張 利，郭 鈴，劉文君

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科（瀘州646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒童血液腫瘤與出生缺陷實驗室（瀘州646000）；3.四川省出生缺陷臨床醫(yī)學(xué)研究中心（瀘州 646000）

線粒體（mitochondria）是存在于大多數(shù)細胞中最復(fù)雜的細胞器之一，是細胞中制造能量的結(jié)構(gòu)，為細胞進行有氧呼吸的主要場所，被稱為“power house”[1]。線粒體是細胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要來源[2]，ROS 的增多會激活細胞凋亡途徑[3]。腫瘤化療藥物如阿糖胞苷（AraC）、甲氨蝶呤（MTX）等的一個重要機制就是通過提高細胞內(nèi)ROS 水平誘導(dǎo)癌細胞凋亡[4]，因此，上調(diào)線粒體ROS水平是殺死癌細胞的潛在策略[5]。細胞器在細胞間轉(zhuǎn)移是一個普遍的生理現(xiàn)象[6]。研究表明，大約有40多種不同種類的細胞器可以在不同類型的細胞間轉(zhuǎn)移，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、溶酶體及線粒體等[7-8]。其中，線粒體轉(zhuǎn)移（mitochondrial transfer）可以介導(dǎo)多種生物功能發(fā)生顯著的變化，如修復(fù)損傷的細胞[9-11]；參與細胞分化和去分化[12]；促進腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移[13]；促進腫瘤對化療藥物的耐藥性等[8，14]。

白血?。╨eukemia）是一類造血干細胞惡性增殖性疾病，是兒童和青少年最常見的惡性腫瘤[15]。大部分患者通過化療后可獲得臨床完全緩解，但部分患者對化療藥物產(chǎn)生耐藥性而復(fù)發(fā)難治[16]，其主要原因是不能根除導(dǎo)致復(fù)發(fā)的白血病干細胞（leukemia stem cell，LSC）或白血病起始細胞（leukemia-initiating cell，LIC）[17]，而骨髓微環(huán)境（bone marrow microenviroment，BMME）在其中起到很大的庇護作用[18]。BMME 由許多不直接參與造血的細胞類型組成[19]，其中骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）是成體骨髓中的一類多能干細胞，亦稱為骨髓基質(zhì)細胞（bone marrow stromal cells，BMSCs），具有自我更新及多向分化潛能[20]，已被證明BMSCs 支持白血病細胞的存活并導(dǎo)致化療耐藥[21]。有研究發(fā)現(xiàn)BMSCs 與白血病細胞之間亦存在線粒體轉(zhuǎn)移，使白血病細胞能量代謝增加、增殖加快并對化療產(chǎn)生耐藥。因此，本文就BMSCs 與白血病細胞間線粒體的轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移的觸發(fā)信號、轉(zhuǎn)移途徑及其與白血病細胞化療耐藥的關(guān)系做一綜述。

1 BMSCs 與白血病細胞間的線粒體轉(zhuǎn)移

2016年，Moschoi等[22]首次報道BMSCs可在體內(nèi)和體外將功能性線粒體轉(zhuǎn)移至急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）細胞中（圖1），將線粒體熒光標(biāo)記的小鼠BMSCs系MS-5、人原代間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、人MSCs 系HS-5 與人AML 細胞系和人原代AML 細胞共培養(yǎng)后，功能性線粒體均從上述細胞轉(zhuǎn)移到AML 細胞中，且線粒體轉(zhuǎn)移呈時間依賴性增加。Marlein等[23]也分別通過慢病毒轉(zhuǎn)染穩(wěn)定標(biāo)記BMSCs 線粒體和對BMSCs線粒體熒光染色后與人AML母細胞、人AML細胞系和人原代AML細胞共培養(yǎng)，均觀察到BMSCs與AML 細胞之間發(fā)生線粒體轉(zhuǎn)移。在AML 細胞與BMSCs 共培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)線粒體轉(zhuǎn)移呈單向轉(zhuǎn)移，即只從BMSCs 細胞轉(zhuǎn)移至AML 細胞中[22-23]。此外，從人AML 細胞小鼠模型中分離純化得到的AML 細胞中檢測到小鼠的線粒體DNA（mtDNA）和其編碼的RNA[22-23]。在慢性粒細胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）中研究發(fā)現(xiàn)HS-5細胞中線粒體轉(zhuǎn)移至K562 細胞中[24]。研究者在急性前B 淋巴細胞白血?。˙-precursor acute lymphoblastic leukemia，B-pre ALL）中也發(fā)現(xiàn)，線粒體從BMSCs中轉(zhuǎn)移至人B-ALL細胞系中（圖2），并在人B-ALL 細胞小鼠模型中得到證實[25]。然而，急性T淋巴細胞白血?。═ cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）中則發(fā)現(xiàn)，在化療藥物AraC、MTX 的作用條件下Jurkat 細胞與BMSCs 共培養(yǎng)，主要表現(xiàn)為T-ALL 細胞中線粒體轉(zhuǎn)移至BMSCs 中（圖3），雖然BMSCs 中線粒體亦可轉(zhuǎn)移至Jurkat細胞中，但數(shù)量極少[26]。Usmani等[27]也報道了人原代ALL細胞與BMSCs共培養(yǎng)，線粒體在ALL細胞與MSCs 之間相互轉(zhuǎn)移。然而，來自白血病患者和正常人的CD3+T 細胞和非惡性CD34+造血祖細胞并不接收BMSCs 細胞的線粒體[22-23]，表明了不是所有的造血細胞都是線粒體轉(zhuǎn)移的接受者。

圖1 BMSCs與AML細胞間的線粒體轉(zhuǎn)移

圖2 BMSCs與B-ALL細胞間的線粒體轉(zhuǎn)移

圖3 BMSCs與T-ALL細胞間的線粒體轉(zhuǎn)移

2 BMSCs 與白血病細胞間線粒體轉(zhuǎn)移的觸發(fā)信號

2.1 BMSCs線粒體轉(zhuǎn)移與化療藥物

AraC、依托泊苷（ETO）、阿霉素（Doxo）、柔紅霉素（DNR）作用于AML細胞，雖顯著降低了AML活細胞數(shù)，但刺激了線粒體從BMSCs向AML細胞轉(zhuǎn)移的增加[22-23]。在人AML 細胞小鼠模型中證明雖然白血病細胞對線粒體的攝取生理性地發(fā)生在BMME 中，但AraC 的應(yīng)用可顯著增加體內(nèi)AML 細胞對線粒體的攝取[22]，表明化療藥物進一步促進了線粒體轉(zhuǎn)移至AML細胞中。慢性氧化應(yīng)激已被證明有助于腫瘤存活[28]，轉(zhuǎn)移[29]和增殖[30]。已知AML 中存在高水平的氧化應(yīng)激[31]，并在AML復(fù)發(fā)時，氧化應(yīng)激的標(biāo)記物增加[32]。研究表明在共培養(yǎng)體系中，AML 細胞可導(dǎo)致BMSCs中氧化應(yīng)激增加，促進了線粒體轉(zhuǎn)移；抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）和谷胱甘肽（GSH）抑制線粒體轉(zhuǎn)移，而氧化劑過氧化氫（H2O2）則進一步促進了線粒體從BMSCs 到AML 細胞的轉(zhuǎn)移[23]。其機制可能是在化療藥物作用下，誘導(dǎo)AML細胞內(nèi)ROS水平升高，細胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激現(xiàn)象[33]，進一步增加了AML中已經(jīng)很高的氧化應(yīng)激環(huán)境，從而增加了線粒體的轉(zhuǎn)移。在B-ALL 中，AraC、DNR 的應(yīng)用提高了B-ALL 細胞的ROS 水平，與BMSCs 共培養(yǎng)后，線粒體轉(zhuǎn)移數(shù)量與化療藥物作用于白血病細胞產(chǎn)生的ROS 呈正比，線粒體轉(zhuǎn)移發(fā)生后B-ALL 細胞中ROS水平顯著降低，并不再受化療藥物的影響；然而，抗氧化劑NAC 則可顯著降低AraC 誘導(dǎo)的ROS 增加和細胞凋亡，并顯著抑制化療藥物觸發(fā)的線粒體轉(zhuǎn)移[25]。同樣實驗表明，AraC和MTX作用于T-ALL，致使T-ALL 細胞中線粒體產(chǎn)生ROS 增加可導(dǎo)致白血病細胞的死亡，但T-ALL細胞可將ROS產(chǎn)生增多的線粒體轉(zhuǎn)移至BMSCs中，從而減少細胞內(nèi)ROS[26]。這些結(jié)果表明，一些化療藥物在白血病細胞水平上觸發(fā)和進一步促進BMSCs 與白血病細胞之間的線粒體轉(zhuǎn)移，其中化療藥物誘導(dǎo)白血病細胞中的氧化應(yīng)激水平升高和ROS產(chǎn)生增加可能是化療藥物驅(qū)動線粒體轉(zhuǎn)移的部分機制，從而使白血病細胞免受化療藥物的傷害，但觸發(fā)轉(zhuǎn)移的詳細機制及下游信號是如何進行轉(zhuǎn)導(dǎo)的，目前仍不清楚。

2.2 BMSCs線粒體轉(zhuǎn)移與其他因素

在BMSCs 與AML 細胞的共培養(yǎng)中加入二苯基氯化碘鹽（DPI）后發(fā)現(xiàn)可抑制BMSCs 中線粒體向AML細胞的轉(zhuǎn)移，降低AML細胞存活率[23]；而DPI又抑制NADPH氧化酶2（NOX-2），NOX-2衍生的ROS在非惡性造血干細胞的動員和歸巢中起關(guān)鍵作用[34]。進一步研究發(fā)現(xiàn)在人原代AML細胞和人AML細胞系中敲除NOX-2，AML細胞超氧陰離子產(chǎn)生明顯減少；在與BMSCs 共培養(yǎng)時，NOX-2 敲除的AML細胞刺激BMSCs產(chǎn)生ROS的能力降低，線粒體轉(zhuǎn)移數(shù)量明顯減少，AML細胞的線粒體基礎(chǔ)呼吸和最大呼吸與對照組相比也顯著降低；在小鼠模型中未敲除NOX-2 的AML 細胞轉(zhuǎn)移的線粒體數(shù)目顯著高于敲除NOX-2 的AML 細胞[23]。說明了在AML 細胞中，NOX-2衍生的超氧化物刺激BMSCs產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致BMSCs中線粒體轉(zhuǎn)移至AML細胞中，NOX-2是白血病細胞中驅(qū)動線粒體轉(zhuǎn)移的觸發(fā)信號之一。

3 BMSCs 與白血病細胞間線粒體轉(zhuǎn)移的途徑

現(xiàn)有研究表明，線粒體可以通過隧道納米管（tunneling nanotubes，TNTs）[35-36]的直接細胞間連接、細胞內(nèi)吞（endocytosis）[37]、胞外微泡（microvesicle，Mv）[38]或間隙連接（gap junction，GJ）通道[35，39-40]以及細胞融合（cell fusion）[35，41]等方式在細胞之間轉(zhuǎn)移（圖4）。目前認(rèn)為細胞內(nèi)吞及TNTs途徑是白血病細胞與BMSCs間的線粒體轉(zhuǎn)移的主要途徑。

圖4 細胞間的線粒體轉(zhuǎn)移途徑

3.1 細胞內(nèi)吞途徑

細胞內(nèi)吞是通過質(zhì)膜的變形運動將細胞外物質(zhì)轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)的過程，MSCs在炎癥等因子的刺激下可釋放線粒體，并被宿主細胞通過內(nèi)吞作用攝取[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，AML中功能性線粒體可通過內(nèi)吞途徑從MS-5 細胞轉(zhuǎn)移至AML 細胞中，在共培養(yǎng)體系中使用內(nèi)吞抑制劑則減少了AML 細胞與BMSCs 之間的線粒體轉(zhuǎn)移數(shù)目[22]（圖1）。盡管AML 細胞已經(jīng)被證明能夠分化為巨噬樣細胞，從而具有吞噬能力，但AML 細胞與BMSCs 的共培養(yǎng)體系中并未發(fā)現(xiàn)分化為成熟的單核巨噬細胞標(biāo)志物，且在人原代AML細胞標(biāo)本中單核巨噬細胞的比例在AML 共培養(yǎng)前后無明顯差異，從而排除吞噬偽影，支持AML 細胞與BMSC之間的線粒體轉(zhuǎn)移途徑為AML細胞通過內(nèi)吞途徑吞噬BMSC完整的線粒體[22]。

3.2 TNTs途徑

TNTs由細胞膜以及纖維狀肌動蛋白（f-actin）和微管（microtubules）蛋白為主的細胞骨架成分組成，代表了一種新的長距離細胞間連接，是介導(dǎo)細胞間信息傳遞的線狀膜性管道[42]。研究表明，線粒體從BMSCs到AML細胞的轉(zhuǎn)移也通過TNT途徑[23]（圖1）。Rustom等[43]在人源性293細胞和大鼠PC12細胞的共培養(yǎng)體系中首次發(fā)現(xiàn)TNTs，之后亦在其它多種細胞間觀察到TNTs[44]。線粒體、鈣、蛋白質(zhì)、microRNA、細胞器和細胞囊泡等均可通過TNTs進行細胞間轉(zhuǎn)移[45]。MSCs與靶細胞間可通過形成TNTs從而高效地進行細胞器的轉(zhuǎn)運，因此，TNTs 是目前研究發(fā)現(xiàn)線粒體轉(zhuǎn)移主要途徑[36]。在BMSCs 與AML 細胞共培養(yǎng)實驗中加入TNT 抑制劑-細胞松弛素B 后，AML 細胞與BMSCs 之間的線粒體轉(zhuǎn)移被顯著抑制；相比于內(nèi)吞抑制劑，使用TNT 抑制劑對線粒體轉(zhuǎn)移的抑制作用更加明顯[23]，表明TNTs是BMSCs與AML細胞間線粒體轉(zhuǎn)移的主要方式。Moschoi等[22]的實驗中也有觀察到MS-5細胞形成許多膜突起，其中明顯含有標(biāo)記的線粒體，在使用微管抑制劑-長春新堿（VCR）后，顯著干擾了突起的形成，從而有效抑制了AML細胞線粒體攝取。在CML 細胞與HS-5 細胞之間形成的TNTs 中發(fā)現(xiàn)熒光標(biāo)記的線粒體[24]，證明了線粒體通過TNTs 從MSCs 轉(zhuǎn)移至CML 細胞中。Burt 等[25]研究表明，B-ALL中線粒體也是沿TNTs途徑轉(zhuǎn)移（圖2），阻斷TNTs 形成均可顯著抑制線粒體的轉(zhuǎn)移。同時，在T-ALL細胞與BMSCs中共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，使用內(nèi)吞抑制劑、縫隙連接阻斷劑對線粒體轉(zhuǎn)移無明顯影響，但TNT 抑制劑則明顯阻斷了線粒體轉(zhuǎn)移，線粒體的轉(zhuǎn)移數(shù)目顯著降低[26]，表明TNTs 亦是T-ALL 細胞與BMSCs之間發(fā)生線粒體轉(zhuǎn)移的途徑（圖3）。

K562 細胞與HS-5 細胞的延時研究揭示了在CML 細胞與MSCs 移位和直接接觸后幾分鐘內(nèi)形成細胞間TNTs[24]。Moschoi 等[22]所觀察到的，與非黏附于BMSCs 的AML 細胞相比，黏附于BMSCs 的AML細胞系和原代AML 細胞在AraC 處理后存活，AML細胞線粒體攝取明顯增加；在共培養(yǎng)過程中阻止BMSCs 與AML 細胞或B-ALL 細胞的直接接觸阻斷了線粒體的轉(zhuǎn)移[23，25]。Wang 等[26]的結(jié)果也表明大多數(shù)Jurkat細胞與MSCs粘附，進一步實驗發(fā)現(xiàn)與共培養(yǎng)體系中T 細胞的黏附分子ICAM-1 水平顯著升高相關(guān)，并且抗ICAM-1處理明顯抑制了從Jurkat細胞到MSCs 的線粒體轉(zhuǎn)移。目前關(guān)于TNTs 形成的機制有兩種，第一種機制高度依賴于細胞的移動性和細胞接觸，當(dāng)細胞在空間上彼此接近，TNTs就會發(fā)生，但細胞的反向運動可能導(dǎo)致TNTs斷裂。這一過程也可以在時間上進行調(diào)節(jié)，因為TNTs的形成需要持續(xù)幾分鐘的細胞間接觸[46]。第二種機制是含有肌動蛋白細絲的膜突起從供體細胞延伸和融合到靶細胞的細胞膜上，不依賴于細胞移動性或密切接觸[47]。目前認(rèn)為，白血病細胞與MSCs直接接觸介導(dǎo)了細胞間線粒體轉(zhuǎn)移，可能與TNTs形成的第一種機制相關(guān)。

4 BMSCs 線粒體轉(zhuǎn)移與白血病細胞耐藥

AML 細胞與BMSCs 共培養(yǎng)時，LIC 可從BMSCs中攝取線粒體，與非LIC 亞群相比，LIC 生存能力更高，對AraC 誘導(dǎo)的凋亡表現(xiàn)出抵抗力，具有更好的復(fù)制潛能；并用AraC、ETO、Doxo 作用于BMSCs 與AML細胞共培養(yǎng)體系，部分AML細胞可抵抗化療藥物的細胞毒性作用，并且能夠繼續(xù)復(fù)制存活[22]。對于有線粒體的普通體細胞，由葡萄糖轉(zhuǎn)變而來的丙酮酸在氧含量正常時進入三羧酸循環(huán)，在缺氧時轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗醽懋a(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），但對于腫瘤細胞，無論氧含量如何，丙酮酸主要轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗醽懋a(chǎn)生ATP，由此獲得更高的糖酵解能力，即Warburg 效應(yīng)[48]。一般認(rèn)為Warburg效應(yīng)讓腫瘤細胞獲得生長優(yōu)勢并逃避凋亡、促進腫瘤轉(zhuǎn)移[49]，但是癌細胞也可通過“逆Warburg 效應(yīng)”誘導(dǎo)基質(zhì)細胞產(chǎn)生腫瘤代謝物，以促進其新陳代謝[50]。AML 細胞被證實通過“逆Warburg效應(yīng)”，依賴線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）代謝誘導(dǎo)BMSCs 產(chǎn)生腫瘤代謝物，以促進其代謝生長[51-52]。在AML 細胞與MS-5 細胞共培養(yǎng)后，AML 細胞ATP 總量增加了4.5倍，而與線粒體缺陷和呼吸干擾處理的MS-5 細胞共培養(yǎng)后其ATP 總量并未發(fā)生改變；此外，即使AML細胞在與MS-5細胞分離后的24 h內(nèi)，這種代謝仍保持不變；然而，當(dāng)阻斷線粒體轉(zhuǎn)移時，AML細胞ATP產(chǎn)量則未發(fā)生改變[22]。另外，與BMSCs共培養(yǎng)后，AML細胞與對照細胞相比基礎(chǔ)和最大線粒體呼吸增加[23]。證實了通過將BMSCs 中線粒體轉(zhuǎn)移至AML 細胞中，AML 細胞OXPHOS 增加，促進其代謝生長，有助于快速增殖的AML 細胞的能量需求。

同時在建立的NOX-2 敲除的人AML 細胞小鼠模型中，因為線粒體轉(zhuǎn)移數(shù)目較未敲除NOX-2顯著減少，AML細胞骨髓植入減少，疾病進展減緩，小鼠的存活率顯著提高[23]。表明線粒體轉(zhuǎn)移促進了AML細胞的存活、增殖、復(fù)發(fā)和對化療藥物的耐藥性。在CML中，研究證實從MSCs中攝取線粒體與增強對伊馬替尼誘導(dǎo)的凋亡的保護相關(guān)，但在線粒體轉(zhuǎn)移的CML 細胞中使用伊馬替尼，CML 細胞存活的比率仍然很低（低于4%），這表明線粒體轉(zhuǎn)移可能不是伊馬替尼應(yīng)答的關(guān)鍵救援機制[24]。研究發(fā)現(xiàn)線粒體可從BMSCs轉(zhuǎn)移至B-ALL細胞中，降低AraC、DNR、VCR驅(qū)動的細胞死亡；然而，阻斷BMSCs 向B-ALL 細胞的線粒體轉(zhuǎn)移可以恢復(fù)化療藥物對B-ALL 細胞的細胞毒性作用[25]。在T-ALL中，已有研究證實，MSCs通過ERK途徑降低T-ALL細胞線粒體ROS水平，從而保護T-ALL細胞免受化療藥物的影響；抑制ERK的激活則會增加線粒體ROS 水平和T-ALL 細胞的細胞死亡率[53]，表明MSCs可通過降低T-ALL細胞線粒體ROS水平來保護T-ALL細胞。同樣在Wang等[26]的研究中發(fā)現(xiàn)，在AraC、MTX 作用的條件下T-ALL細胞與BMSCs 共培養(yǎng)時，隨著線粒體從Jurkat 細胞轉(zhuǎn)移到BMSCs中，化療藥物誘導(dǎo)的T-ALL細胞中升高的ROS 水平也隨之降低，DNA 損傷也減少；阻斷T-ALL 細胞與BMSCs 間的線粒體轉(zhuǎn)移，則增加了AraC、MTX 作用下T-ALL 細胞中線粒體ROS 水平，細胞凋亡率增加，細胞活力降低，說明了線粒體轉(zhuǎn)移增加了BMSCs 保護T-ALL 細胞免受化療藥物細胞毒性的能力。

BMME可為白血病細胞在化療藥物作用下提供庇護環(huán)境，BMSCs 支持白血病細胞的存活并導(dǎo)致化療耐藥[18，21]，其中的一個機制可能就是BMSCs 與白血病細胞之間的線粒體轉(zhuǎn)移，從而保護其免受化療藥物影響。此外，這也可能與化療后微小殘留疾?。╩inimal residual disease，MRD）相關(guān)，存在于MRD中的具有干細胞特征的LSC被認(rèn)為是復(fù)發(fā)起始的起點[54-55]?？梢约僭O(shè)白血病在化療后，MDR中LSC發(fā)生了線粒體轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致化療耐藥并進一步增殖、復(fù)發(fā)。這些研究表明線粒體轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致白血病細胞化療耐藥的一種新機制，但具體分子生物學(xué)機制尚不明確。

5 結(jié)語

綜上，BMSCs與白血病細胞間存在線粒體轉(zhuǎn)移?；熕幬锛盎熕幬镒饔糜诎籽〖毎鸬难趸瘧?yīng)激增加、以及NOX-2驅(qū)動線粒體ROS增加均是線粒體轉(zhuǎn)移的觸發(fā)信號，但具體觸發(fā)轉(zhuǎn)移的詳細機制及下游信號是如何進行轉(zhuǎn)導(dǎo)的，目前仍不清楚。目前研究發(fā)現(xiàn)白血病細胞與BMSCs 之間的線粒體轉(zhuǎn)移的方式主要為黏附介導(dǎo)的TNTs及細胞內(nèi)吞途徑。線粒體不僅從BMSCs轉(zhuǎn)移至白血病細胞中，增加其呼吸代謝能力，同時白血病細胞中功能障礙的線粒體亦可轉(zhuǎn)移至BMSCs 中，從而降低白血病細胞內(nèi)的ROS水平，并均可導(dǎo)致白血病細胞的存活、增殖能力增加和對化療的耐藥性，但如何介導(dǎo)耐藥的具體分子生物學(xué)機制仍不明確，待進一步研究。研究發(fā)現(xiàn)達雷妥尤單抗（daratumumab）可阻斷BMSCs 中線粒體向AML 細胞中轉(zhuǎn)移，抑制AML 的代謝能力，從而抑制AML細胞的增殖，并在AML小鼠模型中得以證明[56]，因此，可以從驅(qū)動因素、轉(zhuǎn)移途徑等方面靶向阻斷BMSCs與白血病細胞之間的線粒體轉(zhuǎn)移從而達到逆轉(zhuǎn)白血病細胞耐藥的目的。