劉少正，張 青，張鄉(xiāng)城，張 慶，葉斌華

(南昌大學第一附屬醫(yī)院a.核醫(yī)學科; b.婦產(chǎn)科，南昌330006)

甲狀腺激素受多種因素影響，如妊娠期、碘營養(yǎng)狀況等。而孕婦與非孕婦的甲狀腺激素水平差異大，且妊娠期體內(nèi)激素變化明顯，妊娠早期、中期、晚期的甲狀腺激素水平也不完全一致。目前妊娠甲狀腺激素參考范圍存在諸多爭議，尤其是促甲狀腺激素(TSH)[1]。本實驗室妊娠婦女甲狀腺激素的參考范圍多源于非妊娠人群數(shù)據(jù)，因此,建立妊娠婦女特異性的甲狀腺激素正常參考范圍有一定的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集2016年1月至2019年12月在南昌大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科建卡進行甲狀腺功能篩查的1672例妊娠婦女。排除標準：1)曾經(jīng)或現(xiàn)在患甲狀腺疾病以及家族史，2)使用影響甲狀腺功能的藥物，3)體檢甲狀腺腫，4)多胎妊娠孕婦，5)所測得甲狀腺功能指標差異較大者(其指標偏離平均數(shù)大于3SD)。

共納入符合標準的妊娠婦女1521例，年齡(28.8±4.0)歲。將其根據(jù)妊娠周期分為妊娠早期(≤12周，T1期)524例、妊娠中期(13～27周，T2期)508例、妊娠晚期(28周至分娩，T3期)489例。各妊娠分期人數(shù)均在120例以上，符合美國臨床生化研究院(NACB)建立甲狀腺激素參考區(qū)間標準。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，并取得所有妊娠婦女的知情同意。

1.2 檢測項目及方法

采用化學發(fā)光免疫分析法檢測血清TSH、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)。儀器及試劑：羅氏Cobas E601電化學發(fā)光免疫分析儀及羅氏公司配套的TSH、FT3、FT4、TPOAb、TgAb校準品、質(zhì)控品及試劑。以TPOAb>34 U·m L-1，TgAb>115 U·m L-1作為陽性標準。

采肘靜脈血，采血時間均為上午8—10時，血液存放時間在2 h之內(nèi)。檢測前機器均進行嚴格校準。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

妊娠T1、T2、T3期的血清TSH結(jié)果見表1。經(jīng)K-S正態(tài)性檢驗，TSH與FT4呈非正態(tài)分布。經(jīng)LSD檢驗，與T2、T3期比較，T1期TSH和FT4值差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；T2、T3期的TSH和FT4值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。T1—T3期TSH逐漸增高，T2—T3期FT4逐漸降低(P<0.05)。見表1。

表1 妊娠各期FT4、TSH正常參考范圍 M(P2.5，P97.5)

3 討論

甲狀腺自身免疫性疾病是TSH升高和甲狀腺機能減退最主要的原因。妊娠甲狀腺功能減退或亞臨床甲減可導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、圍產(chǎn)期胎兒死亡、出生缺陷、妊娠相關(guān)性疾病及并發(fā)癥[2]。但由于妊娠亞臨床甲減的參考范圍存在爭議，因此有必要建立合適的診斷標準以盡早干預。TSH是判斷甲狀腺功能最敏感指標之一，根據(jù)2017美國甲狀腺協(xié)會(ATA)《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診斷和管理指南》[3]建議：應通過評估有代表性的臨床醫(yī)療機構(gòu)中的當?shù)鼐用駭?shù)據(jù)，建立妊娠期特異性血清TSH參考范圍，納入建立正常參考范圍的孕婦應當是無甲狀腺疾病、碘攝入量適當和TPOAb陰性。有研究[4]指出，如果甲狀腺激素參考范圍過窄，采用預先確定的切點可能會導致甲狀腺功能正常孕婦的過度治療，增加患者的經(jīng)濟負擔和心理壓力，不利于妊娠期管理；反之又會使得需要治療的甲狀腺疾患孕婦漏診。

即使沒有明顯甲狀腺疾病癥狀、無甲狀腺疾病家族史、甲狀腺自身抗體陰性、未使用過甲狀腺藥物，且甲狀腺彩超未見異常的人群中，TSH分布呈現(xiàn)非正態(tài)分布，進而推測TSH高值可能是隱匿性甲狀腺疾病患者所致[3]。本研究中健康產(chǎn)檢孕婦的特異性TSH、FT4值亦呈非正態(tài)分布，因此對所得測量值用中位數(shù)(M)和第2.5，97.5百分位數(shù)(P2.5，P97.5)表示。

本研究結(jié)果顯示，T1—T3期：TSH正常參考范圍分別為0.31～3.90、0.49～4.06、0.64～4.18 U·m L-1， FT4正常參考范圍分別為12.61～20.60、11.01～19.31、10.43～20.06 pmol· L-1，與其他研究[5-9]獲得的參考范圍一致。提示與非孕婦相比，妊娠婦女TSH水平有所下降，其上限值較ATA指南[3]推薦的值更高。與 T2、T3期比較，T1期TSH和FT4值在整個妊娠過程中存在顯著差異(P<0.05)，從T1期至T3期TSH逐漸增高，而FT4逐漸降低(P<0.05)，這與LAURBERG等[10]的研究結(jié)果一致。

有研究[11]指出，孕周會影響TSH和FT4參考值，在妊娠第9周至第12周，TSH值最低，促絨毛膜性腺激素(hCG)峰值最高。因此，評估妊娠孕周的TSH和FT4的參考范圍，有助于正確判斷孕婦甲狀腺功能是否正常。另外，種族因素可能在甲狀腺疾病的發(fā)病率以及TSH和FT4參考范圍的建立中起一定作用，有研究[12]認為,TSH和FT4的參考范圍受到種族和年齡的顯著影響，并建議使用年齡和種族特定的TSH參考范圍。本研究的研究對象主要是來源于至本院建卡的江西地區(qū)育齡孕婦，因此考慮種族因素對結(jié)果的影響。許詩珺等[13]指出，不同制造商提供的試劑對妊娠特異TSH參考范圍建立，可產(chǎn)生顯著影響。此外，每個實驗室即使采用了相同的制造商方法，妊娠期特定參考范圍的差異也取決于計算方法(即中心95%范圍，使用2.5%和97.5%的值或5%和95%的值或2%和98%的值)[14]。

本研究具有一定局限性:1)樣本量少，應增大樣本量，同時也可進行詳細分期研究同時需要考慮年齡影響。2)由于江西地區(qū)被報告為碘適當?shù)貐^(qū)[15-16]，孕婦尿碘處于適宜范圍，且所有入選人群均食用碘鹽，故認為人群碘營養(yǎng)充足，因此并未檢測尿碘水平，評估其碘營養(yǎng)狀況。

綜上所述，妊娠期特異性甲狀腺激素參考范圍在不同妊娠期有所不同，應建立對應地區(qū)特點的妊娠特異性甲狀腺激素正常參考范圍。