王洲洪，李格花，黃少玲，黃春貞，鄧福先

(南寧市第一人民醫(yī)院，廣西 南寧 510022)

動脈導管開放是胎兒在子宮內(nèi)賴以生存的一條生理性通道。當胎兒出生后，新生兒開始自主呼吸，肺膨脹并承擔氣體交換功能，肺循環(huán)和體循環(huán)各司其職，動脈導管因用進廢退而自動閉合。足月兒出生后10～15h動脈導管即開始發(fā)生功能性關閉，目前動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是指出生后新生兒動脈導管開放持續(xù)72h以上[1]。新生兒PDA是一種常見的先天性心血管畸形，占先天性心臟病的10%～21%，多見于女性，早產(chǎn)兒隨著胎齡的降低發(fā)病率明顯增加[2]。國外文獻報道超低出生體質(zhì)量兒(extremely low birth weight infants，ELBWIs)PDA發(fā)生率高達40%～60%[3]，體重<1 000g的早產(chǎn)兒發(fā)病率可高達80%[4]。目前由于藥物的早期干預，新生兒的后期動脈導管自然閉合概率開始變得不明確[5]。PDA所致的導管水平分流可引起肺/體循環(huán)改變，肺循環(huán)淤血，肺循環(huán)血流增加，體循環(huán)血量減少，重新分布各臟器血流量，誘發(fā)多種并發(fā)疾病，例如新生兒支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、充血性心力衰竭、腎損傷、腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity，ROP)、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、喂養(yǎng)不耐受(feeding intolerance，F(xiàn)I)等，也影響了早產(chǎn)兒存活率，嚴重者危及生命[6]。目前臨床上內(nèi)科治療多以藥物促進動脈導管閉合，本研究選取近3年我院新生兒科符合血流動力學改變顯著PDA(hemodynamically significant PDA，hsPDA)[7-8]患兒病例，采取口服及經(jīng)直腸給藥兩種給藥方式，根據(jù)患兒動脈導管關閉情況及不良反應比較兩種給藥方式的優(yōu)缺點。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取南寧市第一人民醫(yī)院2017年6月至2020年6月收治的276例診斷符合hsPDA而給予布洛芬藥物治療的早產(chǎn)兒作為研究對象。詳細記錄早產(chǎn)兒一般資料，包括性別、胎齡、日齡、體重及相關診斷和臨床癥狀。276例早產(chǎn)兒根據(jù)給藥方式的不同分為觀察組(經(jīng)直腸給藥)和對照組(口服給藥)各138例。其中，男119例，女157例；出生胎齡在25～34周237例，34+1～36+6周39例；出生體重680～3 100g。觀察組與對照組出生后禁食的比例差異有統(tǒng)計學意義(χ2=19.256，P<0.05)，其他資料兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒出生時臨床資料Table 1 Clinical data of infants at birth in the two

1.2 納入標準

目前hsPDA的定義尚無統(tǒng)一標準，本研究采用以下定義：心臟超聲明確存在①左向右分流(或雙向雙期分流)；②左心房與主動脈根部比值>1.3；③動脈導管直徑>1.5mm且有以下臨床征象之一：心臟雜音、水沖脈、心動過速、心前區(qū)搏動增強、脈壓差增大、呼吸情況惡化[9]。同時選取必須禁食者包括頻繁嘔吐、食道閉鎖、十二指腸狹窄、十二指腸閉鎖而直腸功能正常者18例納入觀察組。

1.3 排除標準

①動脈導管水平右向左分流的嚴重先天性心臟病，如右向左分流的房間隔缺損/室間隔缺損及法洛四聯(lián)征等；②Ⅲ級及以上IVH；③血清肌酐水平>159.1mmoL/L，尿量<1mL-1·kg-1·h-1；④嚴重感染；⑤血小板數(shù)量<60×109/L；⑥凝血功能障礙有出血傾向；⑦肺動脈壓≥40mmHg[10]；⑧NEC；⑨其他原因不能繼續(xù)治療者；⑩有布洛芬使用禁忌癥者。

1.4 治療方法

使用美國GE公司生產(chǎn)的Vivid7彩色多普勒超聲診斷儀，S8-3探頭(頻率8MHz)。安靜狀態(tài)下進行常規(guī)心臟超聲切面檢查診斷PDA。所有患兒均采用綜合性治療，包括限液、靜脈營養(yǎng)、呼吸支持、肺表面活性物質(zhì)應用、防治感染及出血、預防和治療并發(fā)癥。根據(jù)患兒消化道情況酌情增減奶量。

布洛芬治療方法：口服或經(jīng)直腸給予布洛芬混懸液(國藥準字H19991012；規(guī)格：15mL，0.6g/瓶)，首劑10mg/kg，第2、3劑為5mg/kg，每劑間隔24h[11-12]，3次給藥完畢后24h復查心臟超聲了解動脈導管閉合情況，未閉合且動脈導管直徑>1.5mm者再次用藥3天1個療程。①口服：予以布洛芬口服或經(jīng)胃管注入；②直腸灌注給藥：先清潔排便，抽取布洛芬混懸液，用預先溫熱的小號胃管經(jīng)肛門插入4～5cm后緩慢推入(1min左右推完)，之后拔出導管，輕揉臀部，抬高臀部5～10min后恢復原體位。

1.5 觀察指標

兩組治療前后分別檢查頭顱彩超、血常規(guī)、肝腎功能、尿量、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，用藥期間觀察兩組患兒是否有少尿、胃出血、IVH、NEC、BPD、新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)、喂養(yǎng)不耐受等并發(fā)癥。治療4天后，兩組患兒分別復查心臟超聲，觀察并記錄動脈導管的閉合情況，測量PDA肺動脈端未閉內(nèi)徑。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組動脈導管直徑變化

治療前，觀察組患兒動脈導管直徑最大為4.9mm，最小為1.7mm，對照組最大為5.1mm，最小為1.6mm。治療前、后兩組動脈導管直徑差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組動脈導管閉合114例(82.60%)，對照組閉合109例(78.98%)，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。左心房內(nèi)徑∶主動脈內(nèi)徑(ratio of the left atrium to aorta diameter，LA∶AO)在治療前均大于1，治療后接近于1，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組心臟超聲檢查動脈導管直徑的比較Table 2 Comparison of arterial catheter diameter in cardiac ultrasonography between the two

2.2 兩組治療前后實驗室指標變化

治療后，觀察組、對照組患兒的血小板均輕度下降，肌酐、尿素氮均輕度上升，但兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組PGE2、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)水平差異也均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組實驗室指標變化Table 3 Changes of laboratory indicators in the two

2.3 兩組并發(fā)癥及死亡情況

觀察組與對照組在少尿、PPHN、IVH、BPD、ROP及死亡人數(shù)方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組胃出血、NEC及FI的發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組并發(fā)癥及死亡發(fā)生情況[n(%)]Table 4 Occurrence condition of complications and deaths in the two groups[n(%)]

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒PDA發(fā)病相關因素

目前研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒PDA的發(fā)生除了與自身動脈導管的組織發(fā)育不成熟、不易發(fā)生重塑有關外，還與動脈導管對氧、血管活性物質(zhì)的反應異常有關；遺傳因素也參與了早產(chǎn)兒PDA的發(fā)病[13]。肺的擴張、肺血管阻力的降低、氧含量的增加、體循環(huán)阻力的增加、前列腺素(prostaglandin，PG)的降低等因素促使動脈導管閉合，而動脈血氧分壓升高、局部和循環(huán)中PGE2濃度下降是引起動脈導管閉合的最重要的原因[14]。血小板計數(shù)減少與HsPDA發(fā)病率無明顯關系[15]。

3.2 前列腺素對PDA作用機制探討

早產(chǎn)兒PDA的一般治療包括限制液量、利尿等對癥處理；PDA的特殊藥物為環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制劑，如布洛芬、吲哚美辛和對乙酰氨基酚等。PG由花生四烯酸在前列腺素合成酶的作用下生成的一類旁-自分泌激素，在不同部位產(chǎn)生的前列腺素類型不一樣，通常對鄰近組織起作用。在動脈導管壁內(nèi)合成的PGE2通過與其特異性G蛋白耦聯(lián)受體(prostaglandin E2receptor 1-4，EP1-4)結合，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加cAMP濃度，抑制收縮蛋白對鈣離子的敏感性，使導管舒張，現(xiàn)在仍然認為PGE2是維持導管開放最強力、最重要的前列腺素類物質(zhì)[16]。目前降低PGE2水平是內(nèi)科治療新生兒PDA的主要方法。布洛芬是芳基丙酸類非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，能夠抑制PG合成，降低血液循環(huán)中PG水平，促使動脈導管閉合，早已經(jīng)被美國FDA批準用于治療新生兒PDA，漸漸取代了吲哚美辛[17]，目前在國外也還有吲哚美辛灌腸方法治療的報道[18]。

3.3 經(jīng)直腸給藥在早產(chǎn)兒的臨床應用

直腸給藥主要用于無法口服的患者[19]。在我國古代早已有直腸給藥的用藥方式，東漢時期張仲景在《傷寒論》中首創(chuàng)了肛門栓劑和灌腸術。小兒直腸黏膜血液循環(huán)旺盛，吸收能力很強，藥物可以通過3條途徑進入血液循環(huán)。直腸灌注溶液時，主要經(jīng)直腸肛門周圍兩個靜脈叢吸收到下腔靜脈，快速分布全身，直腸中下段及肛門的黏膜較厚且血管豐富，在此部位藥物可獲得迅速充分的吸收。因直腸中下段血流不經(jīng)肝臟直接返回體循環(huán)，經(jīng)直腸給藥50%～75%可回避肝臟首過代謝，提高其生物利用度[20]。還可以通過直腸淋巴系統(tǒng)吸收后，經(jīng)乳糜池，胸導管進入血液循環(huán)。布洛芬經(jīng)直腸給藥在兒童及成人已經(jīng)較多栓劑運用，用藥后布洛芬經(jīng)直腸吸收，達峰時間(time-to-maximum，Tmax)為10～12min，且無明顯的后滯時間，峰濃度(concentration maximum，Cmax)為(13.88±1.92)mg/L。蛋白結合率為99%，本品主要在肝內(nèi)代謝，絕大部分經(jīng)腎由尿液排出，其中的1%為原形物，一部分隨糞便排出，兩種制劑具有生物等效性。有研究顯示經(jīng)直腸灌注給藥的生物利用率是口服給藥的2倍，且無副反應及后遺癥。從本研究的數(shù)據(jù)可以看出：布洛芬經(jīng)直腸給藥在動脈導管關閉率、PPHN、IVH、ROP、BPD、PGE2濃度、血小板減少、少尿、肌酐、尿素氮、病死率方面與口服給藥差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這與國外文獻報道一致[21]。有研究顯示早期喂養(yǎng)，喂養(yǎng)量大的早產(chǎn)兒布洛芬口服后1周內(nèi)，消化道出血、NEC的發(fā)生率較少[22]。但比較副作用及不良反應，本研究中已經(jīng)喂養(yǎng)的患兒布洛芬經(jīng)直腸給藥后，發(fā)生消化道疾病如胃出血、NEC、喂養(yǎng)不耐受的比例低于對照組。尤其對食道閉鎖、十二指腸畸形、NEC患兒，在評估患兒病情后部分患兒仍能給予布洛芬經(jīng)直腸給藥治療HsPDA。

綜上所述，布洛芬經(jīng)直腸給藥吸收快，能與口服布洛芬達到相同的治療hsPDA效果，減少了胃出血、NEC、喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，簡單、安全、方便，還適用于一些不能口服但是可以直腸給藥的患兒，目前我科未發(fā)現(xiàn)直腸方面任何不良反應，值得臨床應用推廣。