沈詩怡，宋炳輝，傅俊江

西南醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)研究中心 表觀遺傳與腫瘤四川省高校重點實驗室（瀘州 646000）

熱休克70-kDa蛋白A6（heat shock 70-kDa protein 6，HSPA6）（OMIM：140555）是HSP70 家族中的一員，最早由Leung 等[1]于1990 年首次鑒定。HSP70家族包括：HSPA1A、HSPA1B、HSPA1L、HSPA2、HSPA5、HSPA6、HSPA7、HSPA8、HSPA9、HSPA12、HSPA13、HSPA14[2-7]。HSPA6基因位于人類染色體1q23.3上，全長1 929個核苷酸，編碼643個氨基酸。HSPA6 蛋白的分子量為70 kDa，其表達分布主要定位于細胞質(zhì)、細胞外外泌體[8]。HSPA6 在絨頂檉柳猴、豬、牛和人中發(fā)現(xiàn)了同源基因，而在嚙齒動物中則無。

目前研究發(fā)現(xiàn)HSPA6對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展既有直接或間接的抑制作用，也有促進作用，在非腫瘤疾病的罹患中也扮演著多種重要角色。總的來說，現(xiàn)階段HSPA6已日漸成為研究的熱點，但其作用機制仍未明確。本文對HSPA6 蛋白的結(jié)構(gòu)、功能、研究現(xiàn)狀、可能的作用機制及未來展望作一概述。

1 HSPA6蛋白結(jié)構(gòu)、生理功能及其表達

1.1 HSPA6蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

HSPA6 蛋白質(zhì)含2 個重要結(jié)構(gòu)域，即結(jié)合和水解ATP 的44 kDa 的N 端核苷酸結(jié)合域（nucleotide binding domain，NBD）（也稱為ATP 酶結(jié)構(gòu)域）、具有蛋白酶敏感位點的中間域和結(jié)合延伸多肽的28 kDa的C 端底物結(jié)合域（substrate-binding domain，SBD）（也稱為肽結(jié)合域）（圖1）。除HSPA12 含有不同的NBD外，其他HSP70家族成員中的NBD都是高度保守的，它由圍繞ATP結(jié)合袋的四個子域（IA、IB、IIA、IIB）組成[9]。SBD 又可細分為N 端的β-折疊（SBDβ）和C端的輔助底物結(jié)合的蓋子結(jié)構(gòu)α-螺旋亞結(jié)構(gòu)域（SBDα）[10]。NBD 和SBD 這兩個結(jié)構(gòu)域是變構(gòu)耦合的，因此當ATP與NBD 結(jié)合時，SBD 與其伴侶蛋白的結(jié)合相對較弱；而當ADP 與NBD 結(jié)合時，構(gòu)象變化增強了SBD對伴侶蛋白的親和力[8]。

圖1 HSPA6的結(jié)構(gòu)

1.2 HSPA6的生理功能

通過ATP 結(jié)合、ATP 水解和ADP 釋放，HSPA6經(jīng)歷了三磷酸腺苷水解和核苷酸交換，完成底物結(jié)合和釋放的循環(huán)，進而使HSPA6實現(xiàn)一系列生理功能：保護蛋白質(zhì)組免受壓力、折疊和運輸新合成的多肽、激活錯誤折疊蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)分解，以及形成和解離蛋白質(zhì)復(fù)合物等。HSPA6 在蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，可確保蛋白質(zhì)的正確折疊、將錯誤折疊的蛋白質(zhì)重新折疊，同時還控制蛋白質(zhì)隨后的降解[8]。

1.3 HSPA6蛋白的甲基化修飾

HSPA6 存在翻譯后甲基化修飾，其第563 位點的賴氨酸（K）殘基，在體內(nèi)、體外都能被重組人甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白21A（METTL21A）催化形成三甲基化修飾。這種催化反應(yīng)是受到ATP 的刺激來完成的。Magnus等[11]發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白的三甲基化修飾具有功能性的結(jié)果，它可以改變分子伴侶與某些疾病相關(guān)蛋白的親和力。例如，HSPA8的三甲基化修飾就改變了分子伴侶對帕金森病相關(guān)蛋白-突觸核蛋白的單體和纖維形式的親和力[11]。當HSPA6 第563 位點發(fā)生K→R（精氨酸）突變時，會導(dǎo)致其完全喪失在體外被METTL21A 催化形成甲基化修飾的能力，但其可能產(chǎn)生的病理變化尚不清楚。

1.4 HSPA6的基因表達

HSPA6 屬于嚴格誘導(dǎo)型HSP70 家族成員中的一種，與HSP70-1高度同源，且在大多數(shù)細胞中具有低或不可檢測的表達水平[1]。綜合Human Protein Atlas（HPA）數(shù) 據(jù) 庫、Genotype-Tissue Expression（GTEx）數(shù)據(jù)庫和Function Annotation Of The Mammalian Genome（FANTOM5）數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的合集，我們發(fā)現(xiàn)HSPA6的mRNA 表達水平在不同人類正常組織、細胞中高低不同。在陰道組織中表達最高，然后依次為粒細胞、乳腺、胚胎等（圖2）。由圖2可見，HSPA6 在女性部分器官組織中表達均較高，這一表達特點可能具有特殊意義，例如HSPA6是否與女性體內(nèi)激素作用相關(guān)，這一猜測有待進一步研究證實。

圖2 HSPA6在人體各組織中mRNA表達情況

進一步通過GEPIA2 數(shù)據(jù)庫（http://gepia2.cancer-pku.cn/#analysis）分析31 個不同類型腫瘤及其癌旁組織，發(fā)現(xiàn)在6種不同類型癌組織中，HSPA6的表達比其相應(yīng)的癌旁組織顯著降低（P＜0.01）（圖3A），而在另外4 種不同類型癌組織中HSPA6 的表達比其相應(yīng)癌旁組織顯著增高（P＜0.01）（圖3B），提示HSPA6可能具有雙重作用，即抗腫瘤作用和促癌作用（原癌作用）[12]。

圖3 HSPA6在不同類型的癌組織及相應(yīng)的癌旁組織的表達情況

2 HSPA6的抗腫瘤作用

腫瘤患者的治療是一個艱難而漫長的過程，尤其是化學(xué)治療方案，治療周期長，患者耐受度差，單一用藥效果普遍比聯(lián)合用藥效果差，且容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。如果在原有化療藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，縮短治療周期，患者將會有很大的受益。近期關(guān)于HSPA6 的研究表明，藥物處理腫瘤細胞后HSPA6表達升高，并驗證了其抗腫瘤作用[13-14]。

大蒜提取物（garlic extract，GE）具有抗腫瘤作用，GE處理通過G2/M期細胞周期阻滯顯著抑制人膀胱癌EJ細胞的增殖，并通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）表達進而降低AP-1、Sp-1 和NF-κB 基序的結(jié)合活性來阻礙EJ 細胞的遷移和侵襲[13,15-16]。Seung 等[13]基于微陣列數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)HSPA6是GE 發(fā)揮抑制作用時最明顯上調(diào)的基因。過表達HSPA6使GE對EJ細胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用明顯增強。在EJ 細胞中，通過增強誘導(dǎo)G2/M期介導(dǎo)的ATM-CHK2-Cdc25C-p21WAF1-Cdc2級聯(lián)反應(yīng)，磷酸化MAPK和AKT信號，以及抑制轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)的MMP-9 調(diào)節(jié)進一步驗證了HSPA6的增強作用。該研究表明HSPA6增強了GE介導(dǎo)的對EJ 細胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用，為惡性腫瘤的治療提供了新的途徑[13]。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）在實體瘤的治療中基本無效，而Duncan等[14]研究發(fā)現(xiàn)一類新的蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）抑制劑，可顯著協(xié)同增強HDACi在膠質(zhì)母細胞瘤和胰腺癌臨床前模型中的抗腫瘤活性。RNA-seq篩選與基因沉默研究相結(jié)合，確定轉(zhuǎn)錄激活因子3（activating transcription factor 3，ATF3）是這種抗腫瘤協(xié)同作用的驅(qū)動因素。由于ATF3 啟動子區(qū)域側(cè)翼的關(guān)鍵組蛋白賴氨酸殘基（H3K27-ac、H3K18-ac）乙酰化增加，ATF3被PDI和HDACi 聯(lián)合處理高度誘導(dǎo)。而HSP40/HSP70 家族基因DNAJB1和HSPA6被發(fā)現(xiàn)是關(guān)鍵的ATF3 依賴性基因，ATF3誘導(dǎo)熱休克蛋白家族成員的轉(zhuǎn)錄，在PDI和HDACi抑制后引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。這表明HSPA6有介導(dǎo)抗腫瘤的作用。

Yang等[17]通過比較依維莫司單藥治療或聯(lián)合一種血管破壞劑BNC105P 治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（mRCC），發(fā)現(xiàn)HSPA6 與臨床效益（clinical benefit，CB）密切相關(guān)，其基因表達可能為患者選擇合適的治療方法提供理論依據(jù)。

最新研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌細胞HeLa 中過表達HSPA6能抑制其生長、遷移及侵襲的作用；在三陰性乳腺癌BT549 細胞中，敲減HSPA6 則促進了腫瘤的生長、遷移及侵襲[18]。有趣的是，天然小分子化合物百里醌能夠誘導(dǎo)HSPA6的表達，從而達到其抑制腫瘤的作用[18]。而百里醌作為黑種草籽中的有效成分，已有大量研究證明其具有抗腫瘤作用[18-25]。

3 HSPA6 的表達上調(diào)促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展

上述多個實驗研究結(jié)果顯示，HSPA6就是一個潛在的抑制腫瘤的靶基因。但也有研究表明，HSPA6對腫瘤有促進作用，它在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等方面也扮演重要角色，即原癌作用。

與腫瘤周圍組織相比，胃癌組織中Rho 鳥嘌呤核苷酸交換因子10 樣蛋白（ARHGEF10L）的表達增加。具有ARHGEF10L 過表達的人胃癌細胞SGC7901 細胞顯示出細胞增殖、遷移和管狀結(jié)構(gòu)形成能力增加；同時GTP-RhoA（GTP-Ras homolog gene family member A，GTP-Ras 同源基因家族成員A），ROCK1（Rho-associated coiled-coil kinase-1，Rho 相關(guān)卷曲螺旋激酶-1）和磷酸化Ezrin/Radixin/ Moesin 的表達增加[26-28]。ARHGEF10L 過表達下調(diào)E-鈣粘蛋白的表達，上調(diào)N-鈣粘蛋白和Slug 的表達，表明轉(zhuǎn)染細胞中發(fā)生上皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化（EMT）的激活。RNA-seq 分析檢測到過表達ARHGEF10L 的SGC7901 細胞中HSPA6 的表達增加。即ARHGEF10L 的表達可通過促進RhoA-ROCK1-磷酸化-ERM 信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)EMT 并增加HSPA6 表達來刺激胃癌發(fā)生[29]。

從對獼猴桃根提取物（actinidia chinensis planch root extract，acRoots）敏感和不太敏感的肺癌細胞株的轉(zhuǎn)錄譜中篩選acRoots相關(guān)的炎癥靶基因，再進一步篩選、鑒定和驗證，并選擇熱休克蛋白HSPA6 作為炎癥靶點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HSPA6在對acRoots治療敏感的肺癌細胞中明顯高表達。為了進一步評估HSPA6在細胞對acRoots 反應(yīng)中的決定性作用，該研究在acRoots 治療72 h 后動態(tài)測量了敲減HSPA6基因后對肺癌細胞的增殖影響。敲除HSPA6基因后，敏感細胞和較不敏感細胞對acRoots 的細胞敏感性和增殖能力都增加。其主要機制是HSPA6和以HSPA6為主的分子網(wǎng)絡(luò)相互作用，可以改變肺癌細胞對藥物的敏感性。HSPA6 被定義為調(diào)節(jié)細胞敏感性的關(guān)鍵因素，可能是通過與HSPA家族成員，HSP家族成員和其他家族之間的相互作用來實現(xiàn)的。同時，由于ac-Roots 對p53-細胞系敏感，acRoots 處理的HSPA6 上調(diào)可能與p53 或其相關(guān)途徑有相互作用。因此，HSPA6基因有可能成為肺癌的聯(lián)合藥物治療靶點[30]。

細胞內(nèi)熱休克蛋白（HSP）濃度的增加與人肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，是HCC 進展和惡化的有用標志[31-34]。HSPA6表達上調(diào)也與乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的早期肝細胞癌預(yù)后不良有關(guān)[35]。Yang 等[35]用來自Gene Expression Omnibus 的GSE14520 微陣列表達譜比較了腫瘤和非腫瘤組織之間的各HSP 基因表達情況，并將其與HCC患者的預(yù)后結(jié)果相關(guān)聯(lián)。他們通過分析220 名HBV 相關(guān)的HCC 患者的樣本和25 個HSP基因，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)HSPs在腫瘤組織中的表達高于非腫瘤組織，而HSPA6 在非腫瘤組織中上調(diào)。以患者任何原因的死亡和肝癌復(fù)發(fā)為終點，收集處理數(shù)據(jù)、進行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)肝癌巴塞羅那分期（barcelona clinic liver cancer，BCLC）高評分、晚期肝硬化以及HSPA12A 和HSP90B1 的過表達可能與HCC 的存活率差有關(guān)；而HSPA4、HSPA5 和HSPA6 的高水平可能與HCC的早期復(fù)發(fā)有關(guān)。

HSP90 在多種腫瘤組織中過表達[36]，格爾德霉素（geldanamycin）是一種小分子，可抑制HSP90家族蛋白的功能[37]，格爾德霉素衍生物17-AAG 作為HSP90 抑制劑是潛在的抗腫瘤藥物[38]。然而腫瘤細胞似乎可以通過上調(diào)其他熱休克蛋白的表達來逃避HSP90 抑制劑的細胞毒性，尤其是HSP70 家族[39-40]。實驗表明17-AGG 可以在多種腫瘤細胞系中誘導(dǎo)HSPA6 的表達，甚至在部分細胞中呈現(xiàn)對17-AGG作用時間和計量的依賴性。然而，也有一些細胞系不引起“HSPA6 反應(yīng)”，這表明細胞系依賴性因子可能參與HSP90 下游HSPA6 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。研究還發(fā)現(xiàn)，在HSPA6啟動子中存在正調(diào)控元件和負調(diào)控元件，HSPA6 的熱休克誘導(dǎo)是由熱休克元件（HSE）介導(dǎo)的[41]。HSP90抑制、蛋白酶體抑制和熱休克可能通過不同的機制介導(dǎo)HSPA6的誘導(dǎo)，其中只有HSP90下游的信號具有高度的細胞類型特異性?？赡芡ㄟ^啟動子元件C/EBP 或ZFX 參與HSP90 下游的HSPA6誘導(dǎo)[42]。由此，HSPA6有望作為HSP90抑制的敏感標記物。

食管癌（esophageal carcinoma，EC）是一種嚴重的惡性腫瘤，無論是在死亡率還是預(yù)后方面，免疫相關(guān)基因（IRGs）都是其發(fā)展的關(guān)鍵因素。Guo等[43]分析了TCGA 數(shù)據(jù)庫中的182 個EC 樣本，通過多變量Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)了HSPA6、CACYBP、DKK1、EGF、FGF19、GAST、OSM、ANGPTL3和NR2F2共9個最佳免疫相關(guān)的預(yù)后基因，且均為高?；?。并構(gòu)建了一個基于IRGs 的EC 預(yù)后模型，可以準確預(yù)測EC 患者的預(yù)后。在TCGA 數(shù)據(jù)庫的182 個腫瘤樣本和GETx 數(shù)據(jù)庫中匹配的286 個正常樣本之間驗證了這些預(yù)后基因，發(fā)現(xiàn)HSPA6、CACYBP、DKK1、GAST、OSM在EC 組織中上調(diào)。同樣，Wang 等[44]也構(gòu)建了一個由六個免疫基因HSPA6、S100A12、FABP3、DKK1、OSM和NR2F2組成的模型，Chen等[45]構(gòu)建了一個由HSPA6、S100A12、NOS2、DKK1、OSM、AR和OXTR組成的7 個基因模型，均可作為預(yù)測EC患者預(yù)后的新生物標志物。以上研究一致得出：HSPA6 在EC 組織中表達升高，可為EC 提供新的免疫治療靶點。

手霉素A（manumycin A，MA）是一種耐受性良好的天然抗生素，在各種臨床的體外和體內(nèi)模型中顯示出多效抗癌作用?？拱┧幬锉旧砜赡茏鳛閼?yīng)激源來誘導(dǎo)細胞適應(yīng)機制，從而使其細胞毒性最小化。熱休克蛋白作為細胞保護因子可以抵消各種應(yīng)激刺激的有害作用。Sojka 等[46]研究了MA 的抗癌作用是否可以被屬于HSP70家族的熱休克蛋白相關(guān)機制所抵消，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MA 引起了細胞類型特異性的HSPAs水平的改變，變化包括應(yīng)激誘導(dǎo)的HSPA6 上調(diào)。

同時，HSPA6也可通過細胞凋亡抑制、靶向腫瘤微環(huán)境等機制，與磁流體熱療（magnetic fluid hyperthermia，MFH）組合產(chǎn)生協(xié)同作用，并且可能成為增強MFH在卵巢癌治療結(jié)果中的靶標，被鑒定為卵巢癌的潛在治療靶點[47]。

新型蛋白酶體抑制劑伊沙佐米（ixazomib）抑制人結(jié)直腸癌SW620 細胞的增殖。它通過靶向HSPA6、APCDD1、TP53和JUN等差異基因的表達，并影響細胞凋亡和細胞周期通路等信號通路發(fā)揮抗癌作用[48]。

4 HSPA6 在腫瘤以外的其它疾病中的作用

HSPA6 在除腫瘤以外的臨床多學(xué)科研究中，也逐漸被探索出其新的作用。HSPA6 是腸道病毒A71（EV-A71）生命周期的正調(diào)節(jié)劑。HSPA6 僅在內(nèi)部核糖體進入位點（IRES）介導(dǎo)的翻譯中必需，它通過細胞蛋白而不是病毒蛋白促進EV-A71 的IRES 活性。HSPA6的敲低還導(dǎo)致由柯薩奇病毒A16、?？刹《?、腦心肌炎病毒或丙型肝炎病毒的IRES 驅(qū)動的熒光素酶活性降低，該研究結(jié)果顯示，HSPA6 可能有助于病毒IRES活動通常所需的細胞蛋白的功能[49]。

心血管疾病常與血管壁內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)。內(nèi)皮損傷的結(jié)果是平滑肌細胞（SMC）從中層遷移到動脈壁內(nèi)膜層，并在此開始增殖。這刺激了平滑肌細胞的生長，導(dǎo)致血管腔的不利狹窄，纖維化，最終導(dǎo)致再狹窄。一氧化氮（NO）對抑制SMC的遷移和增殖至關(guān)重要，而NO 主要來源于血管內(nèi)皮細胞[50-51]。在內(nèi)皮細胞中，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）又是產(chǎn)生NO 最活躍的酶，其缺乏與某些血管疾病有關(guān)。它可通過上調(diào)細胞周期調(diào)節(jié)因子p27、p21[52-53]和腫瘤抑制基因p53[54]來誘導(dǎo)細胞周期停滯。通過微陣列分析檢測eNOS 腺病毒（Ad-eNOS）轉(zhuǎn)導(dǎo)的人冠狀動脈平滑肌細胞（HCASMC）的基因表達譜，與空腺病毒組相比，發(fā)現(xiàn)HSPA1A、HSPA1B和HSPA6的轉(zhuǎn)錄分別增加了2、1.7 和14 倍。進一步蛋白質(zhì)免疫印跡實驗顯示Ad-eNOS 誘導(dǎo)HSPA6 蛋白表達。構(gòu)建攜帶HS-PA6基因的腺病毒（Ad-HSPA6），轉(zhuǎn)染至HCASMCs中，在血清刺激后3 d 和6 d 抑制SMC 增殖，且與Ad-eNOS 對SMC 生長的抑制作用平行。從而證實HSPA6 過表達可抑制SMC 增殖，推動了靶向HSPs用于血管修復(fù)領(lǐng)域的研究進展。結(jié)合放射學(xué)和病理學(xué)特征，HSPA6 可用于鑒別診斷回腸結(jié)腸的克羅恩病與小腸白塞氏病[55]。HSPA6 也是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動靜脈畸形（AVM）疾病中檢測到的表達水平顯著改變的基因，其表達增加提示與神經(jīng)元、浸潤細胞和血管細胞的死亡，該病的嚴重程度密切相關(guān)[56]。

Liu 等[57]收集了20 名活動性免疫性血小板減少癥（ITP）患者和20 名健康對照者的骨髓樣本，發(fā)現(xiàn)了兩組之間的差異表達蛋白。平行反應(yīng)監(jiān)測（parallel reaction monitoring，PRM）分析證實與正常對照組相比，凋亡相關(guān)蛋白顯著減少，其中HSPA8、HSPA6、ITGB3、YWHAH 和PRDX6 不同程度地下調(diào)。KEGG富集分析表明凋亡相關(guān)蛋白與PI3K-Akt 信號通路密切相關(guān)。綜上所述，HSPA6 的顯著減少可以通過PI3K-Akt信號通路調(diào)節(jié)ITP中的細胞凋亡。

HSPA6可由香煙煙霧強烈、短暫誘導(dǎo)，它是潰瘍性結(jié)腸炎易感因子。香煙煙霧誘導(dǎo)的HSPA6可與穩(wěn)定的抗凋亡蛋白Bcl-XL相互作用，從而提供上皮保護，防止結(jié)腸炎引起的腸道損傷（過度凋亡）[58]。

當神經(jīng)退行性疾病中的某些蛋白質(zhì)發(fā)生錯誤折疊和聚集時，熱休克蛋白參與了由此引發(fā)細胞損害的修復(fù)和保護。其中HSPA6 和HSPA1A 有助于保護分化的人類神經(jīng)元細胞免受細胞應(yīng)激的損害[59]。

多發(fā)性硬化（MS）是一種慢性自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，其病因尚不完全清楚。Chiricosta 等[60]通過計算機研究評估健康受試者和MS 患者之間六個大腦區(qū)域（胼胝體、海馬、內(nèi)囊、視交叉、額葉和頂葉皮層）的轉(zhuǎn)錄修飾，以識別代表疾病的基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)編碼HSP70s 的HSPA1A、HSPA1B、HSPA7、HSPA6、HSPH1和HSPA4L基因在健康個體和MS患者之間的胼胝體、海馬、內(nèi)囊、視交叉和額葉或頂葉皮質(zhì)中顯著上調(diào)。因此，在自身免疫性疾病中，包括MS、HSP70s可能具有有害作用，導(dǎo)致針對髓鞘自身抗原的免疫系統(tǒng)反應(yīng)的惡化和促進。

滋養(yǎng)層細胞在人胎盤低氧環(huán)境中的存活需要MMP 介導(dǎo)的重組人肝素結(jié)合性表皮生長因子（recombinant human proheparin-binding EGF-like growth factor，HBEGF）脫落和下游信號傳導(dǎo)。而HSPA6具有調(diào)節(jié)MMP2 生物合成的作用，是HBEGF 在低氧下脫落所必需的，有助于滋養(yǎng)細胞在懷孕前三個月在低氧濃度下存活，并且對于成功的妊娠結(jié)局至關(guān)重要[61]。

與健康牙周膜組織相比，肉芽腫中HSP 基因的表達顯著增加（P＜0.001）。HSPA6 在肉芽腫和LPS處理的巨噬細胞中的表達水平明顯升高，且在活動病灶中更高表達。因此，HSPA6參與根尖周病變的發(fā)展，并可能解釋了不同的臨床結(jié)果[62]。

健康個體和心肌梗死（MI）患者的血液中發(fā)現(xiàn)了幾個差異表達的miRNA和基因，其中HSPA6在MI患者血液中表達水平升高，其表達水平對MI有很大的診斷價值。因此，HSPA6可作為MI 早期診斷的生物標志物，以及監(jiān)測MI早期恢復(fù)的生物標志物[63]。

此外，HSPA6 可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎潛在的診斷生物標志物，可以幫助預(yù)測甲氨蝶呤的治療功效[64]。HSPA6也是人腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后標志物[65-66]。

HSPA6在腫瘤及其他疾病的作用及病理生理機制總結(jié)，見表1。

表1 HSPA6在腫瘤或其他疾病的作用及病理生理機制

5 展望

近年來熱休克蛋白在各種疾病中的研究日漸增多，HSPA6 作為HSP70 中的一個家族成員，正備受關(guān)注。在腫瘤領(lǐng)域中，目前對HSPA6的研究較少，實驗數(shù)據(jù)不足，且實驗結(jié)果并不全表現(xiàn)為HSPA6對腫瘤的抑制作用。它具有雙向性，既存在直接或間接抑制腫瘤的作用，某些條件下又是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個危險因素。什么情況下可以發(fā)揮其抑癌作用，哪種條件下又會導(dǎo)致其對腫瘤生長的刺激作用，目前還不得而知。而且，HSPA6 的信號通路、作用機制尚不明確。面對這種情況，還需要更多的探索來充分認識和了解HSPA6，明確其分子靶向作用，為未來腫瘤及其他疾病的臨床診治、預(yù)后提供指導(dǎo)。