給藥后30 min、1 h、2 h、3 h、4 h 時(shí)間點(diǎn)放入小動(dòng)物活動(dòng)記錄儀的活動(dòng)箱中，測定各鼠活動(dòng)情況，記錄10 min 內(nèi)的自主活動(dòng)次數(shù)。

2.2.2 對(duì)小鼠戊巴比妥鈉閾下催眠的影響實(shí)驗(yàn) 選取ICR 小鼠40 只，根據(jù)中心SOP 規(guī)定分為4 組，每組10 只，分別為溶媒對(duì)照組，蓽茇細(xì)粉低、中、高劑量組。于給藥后6 h 腹腔注射30 mg·kg－1戊巴比妥鈉，注射體積均為10 mL·kg－1（質(zhì)量濃度為3.0 mg·mL－1），即刻開始觀察注射戊巴比妥鈉30 min 內(nèi)每組翻正反射消失達(dá)1 min 以上的動(dòng)物數(shù)，凡30 min 內(nèi)動(dòng)物翻正反射消失達(dá)1 min 以上者，表明發(fā)生了睡眠，翻正反射恢復(fù)即為動(dòng)物覺醒，翻正反射消失至恢復(fù)這段時(shí)間為動(dòng)物睡眠時(shí)間。記錄每組發(fā)生睡眠的小鼠數(shù)和入睡潛伏期、睡眠時(shí)間。

2.2.3 對(duì)大鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響實(shí)驗(yàn)（轉(zhuǎn)棒法） 選取檢疫合格的SD 大鼠置于大小鼠轉(zhuǎn)棒測試儀的滾筒上訓(xùn)練，轉(zhuǎn)速為12 r·min－1。訓(xùn)練結(jié)束后，選取能在轉(zhuǎn)棒儀滾筒上維持3 min 以上不掉落的大鼠40 只，雌雄各半，按潛伏期（從轉(zhuǎn)棒儀滾筒上掉落所用時(shí)間）隨機(jī)分為4 組，每組10 只，分別為溶媒對(duì)照組，蓽茇細(xì)粉低、中、高劑量組（0.52、1.56、4.68 g·kg－1，相當(dāng)于臨床成人用藥劑量的17、52 和156 倍）。分別經(jīng)口灌胃給予相應(yīng)供試品，給藥體積為10 mL·kg－1。分別于給藥后1、2、3、4 h 時(shí)間點(diǎn)將大鼠放在轉(zhuǎn)棒儀滾筒上，記錄每只大鼠從轉(zhuǎn)棒儀滾筒上掉落所用時(shí)間（即潛伏期），若10 min 以上不掉落則以10 min 計(jì)。

2.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析

按照中心SOP 規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所用軟件為SPSS 20.0。計(jì)量資料采用±s表示，用Levene’s test 方法檢驗(yàn)方差齊性。方差齊，用單因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩兩比較采用LSD test（參數(shù)法）進(jìn)行比較分析；方差不齊，則用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，兩兩比較采用Dunnett’s Test（非參數(shù)方法）進(jìn)行比較分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 心血管系統(tǒng)的影響

3.1.1 對(duì)清醒Beagle 犬心電指標(biāo)的影響 結(jié)果顯示給藥前各劑量組所有心電指標(biāo)（心率、PR 間期、QRS 間期、QT 間期、P 波、T 波、R 波及ST 段）均無明顯差異。蓽茇細(xì)粉在給藥后心電指標(biāo)見表1。與溶媒對(duì)照組在同一檢測時(shí)間點(diǎn)的QT 值相比，給予高劑量組蓽茇細(xì)粉混懸液2 h 后，動(dòng)物心率降低（P＜0.05），QT 間期出現(xiàn)延長（P＜0.05）。給藥后3 h，心率恢復(fù)正常，QT 值恢復(fù)正常。

表1 蓽茇細(xì)粉對(duì)Beagle 犬心率和QT 間期的影響(±s，n＝6)Tab 1 Effect of piper longum fine powder on the heart rate and QT interval of Beagle dogs (±s，n＝6)

表1 蓽茇細(xì)粉對(duì)Beagle 犬心率和QT 間期的影響(±s，n＝6)Tab 1 Effect of piper longum fine powder on the heart rate and QT interval of Beagle dogs (±s，n＝6)

注：與溶媒對(duì)照組比較，*P＜0.05。Note：vs the solvent control group，*P＜0.05.

組別 標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián) 采集時(shí)間給藥前30 min 給藥后30 min 給藥后1 h 給藥后2 h 給藥后3 h 給藥后4 h溶媒對(duì)照組 心率/BPM 102.62±10.22 114.56±36.72 95.37±9.68 96.24±15.28 95.23±24.38 98.72±19.23 QT 間期/ms 217.32±27.84 213.54±21.46 220.57±23.42 216.72±25.53 220.52±29.78 228.49±25.47低劑量組 心率/BPM 99.09±20.53 109.53±28.47 115.36±49.45 93.46±15.27 89.52±12.53 92.33±15.67 QT 間期/ms 209.31±17.52 206.37±19.87 209.64±26.34 221.34±18.64 215.49±24.76 230.17±19.28中劑量組 心率/BPM 98.76±17.96 117.44±27.38 98.75±40.35 88.92±15.01 89.58±18.73 90.40±7.62 QT 間期/ms 214.75±28.51 215.37±26.72 210.38±25.76 225.63±28.35 230.96±24.51 218.79±17.64高劑量組 心率/BPM 107.38±27.54 99.50±10.19 105.63±35.67 68.25±7.45* 82.36±16.81 90.87±13.28 QT 間期/ms 209.38±27.63 218.17±19.40 213.72±27.51 273.38±30.27* 235.82±28.91 235.68±24.22

3.1.2 對(duì)清醒Beagle 犬血壓的影響 Beagle 犬灌胃給予蓽茇細(xì)粉混懸液后，對(duì)各組清醒Beagle 犬的血壓進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示：與溶媒對(duì)照組動(dòng)物在同一檢測時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值相比，各實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物收縮壓、舒張壓和平均壓在所有檢測時(shí)間點(diǎn)均未見明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.1.3 對(duì)清醒Beagle 犬體溫的影響 比格犬灌胃給予蓽茇細(xì)粉混懸液后，對(duì)清醒Beagle 犬的體溫進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示：給藥前所有動(dòng)物體溫均在正常體溫范圍內(nèi)（37.1～38.2℃）波動(dòng)，給藥后，與溶媒對(duì)照組動(dòng)物在同一檢測時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值相比，不同實(shí)驗(yàn)組之間未見明顯差異。

3.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

3.2.1 自主活動(dòng)的影響 如表2所示，與溶媒對(duì)照組比較，蓽茇細(xì)粉高劑量組動(dòng)物給藥30 min、1 h 后活動(dòng)次數(shù)明顯減少（P＜0.01）；其他各檢測點(diǎn)活動(dòng)次數(shù)均未見明顯差異。

表2 蓽茇細(xì)粉對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響(±s，n＝10)Tab 2 Effect of piper longum fine powder on the spontaneous activity of mice (±s，n＝10)

表2 蓽茇細(xì)粉對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響(±s，n＝10)Tab 2 Effect of piper longum fine powder on the spontaneous activity of mice (±s，n＝10)

注：與溶媒對(duì)照組比較，*P＜0.01。Note：vs the solvent control group，*P＜0.01.

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3.2.2 對(duì)小鼠戊巴比妥鈉閾下催眠的影響 如表3所示，與溶媒對(duì)照組比較，睡眠潛伏期、睡眠時(shí)間各組均無明顯差異。

表3 蓽茇細(xì)粉對(duì)小鼠睡眠潛伏期及睡眠時(shí)間的影響(±s，n＝10)Tab 3 Effect of piper longum fine powder on the sleep latency and sleep duration of mice (±s，n＝10)

表3 蓽茇細(xì)粉對(duì)小鼠睡眠潛伏期及睡眠時(shí)間的影響(±s，n＝10)Tab 3 Effect of piper longum fine powder on the sleep latency and sleep duration of mice (±s，n＝10)

組別 入睡潛伏期/min睡眠時(shí)間/min 入睡只數(shù)/只睡眠率/%溶媒對(duì)照組 7.50±1.05 8.59±1.20 3 30.0低劑量組 6.52±0.57 10.35±0.82 4 40.0中劑量組 5.83±0.49 9.75±0.55 3 30.0高劑量組 6.42±0.73 8.49±0.76 4 40.0

3.2.3 對(duì)大鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響（轉(zhuǎn)棒法） 如表4所示，蓽茇細(xì)粉中劑量組在給藥30 min、1 h 后的運(yùn)動(dòng)潛伏期減少，蓽茇細(xì)粉高劑量組在給藥30 min、1 h、2 h、3 h 后的運(yùn)動(dòng)潛伏期減少，但與溶媒對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其他各檢測點(diǎn)運(yùn)動(dòng)潛伏期均未見明顯差異。

表4 蓽茇細(xì)粉對(duì)大鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響(s，±s，n＝10)Tab 4 Effect of piper longum fine powder on the rota-rod test of rats (s，±s，n＝10)

表4 蓽茇細(xì)粉對(duì)大鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響(s，±s，n＝10)Tab 4 Effect of piper longum fine powder on the rota-rod test of rats (s，±s，n＝10)

組別 采集時(shí)間給藥前30 min 給藥后30 min 給藥后1 h 給藥后2 h 給藥后3 h 給藥后4 h溶媒對(duì)照組 600.00±0.00 600.00±0.00 600.00±0.00 600.00±0.00 600.00±0.00 600.00±0.00低劑量組 600.00±0.00 600.00±0.00 600.00±0.00 600.00±0.00 600.00±0.00 600.00±0.00中劑量組 600.00±0.00 588.70±35.73 590.50±46.62 600.00±0.00 600.00±0.00 600.00±0.00高劑量組 600.00±0.00 557.30±45.33 572.20±37.91 580.60±41.59 594.20±18.34 600.00±0.00

4 討論

安全藥理學(xué)主要觀察藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)3 個(gè)方面的影響，屬于新藥安全性評(píng)價(jià)范疇，既可以在臨床前階段發(fā)現(xiàn)該藥物除主要藥效作用之外的其他藥理作用，也可以預(yù)測藥物發(fā)生不良反應(yīng)的范圍和概率，為藥物最終用于臨床提供依據(jù)。由于技術(shù)所限，以往采用麻醉動(dòng)物進(jìn)行心血管系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)的測定，但麻醉藥物可能會(huì)影響受試物的作用，干擾對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)。遙測技術(shù)的成熟應(yīng)用成功解決了上述問題，已經(jīng)成為安全藥理學(xué)研究的常規(guī)技術(shù)[9]。本實(shí)驗(yàn)分別通過對(duì)不同種屬（嚙齒類和非嚙齒類）動(dòng)物給予蓽茇細(xì)粉混懸液后進(jìn)行安全藥理學(xué)研究，多方面、多角度提供數(shù)據(jù)，有助于加深對(duì)受試物藥理毒理作用的判斷[10]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，蓽茇具有抗腫瘤、保肝、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管、抗菌、抗血小板、抗高血脂、減肥、止痛、保護(hù)心肌、抗真菌等多種藥理學(xué)作用。文獻(xiàn)報(bào)道胡椒堿和蓽茇提取物在體內(nèi)外均對(duì)道爾頓腹水瘤具有抑制作用。蓽茇提取物（10 mg·kg－1）和胡椒堿（1.14 mg·kg－1）均可以抑制道爾頓淋巴瘤在小鼠體內(nèi)的進(jìn)程，延長小鼠壽命[11]；另外250 μg·mL－1胡椒堿對(duì)道爾頓淋巴瘤和埃利希腹水癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性[12]。研究發(fā)現(xiàn)200、400 及800 mg·kg－1蓽茇根粉末水懸液灌胃給予小鼠或大鼠評(píng)價(jià)其止痛作用。400 及800 mg·kg－1的蓽茇粉末與非甾體抗炎藥的止痛作用相似[13]。然而，對(duì)于其安全性的研究卻很少。有報(bào)道在急性毒性實(shí)驗(yàn)中，沒有發(fā)現(xiàn)胡椒堿有致死作用，并且在藥理藥效研究中給予受試動(dòng)物3～5 mg·kg－1劑量條件下，沒有觀察到任何病態(tài)癥狀[14]。

在本研究中，通過對(duì)Beagle 犬和ICR 小鼠及SD 大鼠單次灌胃給藥進(jìn)行安全藥理學(xué)研究，觀察該藥對(duì)Beagle 犬心血管系統(tǒng)和ICR 小鼠及SD大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，探討給予蓽茇后有無可能出現(xiàn)非期望的藥理作用[15]。動(dòng)物選擇應(yīng)與實(shí)驗(yàn)方法相匹配，一般來說觀察藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)采用小鼠進(jìn)行研究，但小鼠體型較小，現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)技術(shù)很難對(duì)其心血管系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，故首選Beagle 犬開展心血管系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)[16]。

心血管系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，Beagle 犬單次灌胃給予蓽茇細(xì)粉混懸液0.1 和0.3 g·kg－1，未觀測到清醒Beagle 犬心電指標(biāo)的明顯變化。高劑量蓽茇細(xì)粉混懸液2 h 后，動(dòng)物心率出現(xiàn)降低（P＜0.05）；在給藥后3 h 恢復(fù)正常。蓽茇細(xì)粉混懸液高劑量動(dòng)物在給藥后2 h，QT 間期出現(xiàn)延長（P＜0.05），在給藥后3 h 恢復(fù)正常。各實(shí)驗(yàn)組清醒Beagle 犬的收縮壓、舒張壓和平均壓均未見明顯改變，說明蓽茇在臨床上的用量對(duì)心電和血壓指標(biāo)無明顯影響。由于動(dòng)物順應(yīng)性不同，不同動(dòng)物檢測過程中精神緊張程度及配合程度均有差異，致使心電、血壓檢測指標(biāo)有一定程度的波動(dòng)，但未出現(xiàn)一定的趨勢。結(jié)合動(dòng)物一般反應(yīng)情況，認(rèn)為這些波動(dòng)的出現(xiàn)是動(dòng)物正常的生物學(xué)差異，與藥物無關(guān)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，ICR 小鼠單次灌胃給予蓽茇細(xì)粉0.52 和1.56 g·kg－1，未觀測到小鼠活動(dòng)次數(shù)的明顯變化，單與同期溶媒對(duì)照組比較，蓽茇細(xì)粉高劑量組動(dòng)物給藥后30 min、1 h 活動(dòng)次數(shù)明顯減少（P＜0.01）。研究發(fā)現(xiàn)各劑量組ICR 小鼠均未見與閾下劑量戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠作用。SD 大鼠單次灌胃給予蓽茇細(xì)粉混懸液后各劑量組動(dòng)物的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)能力未見明顯變化。

本研究表明蓽茇對(duì)心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均無明顯影響，為蓽茇在臨床應(yīng)用和新藥開發(fā)方面提供了一定的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依據(jù)。