富雪瑋 王蔚

摘 要 缺鐵性貧血是臨床上最常見的一種貧血，其可由許多不同的病因引起。目前全球1/3人口患有貧血，其中大多數(shù)由缺鐵導致。對于單純鐵缺乏患者，口服補鐵為首選治療方法。而對于非單純鐵缺乏患者，是選擇口服補鐵還是經(jīng)靜脈途徑補鐵呢？本文通過對1例病例診治過程的介紹和相應的文獻復習，討論缺鐵性貧血治療方案的選擇原則。

關(guān)鍵詞 缺鐵性貧血 炎癥性貧血 經(jīng)靜脈用鐵劑

中圖分類號：R556.3 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）15-0008-03

Iron deficiency anemia unresponsive to oral iron： one case and treatment

FU Xuewei， WANG Wei

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Iron deficiency anemia is the most common type of anemia in clinical practice， which can be caused by many different reasons. Currently， one third of the worlds population suffers from anemia， most of which are due to iron deficiency. For patients merely with iron deficiency， oral iron is considered front line therapy. For patients with not only iron deficiency but also other risk of anemia， should we choose oral iron supplementation or intravenous iron supplementation？ This article discusses the principles of treatments for iron deficiency anemia through a case and literature review.

KEY WORDS iron deficiency anemia； anemia of inflammation； intravenous iron

據(jù)估計，全球1/3人口患有貧血，其中大多數(shù)由鐵缺乏引起[1]。臨床上，缺鐵性貧血有兩種類型：一種是因營養(yǎng)因素或各種慢性失血所導致的缺鐵性貧血；另一種是與慢性病合并存在的慢性病貧血。慢性病貧血亦被稱為炎癥性貧血，是繼缺鐵性貧血后的第二常見貧血類型，常見于慢性感染、長期炎癥性疾病、創(chuàng)傷、惡性腫瘤和器官衰竭等患者。對于缺鐵性貧血患者，口服鐵劑是一種有效、安全、方便、價廉的治療方法；而對于不能耐受口服鐵劑治療或口服鐵劑治療無效的患者，應當改用經(jīng)靜脈途徑補鐵[1]。本例患者口服補鐵效果差，有自身免疫性疾病，被診斷為炎癥性貧血合并缺鐵性貧血，其治療方案與缺鐵性貧血不同。

1 病史摘要

患者女，22歲，因“頭暈、乏力加重1個月余伴反復低熱10 d”于2020年11月2日入院。

2015年11月，患者因出現(xiàn)雙下肢疼痛、麻木進行性加重9個月，突發(fā)腹瀉和雙下肢無力，無法站立，被當?shù)蒯t(yī)院診斷為“多發(fā)性硬化癥”，經(jīng)人免疫球蛋白、甲潑尼龍治療有效。2016年9月，在停用甲潑尼龍5個月后，患者出現(xiàn)視力模糊并進行性加重，3 d后又出現(xiàn)眼眶疼痛。當?shù)蒯t(yī)院診斷為“球后視神經(jīng)炎”，再次給予人免疫球蛋白和甲潑尼龍治療?；颊咭暳γ黠@恢復，眼痛緩解，后以潑尼松維持治療。2019年12月，患者停用潑尼松數(shù)月后，其多發(fā)性硬化癥和球后視神經(jīng)炎復發(fā)，遂接受了大劑量甲潑尼龍沖擊治療。但治療3 d后，患者突發(fā)下腹痛伴血便，血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白水平為99 g/L（最低至83 g/L），糞便隱血檢查結(jié)果為陽性，停用甲潑尼龍后的胃腸鏡檢查未見明顯潰瘍出血灶。經(jīng)輸注紅細胞懸液2個單位以糾正貧血和口服琥珀酸亞鐵（商品名：速力菲）3次/d、0.1 g/次治療，患者血紅蛋白水平恢復正常，繼續(xù)口服潑尼松1次/d、10 mg/次維持治療。

2020年9月，患者無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈、乏力、氣促、活動耐力下降等癥狀，且活動后程度加重，血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白水平為109 g/L，白細胞和血小板計數(shù)正常。給予口服琥珀酸亞鐵3次/d、0.2 g/次治療2周后，患者的頭暈、黑蒙、乏力等癥狀反而較前加重，并出現(xiàn)持續(xù)性低熱伴大關(guān)節(jié)疼痛，體溫最高至38.5 ℃，故來我院急診就診。血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白水平為58 g/L，平均紅細胞體積為78.3 fL，網(wǎng)織紅細胞百分比為2.32%，白細胞和血小板計數(shù)正常?；颊邍乐刎氀铱诜a鐵無效，為明確其貧血病因，將患者收住入院。

既往史和個人史：素食為主。2013年被診斷為“支氣管哮喘”。既往月經(jīng)量較大，2020年3月起月經(jīng)量減少。

入院查體：身高167 cm，體質(zhì)量47 kg，體溫37.7 ℃，心率75次/min，呼吸12次/min，血壓101/98 mmHg。神志清，貧血貌，全身皮膚黏膜未見異常，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，未見皮下出血點，未見皮疹。頸軟，雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。腹平坦，腹壁軟，全腹無壓痛，無肌緊張和反跳痛，肝、脾肋下未觸及，肝、腎臟無叩擊痛，雙下肢無水腫。

入院后檢查（測）：

血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.16×109/L，血小板計數(shù)309×109/L，紅細胞計數(shù)2.11×109/L（↓），血紅蛋白51 g/L（↓），平均紅細胞體積80.1 fL（↓），網(wǎng)織紅細胞百分比2.32%。

鐵代謝：血清鐵蛋白5.84 ng/mL（↓），血清鐵1.6μmol/L（↓），鐵飽和度2%（↓），總鐵結(jié)合力72.4μmol/L。維生素B12和葉酸水平正常。促紅細胞生成素>750.0 IU/L（↑）。C-反應蛋白<0.50 mg/L，降鈣素原0.05 ng/mL。肝、腎、甲狀腺功能正常?？购丝贵w譜陰性。Coombs試驗陰性。

腹部B超：未見異常。

胃鏡：胃竇黏膜散在糜爛，診斷為充血滲出性胃炎。

骨髓涂片：骨髓象增生較活躍，粒系各期比例尚可，部分伴退行性變；紅系增生活躍。鐵染色：外鐵，10堆骨髓小粒均陰性；內(nèi)鐵，幼紅細胞2%陽性（1粒）。內(nèi)外鐵水平均較低。

流式細胞儀：未見明顯異常造血細胞群。

染色體核型：46，XX[20]，無數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常。基因：未見急性髓系白血病基因。

初步診斷：①缺鐵性貧血；②炎癥性貧血；③多發(fā)性硬化癥；④球后視神經(jīng)炎；⑤支氣管哮喘。

2 治療經(jīng)過

患者入院時的血紅蛋白水平僅為51 g/L，故輸注紅細胞懸液2個單位，并經(jīng)靜脈緩慢滴注蔗糖鐵（商品名：維樂福）100 mg。次日再次經(jīng)靜脈緩慢滴注蔗糖鐵100 mg，但患者出現(xiàn)全身麻木和胸痛，遂暫停用藥。血常規(guī)檢查顯示，患者紅細胞計數(shù)為2.79×109/L（↓），血紅蛋白水平為71 g/L（↓），平均紅細胞體積為79.6 fL（↓），網(wǎng)織紅細胞百分比為2.50%（↑）。針對患者的自身免疫性疾病（多發(fā)性硬化癥和球后視神經(jīng)炎），請風濕科和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診，制定治療方案?；颊哓氀Y狀好轉(zhuǎn)后出院。

3 分析和討論

患者第1次（2019年12月）出現(xiàn)貧血是在接受大劑量甲潑尼龍沖擊治療后，當時患者便血，為失血后缺鐵性貧血，便血停止后口服補鐵有效?；颊叩?次（2020年9月）貧血為缺鐵性貧血伴炎癥性貧血，因為同時有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，且其有自身免疫性疾病史近5年并曾多次發(fā)作。

骨髓涂片檢查顯示，患者內(nèi)外鐵水平均較低。再考慮到患者血清鐵水平、鐵蛋白水平和鐵飽和度均下降，故缺鐵性貧血的診斷很明確。正常情況下，血清鐵蛋白水平<30 ng/mL提示絕對性缺鐵[1]。而在全身炎癥狀況或肝細胞受損情況下，缺鐵的診斷標準應提高[2]：血清鐵蛋白水平為30 ～ 100 ng/mL即強烈提示絕對性缺鐵?；颊弑辉\斷為炎癥性貧血的主要依據(jù)是：①口服補鐵無效；②低熱和關(guān)節(jié)疼痛癥狀，提示自身免疫性疾病正處于活動期；③既往較長期的自身免疫性疾病史。慢性炎癥性貧血會導致鐵調(diào)素水平升高，由此降低十二指腸上皮細胞和巨噬細胞的膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白表達水平，使得十二指腸膳食鐵吸收減少和巨噬細胞鐵釋放減少[3]。

對于缺鐵性貧血患者，口服補鐵無效時應考慮：①缺鐵性貧血的診斷是否正確；②是否合并炎癥性貧血；③是否存在未予控制的活動性出血；④有無導致鐵吸收障礙的胃腸道因素；⑤患者用藥依從性。

本例患者口服補鐵無效的原因包括：充血滲出性胃炎可能導致的隱性失血；自身免疫性疾病導致的炎癥性貧血影響膳食鐵吸收；素食為主，鐵攝入量少；上次出現(xiàn)缺鐵性貧血后口服補鐵時間<3個月。

缺鐵性貧血的治療原則是補充足夠的鐵，直到恢復正常的鐵貯存量，同時去除引起缺鐵的病因?？诜F劑使用方便、價格低廉，是缺鐵性貧血的首選治療藥物。當然，口服鐵劑治療也存在缺點：高達70%的患者口服鐵劑（尤其是硫酸亞鐵）后會出現(xiàn)胃腸道不良反應；吸收少（10% ～ 20%），生物利用度低，每日需3次服藥，全身炎癥狀況下的生物利用度更低，患者依從性較差；需持續(xù)用藥數(shù)月方能糾正貧血和補足鐵貯存量。相比之下，經(jīng)靜脈途徑補鐵能更快、更有效地提高患者的血紅蛋白水平和鐵貯存量，可在短時間（15 ～ 60 min）內(nèi)即向嚴重缺鐵性貧血患者體內(nèi)注入高劑量的鐵（1 000 mg）[2]。此外，經(jīng)靜脈用鐵劑（以下簡稱為“靜脈鐵劑”）在全身炎癥狀況下也能被很好地吸收，患者依從性較好。靜脈鐵劑的缺點包括價格較貴，并可能發(fā)生注射部位不良反應和較為嚴重的過敏反應。

靜脈鐵劑的適應證為：①患者不能或不愿耐受口服鐵劑的胃腸道不良反應（如老年人、有妊娠相關(guān)胃腸道反應的孕婦，以及患有可能會加重口服鐵劑不良反應的胃腸道疾病患者）或口服補鐵無效患者；②患者更需要在短時間內(nèi)補足鐵貯存量；③患者持續(xù)性失血，且口服鐵劑已不能滿足補鐵需求（如嚴重子宮出血患者）；④解剖學或生理學因素影響口服鐵劑吸收（如胃腸手術(shù)后）的鐵缺乏患者；⑤因全身炎癥狀況而干擾鐵代謝穩(wěn)態(tài)的鐵缺乏患者；⑥將接受預計失血量為中至大量（>500 mL）手術(shù)的患者；⑦6周內(nèi)將接受手術(shù)的鐵缺乏患者[4]。

鐵是細菌的一種重要生長因子。長期以來，人們一直認為，鐵過載患者的感染風險增高。但近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，鐵劑的使用與感染風險之間沒有必然的聯(lián)系。一項以117 050例血液透析患者為對象的研究發(fā)現(xiàn)，與不使用鐵劑的患者相比，長期經(jīng)靜脈途徑補充低劑量鐵劑患者的感染相關(guān)風險和死亡率均無顯著變化[5]。另一項對626例慢性腎病患者進行的56周研究也發(fā)現(xiàn)，接受經(jīng)靜脈途徑補充高劑量鐵劑（羧基麥芽糖鐵500 ～ 1 000 mg/4周）、低劑量鐵劑（羧基麥芽糖鐵200 mg/4周）和口服鐵劑（硫酸亞鐵200 mg/d）治療患者的隨訪期內(nèi)感染率沒有顯著差異（分別為3.9%、3.3%和3.8%）[6]。雖然鐵劑的使用劑量與感染風險之間沒有關(guān)聯(lián)，且經(jīng)靜脈途徑補鐵治療患者的死亡率和其他嚴重不良事件發(fā)生率也沒有增高，但因鐵是細菌和其他病原體的生長因子，故對活動性感染患者，仍應避免使用靜脈鐵劑，直至其感染癥狀消退?？偟膩碚f，靜脈鐵劑禁用于活動性感染、孕期3個月內(nèi)和對鐵劑過敏的患者。

常用的靜脈鐵劑為蔗糖鐵，其用藥方案通常為：根據(jù)患者血紅蛋白水平，每周用藥2 ～ 3次，每次經(jīng)靜脈輸注5 ～ 10 mL（100 ～ 200 mg），每次輸注時間>15 min[7]；對于有藥物過敏史的患者，推薦先經(jīng)靜脈緩慢推注試驗劑量[1.25 mL（25 mg）]。蔗糖鐵治療每周不得>3次，每次用藥劑量也不推薦>15 mL（300 mg）。蔗糖鐵不能以肌內(nèi)注射或按患者需補充的鐵的總量一次性全劑量方式給藥。缺鐵性貧血患者需補充的鐵的總量可按以下公式計算：需補充的鐵（mg）=體質(zhì)量（kg）×0.24×[需達到的血紅蛋白水平（g/L）-現(xiàn)實際血紅蛋白水平（g/L）][4]。

由于擔心發(fā)生過敏反應，經(jīng)靜脈途徑補鐵仍未被廣泛接受。而事實上，由靜脈鐵劑引起的真正危及生命的過敏反應非常罕見。Avni等[8]系統(tǒng)分析了經(jīng)靜脈途徑補鐵的安全性，發(fā)現(xiàn)經(jīng)靜脈途徑補鐵與患者嚴重不良事件發(fā)生率增高之間無相關(guān)性。盡管使用靜脈鐵劑較為安全，但患者可能出現(xiàn)輕度輸液反應，后者常被誤認為是嚴重的不良事件。

靜脈鐵劑治療的主要不良反應是輕度輸液反應（表1），具體包括惡心、嘔吐、頭痛、潮紅、肌痛、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、背痛和胸部疼痛等癥狀，發(fā)生率通常<1%，且一般不會發(fā)展為更嚴重的輸液反應。對于輕度輸液反應，可暫停輸注，待癥狀緩解后再以較慢的速率重新開始輸注；對于更嚴重的輸液反應，可使用補液和糖皮質(zhì)激素治療[9]。當然，患者如在接受某種靜脈鐵劑治療時出現(xiàn)輸液反應，也可考慮改用其他靜脈鐵劑。歐洲藥品管理局建議，應在每次經(jīng)靜脈輸注鐵劑期間及之后至少30 min內(nèi)密切監(jiān)測患者的過敏癥狀。Rampton等[10]也建議，應在輸注過程中每15 min觀察1次患者情況，并在輸注完成后30 min再觀察1次，尤其是對于曾在靜脈鐵劑治療中出現(xiàn)不良反應或?qū)?種以上藥物過敏、既往有嚴重呼吸系統(tǒng)或心臟疾病，以及正在服用β受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的患者。

4 治療后的隨訪和缺鐵性貧血預防

本例患者適用靜脈鐵劑，輸注蔗糖鐵后出現(xiàn)的胸痛可用輕度輸液反應來解釋，可在減慢輸注速率后繼續(xù)使用靜脈鐵劑治療。根據(jù)患者實際情況計算總補鐵量，約需補鐵1 000 mg，可選用蔗糖鐵，在2周內(nèi)補足鐵貯存量，患者血紅蛋白水平將在1 ～ 2個月內(nèi)達到正常水平。使用靜脈鐵劑治療后，通常應在4 ～ 8周后再次評估患者的貧血狀況和鐵代謝指標。對于炎癥性貧血和缺鐵性貧血共存的患者，在經(jīng)靜脈途徑補鐵后需密切隨訪其血紅蛋白水平和鐵代謝指標；對于慢性失血和慢性疾病并存的患者，還需隨訪其慢性失血情況（胃鏡檢查、月經(jīng)量觀察、糞便隱血檢查）和慢性疾病的進展情況（如發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛等）。

對于罹患慢性疾病或月經(jīng)量多且無法糾正的多次復發(fā)的缺鐵性貧血患者，需考慮預防性補鐵，長期口服鐵劑或定期經(jīng)靜脈途徑補鐵。其中，對于存在輕度貧血的患者，每日小劑量口服補鐵（如50 mg）或每隔1 d中等劑量口服補鐵（如100 mg）能提高其對口服鐵劑治療的耐受性和療效[3]。若患者不能耐受口服鐵劑治療或治療無效，或出現(xiàn)活動性出血、全身炎癥，或需迅速恢復血紅蛋白水平時，即使其僅為輕中度貧血，也應及時改用經(jīng)靜脈途徑補鐵。

對于補鐵治療患者需定期隨訪，一般每個月進行1次血常規(guī)檢查，3個月進行1次鐵代謝指標檢查，以評估治療效果，并決定是否需改變治療方案。

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