高紅亮

【摘要】腫瘤免疫治療，是指通過(guò)訓(xùn)練常駐免疫細(xì)胞的識(shí)別和清除攜帶腫瘤特異性抗原的細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)，以便提供外部刺激來(lái)增強(qiáng)免疫信號(hào)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的消除。當(dāng)T細(xì)胞被原代轉(zhuǎn)化細(xì)胞或介體細(xì)胞[如TME內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞（APC）]激活時(shí)，T細(xì)胞開(kāi)始一系列信號(hào)事件，導(dǎo)致細(xì)胞和非細(xì)胞免疫成分的招募、抗原特異性T細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增和刺激性細(xì)胞因子的釋放，最終殺滅腫瘤細(xì)胞。但是由于腫瘤微環(huán)境，往往會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)逃逸而繼續(xù)增殖與侵襲。因此，探索腫瘤微環(huán)境在腫瘤免疫治療中的作用，會(huì)明顯的改善腫瘤免疫治療的效果。

【關(guān)鍵詞】腫瘤免疫治療；腫瘤微環(huán)境；CTL4；PD-1；PD-L1

【中圖分類(lèi)號(hào)】R73-36 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-5249（2021）12-0058-02

在過(guò)去的十年里，免疫療法經(jīng)歷蛻變，與傳統(tǒng)的針對(duì)癌細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程的化學(xué)療法不同，免疫療法旨在增強(qiáng)機(jī)體對(duì)癌癥的自然免疫防御能力[1]。腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）的細(xì)胞和分子成分都會(huì)影響免疫治療的有效性，故針對(duì)腫瘤微環(huán)境在免疫治療中的研究很有必要。抗原特異性免疫識(shí)別過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括抗原提呈以及淋巴細(xì)胞的識(shí)別。

自身蛋白和外源蛋白被細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶體消化，形成8～9個(gè)氨基酸肽，轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。接著，被伴侶分子裝載到主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅰ類(lèi)蛋白質(zhì)上，并被運(yùn)送到細(xì)胞表面。一旦到達(dá)表面上，一個(gè)帶有特定MHCⅠ類(lèi)肽復(fù)合物受體的T細(xì)胞可以與之結(jié)合，并在共刺激分子的幫助下，觸發(fā)免疫細(xì)胞激活。但是，這一生理過(guò)程在TME中常常是失調(diào)的，因?yàn)榧?xì)胞失去了抗原分解的關(guān)鍵成分，這使腫瘤細(xì)胞有效地隱藏在免疫細(xì)胞中[2]。

免疫監(jiān)視理論認(rèn)為，人體是由幾乎數(shù)不清的T細(xì)胞和大量的受體組成的，它們能夠識(shí)別各種各樣的感染性和癌性抗原，并啟動(dòng)免疫激活[3]。當(dāng)T細(xì)胞被原代轉(zhuǎn)化細(xì)胞或介體細(xì)胞[如TME內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞（APC）]激活時(shí)，T細(xì)胞開(kāi)始一系列信號(hào)事件，導(dǎo)致細(xì)胞和非細(xì)胞免疫成分的招募、抗原特異性T細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增和刺激性細(xì)胞因子的釋放。最終的結(jié)果是促凋亡細(xì)胞的局部積累和癌細(xì)胞或感染細(xì)胞的破壞。然而，我們現(xiàn)在知道，盡管存在這種復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，但腫瘤細(xì)胞往往還是可以逃避免疫檢測(cè)導(dǎo)致增殖和侵襲。研究腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，將會(huì)給免疫治療帶來(lái)極大的理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)綜述如下。

1 主動(dòng)免疫治療

主動(dòng)免疫是指利用機(jī)體內(nèi)的抗體或淋巴細(xì)胞進(jìn)行免疫識(shí)別和保護(hù)。它是在接觸抗原后發(fā)生的，通常需要幾天到幾周的時(shí)間才能形成，但會(huì)持續(xù)一生。自然的主動(dòng)免疫是一個(gè)人在暴露于諸如病毒蛋白之類(lèi)的抗原中而獲得的，并提供保護(hù)以防止未來(lái)發(fā)生的感染。

在TME中有許多因素可以抵消主動(dòng)免疫的效果。如果抗原特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞能夠抑制腫瘤，它們將面臨另一個(gè)障礙，即TME內(nèi)的免疫抑制細(xì)胞。有些腫瘤會(huì)分泌分子阻止淋巴細(xì)胞的侵襲，而另一些腫瘤則會(huì)吸引一種特殊的T調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群，其功能是抑制細(xì)胞毒性[4]。在包括乳腺癌55例，黑色素瘤56例，卵巢癌20例在內(nèi)的多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了與TME不相稱(chēng)的高數(shù)量的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-regs）。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞直接參與抑制主動(dòng)免疫治療的效果[5]，若能夠?qū)⑵鋸木植课h(huán)境中移除則會(huì)對(duì)腫瘤免疫治療的效果帶來(lái)很大的幫助。

2 被動(dòng)免疫治療

主動(dòng)免疫需要訓(xùn)練機(jī)體的自然防御能力，以便更好地識(shí)別病原體和轉(zhuǎn)化細(xì)胞，而被動(dòng)免疫只是以抗體或細(xì)胞毒性細(xì)胞的形式傳遞末端效應(yīng)器。被動(dòng)免疫的理論優(yōu)勢(shì)在于它避免了抗原處理和免疫細(xì)胞識(shí)別中固有的缺陷，從而達(dá)到預(yù)期的效果。

2.1 體液免疫療法

被動(dòng)轉(zhuǎn)移抗體治療疾病已經(jīng)存在了一個(gè)多世紀(jì)，研究發(fā)現(xiàn)抗白喉和破傷風(fēng)的毒素可以大大改善感染癥狀?；诳贵w的癌癥治療可分為非偶聯(lián)和偶聯(lián)兩類(lèi)。非結(jié)合抗體或裸抗體通過(guò)與癌細(xì)胞結(jié)合而起作用，既可以引起免疫系統(tǒng)的警覺(jué)，也可以干擾細(xì)胞信號(hào)。如曲妥珠單抗，通過(guò)與CD52結(jié)合的淋巴細(xì)胞靶向免疫清除[6]。偶聯(lián)抗體利用可變區(qū)域的特異性向癌細(xì)胞運(yùn)送有毒物質(zhì)。如，替伊莫單抗，用于治療非霍奇金淋巴瘤，是一種放射性標(biāo)記抗體，它與B淋巴細(xì)胞特異性標(biāo)記物CD20結(jié)合，傳遞其放射性負(fù)荷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[7]。

2.2 過(guò)繼細(xì)胞移植（Adoptive Cell Transfer，ACT）

ACT的基本原理是清除體內(nèi)的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，以便體外擴(kuò)增和活化，然后再灌注[8]，它不依賴(lài)于抗原的加工和呈遞以及T細(xì)胞的識(shí)別和激活等不可預(yù)測(cè)的因素，完成T細(xì)胞免疫的目的。細(xì)胞可以用細(xì)胞因子或基因修飾來(lái)操縱，而不需要全身給藥和接觸，從而限制了非靶向效應(yīng)[9]。

3 封鎖檢查點(diǎn)

在過(guò)去的幾十年里，免疫療法最偉大的進(jìn)步可以說(shuō)是免疫療法的發(fā)現(xiàn)以及檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用[10]。如前所述，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫破壞需要通過(guò)T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor ，TCR）識(shí)別和通過(guò)多種細(xì)胞表面分子的共同刺激。當(dāng)這些共刺激蛋白起到增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)抗原反應(yīng)的作用時(shí)，TME中的一系列抑制細(xì)胞表面蛋白起到了抑制反應(yīng)的作用。這種平衡確保了充分的免疫反應(yīng)而不過(guò)度激活。兩種顯著的抑制蛋白細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）已經(jīng)成為最重要的研究對(duì)象，因?yàn)樽钄嗥浠钚缘乃幬镆呀?jīng)產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤的顯著療效[11-12]。

3.1 CTLA-4

CTLA-4最早出現(xiàn)于20世紀(jì)80年代末和90年代初，是免疫球蛋白超家族的一員，與抗原呈遞細(xì)胞上的B7-1和B7-2結(jié)合[13]。它在結(jié)構(gòu)上與共刺激蛋白CD28相似，具有抑制T細(xì)胞活化的功能。有研究表明，其有效率為25%，長(zhǎng)期疾病控制率為15%。該藥耐受性良好，主要副作用包括自身免疫性結(jié)腸炎和垂體炎。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗CTLA-4（ipilimumab）治療黑色素瘤。對(duì)治療較輕的疾病患者使用伊普利單抗的后續(xù)研究，以及與其他免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，結(jié)果有所改善。

3.2 PD-1，PD-L1

和CTLA-4一樣，PD-1也存在于淋巴細(xì)胞上，它可以抑制抗原介導(dǎo)的反應(yīng)性，防止自身免疫。PD-1的主要配體PD-L1（B7H1）常常被腫瘤細(xì)胞和APC過(guò)度表達(dá)用來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的清除。阻斷PD-1-PD-L1軸可以提高腫瘤的識(shí)別和破壞能力。與易普利姆瑪不同的是，PD-1和PD-L1抑制劑的作用不僅限于黑色素瘤，而且已經(jīng)成功地用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌和卵巢癌[14]。由于PD-L1和PD-1的表達(dá)主要在腫瘤微環(huán)境中，其副作用不那么嚴(yán)重，而且很容易控制。

4 展望

在TME里，當(dāng)然還有很多的未知領(lǐng)域值得我們?nèi)ヌ剿?。未?lái)可能開(kāi)發(fā)出不同免疫調(diào)節(jié)劑的混合物來(lái)靶向TME進(jìn)行腫瘤的治療。

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