李朝冉 程瑩瑩 曲麗梅謝銀銀 姜婷 孟紅梅

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體 （N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是一種與 NMDAR抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎[1]，最早于 2007年由 DALMAU等[2]首次診斷，常發(fā)生在伴有畸胎瘤的年輕女性患者中，以精神癥狀、口部運(yùn)動(dòng)障礙及中樞性低通氣等為特征[3]，血及腦脊液中可以檢測(cè)到抗NMDAR抗體[2]。原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一種累及外分泌腺體為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病，以眼干、口干及關(guān)節(jié)受累為主要癥狀，甚至出現(xiàn)猖獗齒[4]。此外，干燥綜合征還可累及包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的全身多個(gè)系統(tǒng)和器官[5]。本文報(bào)告一例抗NMDAR腦炎合并pSS的患者，兩病同時(shí)并存在臨床上極為罕見(jiàn)，希望能夠?yàn)榕R床診治過(guò)程提供一定幫助。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況患者，女，37歲，因“胡言亂語(yǔ)10 d，發(fā)作性肢體僵硬9 d，意識(shí)障礙6 d”于2020年6月23日入院?；颊?0 d前突然出現(xiàn)記憶力下降，反應(yīng)遲鈍，胡言亂語(yǔ)，大聲喊叫，伴發(fā)熱。9 d前出現(xiàn)發(fā)作性肢體僵硬，每次持續(xù)1～2 h，伴排尿困難。6 d前出現(xiàn)睡眠增多，意識(shí)障礙。在外院診斷為“腦炎”，給予丙種球蛋白治療1 d后，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)為求進(jìn)一步診治，轉(zhuǎn)入我院。

1.2 體格檢查體溫 36.4℃，脈搏92次/min，呼吸 18次/min，血壓112 mmHg/60 mmHg。淺昏迷，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，直、間接對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)Babinski’s征、Chaddock’s征陰性，頸部抵抗，Kernig’s征陽(yáng)性，余查體不能配合。

1.3 輔助檢查腰椎穿刺術(shù)（外院），腦脊液壓力185 mmH2O，外觀無(wú)色透明，蛋白 645 mg/L（正常值 0～500 mg/L），葡萄糖3.05 mmol/L（正常值 2.25～4.50 mmol/L），氯 120.7 mmol/L（正常值 120～132 mmol/L），細(xì)胞數(shù) 41 個(gè)/μL（正常值 0～8個(gè)/μL）（單核＞多核），血清及腦脊液抗 NMDAR抗體滴度均為 1∶100。顱腦 MRI：未見(jiàn)明顯異常（圖 1A）。24 h 錄像腦電圖示：全腦功能下降，彌漫性慢波活動(dòng)，可見(jiàn)“刷狀波”。盆腔多排CT平掃：左側(cè)附件區(qū)囊性低密度影，并其內(nèi)可疑脂肪密度影。左側(cè)卵巢囊腫活檢：成熟性囊性畸胎瘤，內(nèi)見(jiàn)成熟腦神經(jīng)膠質(zhì)成分（圖1B）。唇腺活檢：淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶＞1個(gè)灶，符合口腔干燥癥（圖1C）。眼科檢查：淚液分泌、淚膜破裂時(shí)間均可見(jiàn)減少，符合干眼癥診斷。血清免疫學(xué)指標(biāo)：免疫球蛋白 G 30.38 g/L（正常值 8.6～17.4 g/L）；抗核抗體顆粒型 1∶100 陽(yáng)性（正常值＜1∶100）；抗 SSA 抗體、抗SSB抗體均陰性；超敏C反應(yīng)蛋白10.79 mg/L（正常值0～3.5 mg/L）。血常規(guī)、凝血常規(guī)、呼吸道病毒七項(xiàng)等未見(jiàn)明顯異常?；颊呓?jīng)系統(tǒng)治療后，于2020年8月4日再次行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液壓力150 mmH2O，外觀無(wú)色透明，蛋白及細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常，腦脊液抗 NMDAR抗體滴度1∶10，血清抗NMDAR 抗體滴度 1∶100。

圖1 頭顱MRI與病理圖片 A：顱腦MRI未見(jiàn)明顯異常；B：左側(cè)卵巢囊腫活檢（HE染色，40×）：成熟性囊性畸胎瘤，內(nèi)見(jiàn)成熟腦神經(jīng)膠質(zhì)成分（箭頭示）；C：唇腺活檢病理（HE染色，400×）：每4 mm2的面積上至少50個(gè)淋巴細(xì)胞為一個(gè)灶（箭頭示）。

1.4 診療經(jīng)過(guò)及隨訪(fǎng)患者臨床表現(xiàn)、24 h錄像腦電圖、腦脊液及血清抗NMDAR陽(yáng)性均支持抗NMDAR腦炎的診斷。此外患者同時(shí)合并口干、眼干、皮膚干燥、猖獗齒多年，結(jié)合唇腺活檢及眼科檢查結(jié)果，確診為pSS?；颊哂谌朐寒?dāng)天突然出現(xiàn)呼吸減弱、血氧下降，立即給予氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸。并繼續(xù)靜點(diǎn)丙種球蛋白25 g，連續(xù)5 d，未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。遂次日起聯(lián)合甲強(qiáng)龍靜脈滴注，1000 mg/d，連續(xù)5 d后逐漸減量，隨后替換為口服甲潑尼龍片并逐漸減量。然而在上述治療過(guò)程中，患者意識(shí)狀態(tài)無(wú)改善，間斷性四肢強(qiáng)直-陣攣性抽搐，自入院次日起逐漸出現(xiàn)口唇部及舌部的咀嚼樣不自主運(yùn)動(dòng)，給予右美托咪定持續(xù)靜脈泵入、氯硝西泮、氟哌啶醇鼻飼控制抽搐。于2020年7月9日給予環(huán)磷酰胺 1000 mg靜脈滴注，每3～4周1次，住院期間共靜點(diǎn)2次，隨后更改為環(huán)磷酰胺口服，第一周25 mg口服，每周增加25 mg，增加至100 mg后，按此劑量口服3～6個(gè)月。于2020年7月22日靜脈滴注丙種球蛋白25 g，每20 d一次。于2020年7月10日，試脫機(jī)成功。于2020年7月15日，患者意識(shí)逐漸恢復(fù)。于2020年8月4日，再次行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液抗體滴度明顯下降。于2020年8月10日，盆腔CT考慮畸胎瘤可能性，并于2020年8月13日行左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)，術(shù)中送快速病理，確診為成熟畸胎瘤。術(shù)后患者恢復(fù)良好，于2020年8月17日出院。2020年11月21日于我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診隨診，口干、眼干癥狀緩解，僅遺留輕度記憶功能障礙。再次復(fù)查血清抗NMDAR抗體滴度0，腦脊液抗NMDAR抗體滴度1∶10。

2 討論

抗NMDAR腦炎是最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎。多項(xiàng)研究表明，該腦炎好發(fā)于合并畸胎瘤的女性患者[2，6]。但畸胎瘤引發(fā)該腦炎的發(fā)病機(jī)制尚缺乏明確定論，多數(shù)研究者認(rèn)為：畸胎瘤的神經(jīng)組織可異位表達(dá)NMDAR，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗NMDAR抗體，而NMDAR同時(shí)又廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是海馬和大腦皮層。因此，抗NMDAR抗體的產(chǎn)生及其與NMDAR復(fù)合物的抗原抗體反應(yīng)奠定了該腦炎的病理基礎(chǔ)[6-7]。根據(jù)一些臨床報(bào)告，切除畸胎瘤后可以降低血清抗體滴度，改善神經(jīng)功能癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)率，這也恰巧驗(yàn)證了畸胎瘤與抗NMDA受體腦炎的相關(guān)性[2-3]。在本病例中，畸胎瘤內(nèi)確實(shí)可見(jiàn)腦神經(jīng)膠質(zhì)成分，且畸胎瘤切除術(shù)后，抗體滴度明顯下降。因此，一旦發(fā)現(xiàn)畸胎瘤，應(yīng)考慮盡早切除。而臨床上對(duì)于不伴畸胎瘤的抗NMDAR腦炎女性患者，是否應(yīng)該積極考慮卵巢切除手術(shù)尚無(wú)統(tǒng)一定論。不過(guò)，定期繼續(xù)卵巢畸胎瘤的篩查是十分必要的。目前，對(duì)于抗NMDAR腦炎的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大部分學(xué)者認(rèn)為首先需要排除其他類(lèi)型的腦炎，然后依據(jù)患者典型的臨床癥狀和輔助檢查進(jìn)行診斷，其中血清和腦脊液抗NMDAR抗體滴度是確診最重要的依據(jù)[8]。

NMDAR是位于神經(jīng)元膜表面的離子型谷氨酸受體，它是由來(lái)自三個(gè)相似家族的NR 1、NR 2、NR 3的四個(gè)亞基組成的異四聚體復(fù)合物[9]。當(dāng)血清和（或）腦脊液中抗體存在時(shí)，這些抗體可以結(jié)合少數(shù)大腦區(qū)域的神經(jīng)元，激活谷氨酸受體，減少谷氨酸受體表達(dá)，并因此損害依賴(lài)于谷氨酸信號(hào)并由谷氨酸信號(hào)介導(dǎo)的多種基本神經(jīng)元功能，從而導(dǎo)致患者行為、精神、認(rèn)知異常[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，抗NMDAR腦炎是由NR1引起的自身免疫性腦炎[3，6]，而在一些pSS患者的血清和腦脊液中可發(fā)現(xiàn)NR 2抗體[1]。也許正是因?yàn)镹R 1、NR 2抗體的同源性，pSS患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)與抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)有很大重疊。YOSHIMURA等[10]報(bào)告了1例“繼發(fā)熱后的記憶障礙之后，出現(xiàn)口部運(yùn)動(dòng)障礙，軀干肌痙攣，中樞性呼吸暫?！钡幕颊?，呈現(xiàn)出與抗NMDAR腦炎類(lèi)似臨床表現(xiàn)的pSS相關(guān)邊緣葉腦炎。在臨床工作中，抗NMDAR腦炎合并pSS極為少見(jiàn)。因此，我們?cè)诖_診了抗NMDAR腦炎的診斷之后，也不能忽略是否合并其他自身免疫性疾病的可能性。在我們的病例中，患者口干、眼干、猖獗齒多年，未予在意，直至出現(xiàn)精神癥狀確診抗NMDAR腦炎后，才發(fā)現(xiàn)了pSS的存在。我們推測(cè)，二者之間的重疊可能源于一種未知的機(jī)制，仍有待于進(jìn)一步研究確證。

單純的抗NMDAR腦炎啟動(dòng)一線(xiàn)免疫抑制療法：糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和血漿置換，二線(xiàn)治療應(yīng)使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺。若一線(xiàn)治療無(wú)效，則考慮啟動(dòng)二線(xiàn)治療方案[3]。本例中，患者一線(xiàn)治療效果欠佳，同時(shí)考慮到合并pSS，因此我們啟動(dòng)了二線(xiàn)治療，療效顯著。因此，治療過(guò)程提示對(duì)合并干燥綜合征的抗NMDAR腦炎患者應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)和抑制治療。