趙 靜，朱麗萍,趙 燕，陸 穎，張建明，琚明亮，孫 萍，孫 揚(yáng)，龍 彬

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 201108)

精神分裂癥是一種高度可遺傳的精神疾病，影響約1%的世界人口[1]。第二代抗精神病藥物目前是治療精神分裂癥、雙相情感障礙和其他精神障礙的一線抗精神病藥物[2]，但在使用過程中發(fā)現(xiàn)該類藥物會導(dǎo)致患者出現(xiàn)體重增加的不良反應(yīng)，而這也是臨床治療面臨的一個(gè)難題。研究表明，體重增加和肥胖會導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)病率和病死率增加，生活質(zhì)量下降[3]。因此，越來越多的研究者們開始尋求解決這一難題的有效且對患者影響較小的干預(yù)方法。目前中醫(yī)治療肥胖的原則為化濕、祛痰、利水、通腑、消導(dǎo)、疏肝利膽、健脾、溫陽，其中通腑代表方為小承氣湯、調(diào)胃承氣湯或單味大黃長期服用[4]。本研究探討了調(diào)胃承氣湯治療抗精神病藥物引起的體重增加的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1入組標(biāo)準(zhǔn) ①符合國際疾病分類(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中胃熱亢盛型標(biāo)準(zhǔn)。②患者服用奧氮平劑量為最低治療量。③符合《中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于代謝綜合征的建議》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，即具備以下4項(xiàng)組成成分的3項(xiàng)或全部：超重和(或)肥胖，體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥25.0 kg/m2；高血糖，即空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L(110 mg/dL)及(或)餐后2 h血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L(140 mg/dL)及(或)已確診為糖尿病并治療者；高血壓，即收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及(或)已確診高血壓并治療者；血脂紊亂，即空腹血三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L(150 mg/dL)及(或)空腹血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)男<0.9 mmol/L(35 mg/dL)、女<1.0 mmol/L(19 mg/dL)。④性別不限，年齡18～65歲。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重的軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、顱腦外傷者；②合并急性感染者；③合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者，或伴其他心腦血管疾病者；④嚴(yán)重的原發(fā)肝腎疾病、精神病患者，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者；⑤血壓>160/95 mmHg者；⑥符合ICD-10酒精、藥物依賴及智能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3一般資料 采用隨機(jī)、雙盲、前瞻性臨床試驗(yàn)研究方法，由受試者本人或法定監(jiān)護(hù)人簽署本研究的知情同意書，自愿參與研究，本研究經(jīng)上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審批通過(2018-36)。從2018年7月—2020年2月在上海市精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者中選擇符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者72例入組研究,采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件將患者隨機(jī)分為研究組38例、對照組34例，其中研究組1例因第2天自動出院失訪被剔除。研究組男27例，女10例；年齡18～65(49.9±14.5)歲；首次發(fā)病年齡(26.5±9.7)歲；入組時(shí)PANSS總分(68.30±19.31)分；入組前奧氮平使用時(shí)間(13.0±2.9)年。對照組男21例，女13例；年齡24～65(50.0±12.0)歲；首次發(fā)病年齡(26.1±9.1)歲；入組時(shí)PANSS總分(64.00±18.51)分；入組前奧氮平使用時(shí)間(11.8±3.1)年。2組患者性別、年齡、首次發(fā)病年齡、入組時(shí)PANSS總分、入組前奧氮平使用時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方案 2組均給予奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052688)10～25 mg/d口服。在此基礎(chǔ)上，研究組采用調(diào)胃承氣湯及二甲雙胍安慰劑(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批號：67180301)治療，對照組采用中藥安慰劑及二甲雙胍(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020246，批號：67181107，規(guī)格：0.25 g×60片/瓶)治療。調(diào)胃承氣湯由大黃9 g(去皮，清酒洗)、甘草6 g(炙)、芒硝6 g組成，中藥安慰劑包裝、顏色、形狀、氣味和口味與調(diào)胃承氣湯基本相同，均由上海萬仕誠國藥制品有限公司代煎，每次口服150 mL，每日2次；另中午和晚上各服用二甲雙胍或其安慰劑各1片。2組療程均為8周。

1.5觀察指標(biāo) 記錄2組患者治療前和治療4周、8周末血壓、體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比、陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評分、中醫(yī)癥狀評分、不良反應(yīng)量表(TESS)評分。 其中PANSS量表由陽性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)和一般精神病理量表16項(xiàng)組成，評估精神癥狀嚴(yán)重程度。 中醫(yī)癥狀包括多食易饑、口渴引飲、大便燥結(jié)、大便不通、舌紅苔黃燥、脈實(shí)有力，重度為4分，中度為3分，輕度為2分，無為1分。TESS量表包括癥狀的嚴(yán)重程度、與藥物關(guān)系、采取的措施3部分，本研究僅評估癥狀的嚴(yán)重程度。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Epidata進(jìn)行所有數(shù)據(jù)錄入，并導(dǎo)出到SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析。2組患者治療前一般人口學(xué)資料比較采用卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)；2組治療前后呈正態(tài)分布各觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)測量方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布的TESS量表嚴(yán)重程度評分進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney檢驗(yàn)及Friedman檢驗(yàn))。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后體重及體脂指標(biāo)比較 治療前2組患者體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。 治療后腰圍的時(shí)間主效應(yīng)分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，體重、體質(zhì)指數(shù)、臀圍、腰臀比的時(shí)間主效應(yīng)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；研究組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的體重和腰圍簡單效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而對照組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的體重和腰圍簡單效應(yīng)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組精神分裂癥服用奧氮平患者治療前后體重及體脂指標(biāo)比較

2.22組治療前后PANSS評分比較 治療前2組陽性量表分、陰性量表分、一般精神病理量表分、PANSS總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后陽性量表分、陰性量表分、一般精神病理量表分、PANSS總分的時(shí)間主效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；2組治療前后陽性量表分、陰性量表分、一般精神病理量表分、PANSS量表總分簡單效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組精神分裂癥服用奧氮平患者治療前后PANSS量表分比較分)

2.32組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 治療前2組中醫(yī)癥狀評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后中醫(yī)癥狀評分組間主效應(yīng)分析和時(shí)間主效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，2組治療前后中醫(yī)癥狀評分簡單效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組精神分裂癥服用奧氮平患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

2.42組不良反應(yīng)TESS癥狀的嚴(yán)重程度評分比較治療前2組TESS癥狀的嚴(yán)重程度評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。研究組治療前后TESS癥狀嚴(yán)重程度評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療前后TESS癥狀嚴(yán)重程度評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組精神分裂癥服用奧氮平患者治療不同時(shí)間TESS量表癥狀的嚴(yán)重程度評分比較[M(P25，P75)，分]

3 討 論

近年來，國內(nèi)外學(xué)者越來越關(guān)注于治療抗精神病藥物引起體重增加的問題。既往對于奧氮平、氯氮平等藥物引起的體重增加，臨床醫(yī)生傾向于換用另一個(gè)對體重增加影響較小的藥物(譬如阿立哌唑)，但這可能會導(dǎo)致出現(xiàn)其他的不良反應(yīng)，也會有一部分患者因?yàn)榫癜Y狀惡化而停藥，總體停藥率可達(dá)28%[6]。因此，目前臨床醫(yī)生多會在原來抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上嘗試輔助不同藥物干預(yù)。有薈萃分析顯示，服用氯氮平和奧氮平患者聯(lián)合二甲雙胍平均減重幅度分別為3.12 kg和5.02 kg[7-8]。但是二甲雙胍也存在一些患者無法耐受的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹、消化不良、乏力等。同時(shí)也有案例報(bào)道二甲雙胍可引起精神癥狀的惡化[9]。

目前研究顯示第二代抗精神病藥物通過不同和復(fù)雜的機(jī)制影響體重，包括通過脂肪組織、肝臟和肌肉的直接外周通路，以及通過與神經(jīng)遞質(zhì)受體(如5-羥色胺能、組胺能、多巴胺能、腎上腺素能、大麻素和毒扁豆堿受體)的相互作用等[10-11]。該類藥物可影響患者進(jìn)食行為和機(jī)體代謝[12-13]，導(dǎo)致脾胃功能失調(diào)，胃腸燥熱，出現(xiàn)多食易饑，大便燥結(jié)或便秘不通，膏脂聚積而形成肥胖。張仲景《傷寒論》中的調(diào)胃承氣湯是沿用千年的經(jīng)驗(yàn)方,主陽明病胃腸燥熱，口渴便秘，腹?jié)M拒按，舌苔正黃，脈滑數(shù)。方中大黃苦寒，瀉火通結(jié)為君；芒硝咸寒，軟堅(jiān)潤燥為臣；甘草甘緩和中，益氣養(yǎng)胃，以緩硝、黃之苦泄，使藥力緩緩下行為佐。燥熱得解，胃氣自和，故名調(diào)胃承氣湯。因此本研究采用調(diào)胃承氣湯進(jìn)行治療。

本研究結(jié)果顯示，調(diào)胃承氣湯干預(yù)后患者體重、腰圍均有改善，但二甲雙胍干預(yù)后未見體重及腰圍的變化。既往有Meta分析顯示，二甲雙胍治療8周時(shí)對抗精神病藥物引起的體重增加并沒有改善作用，在12周之后對體重才有明顯影響[14]。本研究僅觀察了8周，這可能是沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對于體重有影響的原因。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中藥中的有效成分可能通過各種機(jī)制降低食欲和體重，如增加瘦素敏感性、調(diào)節(jié)腎上腺素能受體、抑制大麻素受體、胃內(nèi)腫脹效應(yīng)等[15-17]；另外中藥具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用，能預(yù)防和治療心血管疾病及其相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如糖尿病、肥胖癥和高血脂癥[18]。以上這些機(jī)制可能是調(diào)胃承氣湯改善抗精神病藥物引起體重增加的原因。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，調(diào)胃承氣湯干預(yù)后患者精神癥狀穩(wěn)定并有好轉(zhuǎn)，與胃熱亢盛相關(guān)的中醫(yī)癥狀也有明顯改善，且TESS量表癥狀嚴(yán)重程度評分下降較二甲雙胍干預(yù)更為明顯。提示調(diào)胃承氣湯干預(yù)可減輕不良反應(yīng)癥狀嚴(yán)重程度。

綜上所述，在8周的研究隨訪中顯示調(diào)胃承氣湯能有效改善奧氮平引起的體重和腰圍增加，整體效果優(yōu)于二甲雙胍，對精神癥狀沒有惡化作用，且不良反應(yīng)程度更輕。但是本研究隨訪時(shí)間較短，只是初步探討，在精神醫(yī)學(xué)中運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療還有待進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。