羅智浩 賴鈺 蔣璐 劉云濤 嚴(yán)夏 王大偉
摘要 目的:系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹參注射液合用黃芪注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性。方法:計(jì)算機(jī)檢索PudMed、Cochrane、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CSPD)、國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CCD)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年3月,收集關(guān)于丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),由2位評(píng)價(jià)員根據(jù)疾病的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)提取數(shù)據(jù),按照J(rèn)adad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果:最后納入29個(gè)RCT,共2 880例患者。Meta分析結(jié)果顯示,在總有效率和心電圖改善情況方面,合用2種注射液比單用丹參注射液在治療冠心病心絞痛的效果更佳,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.77,95%CI為3.79~6.00,P<0.000 01;OR=3.96,95%CI為3.14~5.00,P<0.000 01);在心絞痛的改善情況方面,觀察組的心絞痛發(fā)作頻率及連續(xù)時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組;在血液流變學(xué)情況方面,部分指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在不良反應(yīng)方面,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.22,95%CI為0.34~4.35,P=0.76)。結(jié)論:本研究結(jié)果顯示,冠心病心絞痛在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上,給予丹參聯(lián)合黃芪注射液與單用丹參注射液與單純西醫(yī)常規(guī)治療比較,其臨床療效、心電圖改善情況、心絞痛改善情況及血液流變學(xué)改善更加顯著。
關(guān)鍵詞 丹參注射液;黃芪注射液;冠心病;心絞痛;Meta分析
Abstract Objective:To systematically evaluate the efficacy and safety of Danshen Injection and Huangshen Injection in the treatment of coronary heart disease with angina pectoris.Methods:Computer searched PudMed,Cochrane,CNKI,Wanfang,VIP and CBM database from the establishment of the library to March 2020 to collect randomized controlled trial of Danshen Injection combined with Huangqin Injection in the treatment of coronary heart disease and angina pectoris.A total of 2 reviewers extracted data according to the inclusion and exclusion criteria of the disease.The quality was evaluated according to the Jadad scale,and the RevMan 5.3 software was used for systematic evaluation.Results:A total of 2880 patients in 29 RCTs were included in the study.Meta-analysis showed that in terms of total effective rate and ECG improvement,the combined use of two injections was better than Danshen Injection alone in the treatment of coronary heart disease angina pectoris,and the difference was statistically significant(OR=4.77,95%CI [ 3.79 to 6.00],P<0.000 01; OR=3.96,95%CI [3.14 to 5.00],P<0.000 01); in terms of the improvement of angina pectoris,the frequency and duration of angina pectoris in the experimental group was superior to that of the control group; In terms of hemorheology,some indicators were statistically different; In terms of adverse reactions,the difference was not statistically significant(OR=1.22,95%CI [0.34 to 4.35],P=0.76).Conclusion:In the treatment of coronary heart disease angina pectoris,in the same case of conventional Western medicine treatment,the clinical efficacy,electrocardiogram improvement,angina pectoris improvement and hemorheology improvement of Danshen combined with Huangqi Injection compared with Danshen injection alone were more significant.
Keywords Danshen Injection; Huangqin Injection; Coronary heart disease; Angina pectoris; Meta analysis
中圖分類號(hào):R256.22文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.016
國(guó)家心血管病中心最新發(fā)布的《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》指出我國(guó)心血管患者達(dá)2.9億[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(Coronary Atherosclerotic Heart Disease,CAHD),簡(jiǎn)稱冠心病,致死率逐年上升。其病理過(guò)程為冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄,導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧或壞死,損傷基本無(wú)法逆轉(zhuǎn)。冠心病心絞痛是該病中最常見的一種綜合征,由于脂質(zhì)代謝不正常,血液中的脂質(zhì)淤積在光滑的動(dòng)脈內(nèi)膜上形成一些近似粥樣的白色斑塊樣脂類物質(zhì)聚集,這些斑塊逐漸增多,造成管腔狹窄,血行受阻,心肌缺血,發(fā)生心絞痛[2]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),冠心病的死亡率目前占心臟病死亡率的50%~75%,是導(dǎo)致死亡的最主要心血管疾病[3]。在心絞痛患者的冠狀動(dòng)脈中存在著易損斑塊,為防止斑塊的破損,在治療中秉著擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抑制斑塊的黏聚,并且降低心肌氧耗的原則[4]。
冠心病心絞痛從中醫(yī)角度看來(lái)屬于“胸痹”的病癥范疇,其主要病機(jī)是氣虛血瘀。冠心病心絞痛的主要治則為活血化瘀、益氣養(yǎng)血。中藥丹參與黃芪是益氣活血的常用配伍藥物。中藥丹參有活血化瘀、排膿生肌之功,可去瘀生新,促進(jìn)人體陰陽(yáng)平衡,對(duì)心肌缺血損傷具有明確的臨床療效;現(xiàn)代藥理研究表明,丹參主要活性成分丹參酮ⅡA對(duì)心肌缺血損傷中細(xì)胞炎癥反應(yīng)及凋亡具有抑制作用[5]。黃芪有益氣扶正之功,可補(bǔ)益人體正氣,加強(qiáng)人體陰陽(yáng)自和,促進(jìn)陰陽(yáng)平衡。黃芪可促進(jìn)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和干擾素的合成,改善人體的免疫調(diào)控、抗菌抗病毒和抑制過(guò)敏作用;并可改善微循環(huán)、增加心肌收縮力、保護(hù)心肌細(xì)胞等作用[6]。亦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示黃芪與丹參共提物可以調(diào)節(jié)血脂紊亂,達(dá)到防治動(dòng)脈粥樣硬化[7]。目前,黃芪注射液與丹參注射液用于治療心絞痛療效顯著,但各研究的數(shù)量有限,缺乏有說(shuō)服力的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究運(yùn)用Meta分析,對(duì)已發(fā)表的黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛的RCT的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
1 資料與方法
1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science Periodical Database,CSPD)、國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China BioMedicine Literature Database,CBM)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Citation Database,CCD);外文數(shù)據(jù)庫(kù):PudMed、Cochrane等公開發(fā)表的文獻(xiàn);檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年3月;中文為“丹參注射液”“黃芪注射液”“冠心病”“心絞痛”“心痛”,英文為“Astragalus injection”“Salvia Miltiorrhiza injection”“coronary heart disease[mesh]”“angina pectoris[mesh]”。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 研究類型 以冠心病心絞痛為研究對(duì)象的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT),中、英文文獻(xiàn)均可。
1.2.2 研究對(duì)象 臨床確診的冠心病心絞痛患者。
1.2.3 干預(yù)措施 所有分組均給予西醫(yī)常規(guī)治療,單藥組給予丹參注射液治療,聯(lián)合用藥組為丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療。
1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)2名研究員按照檢索要求及納入和排查標(biāo)準(zhǔn)對(duì)獲取的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查,納入合格文獻(xiàn)。根據(jù)Jadad質(zhì)量評(píng)分要求對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),分為低質(zhì)量研究和高質(zhì)量研究;根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià),分為不明風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、回顧性研究等不屬于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn);2)研究設(shè)計(jì)存在明顯缺陷或錯(cuò)誤;3)重復(fù)發(fā)表、資料不全的文獻(xiàn);4)使用除丹參注射液及黃芪注射液以外的中醫(yī)類藥物。
1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)研究對(duì)象為冠心病心絞痛;2)RCT。
1.5 資料提取 基線資料、樣本量、干預(yù)措施、治療總有效率、心電圖(ECG)的改善情況、心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間、血液流變學(xué)情況和不良反應(yīng)等。
1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料采用比值比(Odds Ratio,OR),計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD),以95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。選用I2檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性,若各研究之間異質(zhì)性較?。↖2≤50%),分析采用固定效應(yīng)模型;若各研究之間異質(zhì)性較大(I2>50%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析和亞組分析。若主要指標(biāo)中納入的文獻(xiàn)數(shù)量超過(guò)10篇,則采用倒漏斗圖分析評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚。
2 結(jié)果
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲得文獻(xiàn)233篇(CNKI 60篇、CSPD 55篇、CBM 82篇、CCD 36篇),閱讀數(shù)據(jù)庫(kù)中文獻(xiàn)的題目和摘要,進(jìn)行篩選及剔除,對(duì)剩余的49篇(CNKI 38篇、CSPD 38篇、CBM 77篇、CCD 31篇)文獻(xiàn)進(jìn)行整合,剔除雷同文獻(xiàn)19篇及觀察性研究1篇,最終納入文獻(xiàn)29篇,均為中文文獻(xiàn)。
2.2 納入研究特征 最后納入29篇文獻(xiàn)(2 880例)。納入的文獻(xiàn)Jadad評(píng)分結(jié)果均為1~3分,總體質(zhì)量評(píng)價(jià)較差。納入的全部文獻(xiàn)都提到了隨機(jī)分組,1篇報(bào)道了隨機(jī)數(shù)字表法[9],1篇報(bào)道了硬幣法隨機(jī)分組[10],其他文獻(xiàn)未提及具體的隨機(jī)方法;2篇報(bào)道了采用單盲法隨機(jī)分組[8-11],其余的文獻(xiàn)未提及;所有文獻(xiàn)均未報(bào)道隨機(jī)分配的隱藏方式;所有文獻(xiàn)均報(bào)道脫落數(shù)及原因。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。
2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 1)隨機(jī)方法:29篇報(bào)道了“隨機(jī)”,使用硬幣法1項(xiàng),隨機(jī)數(shù)字表法1項(xiàng),就診順序4項(xiàng),余23項(xiàng)研究未提及具體隨機(jī)方法,為“不明風(fēng)險(xiǎn)”。2)分配隱藏:所有研究均未提及,均為“不明風(fēng)險(xiǎn)”。3)受試對(duì)象盲法及結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法:2篇使用了單盲隨機(jī)分組,評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”;余27項(xiàng)研究均未提及,評(píng)為“不明風(fēng)險(xiǎn)”。見圖1~2。
2.4 總有效率的Meta分析 28項(xiàng)研究報(bào)道了治療后的總有效率[9-13,15-37],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表示各組間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示:觀察組與對(duì)照組比較,治療冠心病心絞痛在總有效率方面效果更佳,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.77,95%CI為3.79~6.00,P<0.000 01)。見圖3。
2.4.2 ECG改善 17篇報(bào)道了心電圖治療情況[9,15-16,18-20,22,26-34,36],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明各分組間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=24%),采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示:針對(duì)冠心病心絞痛患者在心電圖改善情況效果方面,觀察組比對(duì)照組效果更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.96,95%CI為3.14~5.00,P<0.000 01)。見圖4。
2.4.3 心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間 5項(xiàng)納入文獻(xiàn)報(bào)道了心絞痛的發(fā)作相關(guān)指標(biāo)[10-11,23-24,30],干預(yù)措施為丹參注射液+黃芪注射液+常規(guī)治療對(duì)比丹參注射液+常規(guī)治療,報(bào)告發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間共2個(gè)指標(biāo)。由于各結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較大,結(jié)果顯示:觀察組的心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組。心絞痛發(fā)作頻率:MD-3.28,95%CI為-5.77~-0.79,I2=99%,Z=2.58,P=0.010。心絞痛持續(xù)時(shí)間:MD=-2.98,95%CI為-4.25~-1.71,I2=95%,Z=4.60,P<0.000 01。見圖5。
2.4.4 血液流變學(xué)情況 共納入4篇文獻(xiàn)進(jìn)行血液流變學(xué)情況分析,其中有關(guān)低切全血黏度、紅細(xì)胞體積的文獻(xiàn)報(bào)道各3篇[9,14,29],高切全血黏度、血漿黏度的文獻(xiàn)報(bào)道各4篇[9,14,26,29],有關(guān)血小板聚集的文獻(xiàn)報(bào)道1篇[26],纖維蛋白原的文獻(xiàn)報(bào)道2篇[26,29]。由于各結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較大,結(jié)果顯示:除紅細(xì)胞體積及血小板聚集功能2組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。紅細(xì)胞體積:MD=-1.20,95%CI為-3.30~-0.91,I2=58%,Z=1.11,P=0.27。血小板聚集功能:MD=-3.09,95%CI為-9.67~-3.49,Z=0.92,P=0.36。其他結(jié)局指標(biāo)示觀察組優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全血黏度低切:MD=-0.79,95%CI為-1.44~-0.14,I2=78%,Z=2.39,P=0.02。全血黏度高切:MD=-0.74,95%CI為-1.19~-0.28,I2=76%,Z=3.16,P=0.002。血漿黏度:MD=0.06,95%CI為0.12~0.00,I2=78%,Z=2.09,P=0.04。纖維蛋白原:MD=-0.87,95%CI為-0.98~-0.76,I2=0%,Z=15.08,P<0.000 01。見圖6。
2.4.5 不良反應(yīng) 在29項(xiàng)研究中,有3篇研究報(bào)道了用藥后的不良反應(yīng),1篇文獻(xiàn)[17]報(bào)道了觀察組出現(xiàn)體溫稍高1例,對(duì)照組出現(xiàn)皮疹過(guò)敏反應(yīng)2例,但癥狀均較輕,均可自行緩解,未對(duì)結(jié)果造成影響;其中1篇文獻(xiàn)[9]報(bào)道了觀察組出現(xiàn)用藥后有口干現(xiàn)象1例;另1篇文獻(xiàn)[10]報(bào)道了患者出現(xiàn)不良反應(yīng),但未詳細(xì)描述出現(xiàn)何種不良反應(yīng),然而對(duì)結(jié)果未造成影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明各組同質(zhì)性尚可(I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.22,95%CI為0.34~4.35,P=0.76),說(shuō)明黃芪注射液和丹參注射液臨床應(yīng)用安全。見圖7。
2.5 敏感性分析 基于上述結(jié)果,以治療后總有效率及心電圖改善情況為主要療效指標(biāo)的文獻(xiàn)超過(guò)10篇,故對(duì)這2項(xiàng)的Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果提示在總有效率及心電圖改善文獻(xiàn)中,剔除隨意1篇文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果都無(wú)影響,提示結(jié)果穩(wěn)定。
2.6 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 結(jié)局指標(biāo)中臨床總有效率、心電圖改善情況文獻(xiàn)數(shù)量均超過(guò)10篇,故繪制漏斗圖。2幅圖表結(jié)果均示散點(diǎn)多集中于中上部,左右對(duì)稱存在不完全一致,提示存在一定的發(fā)表偏倚。見圖8~9。
3 討論
本研究最終納入29篇文獻(xiàn),2 880例患者,對(duì)丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療效果以及安全性進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果提示,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合使用2種注射液比單純使用一種注射液具有突出優(yōu)勢(shì),尤其在總有效率、心電圖改善情況、心絞痛癥狀改善情況及血液流變學(xué)變化等方面。其次在不良反應(yīng)上,2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果的敏感性分析提示結(jié)果較可靠。
本研究亦有局限性。在方法學(xué)質(zhì)量方面,僅有2項(xiàng)研究使用正確的隨機(jī)方法,大部分文獻(xiàn)未提及隨機(jī)分組方法,且所有研究均未說(shuō)明分配隱藏的實(shí)施方法,對(duì)所有納入文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)均為低質(zhì)量報(bào)道,導(dǎo)致選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)增高。另外,納入文獻(xiàn)均為陽(yáng)性結(jié)果,可能是陽(yáng)性結(jié)果較利于成果發(fā)表,不排除有人為因素對(duì)真實(shí)治療結(jié)果的修正或夸大,導(dǎo)致出現(xiàn)發(fā)表性偏倚。
由Meta分析結(jié)果可知,丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液在治療冠心病心絞痛方面的良好療效不可否認(rèn),主要凸顯在能使心電圖、心絞痛的發(fā)作頻率及發(fā)作次數(shù)、血液流變學(xué)的數(shù)據(jù)指標(biāo)改善明顯。但是本研究尚不能得到聯(lián)合用藥比單純用藥不良反應(yīng)更低的結(jié)論。鑒于納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低,建議在以后的臨床研究應(yīng)嚴(yán)格按照科研原則設(shè)計(jì)研究方案,加大對(duì)臨床研究方法學(xué)的應(yīng)用以及臨床報(bào)告書寫規(guī)范性的重視,同時(shí)期待多中心聯(lián)合的大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),為丹參注射液與黃芪注射液治療冠心病心絞痛的臨床研究提供可靠支持。
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(2019-06-14收稿 責(zé)任編輯:楊燕)