徐 紅，葛靜芳

(宣城市中心醫(yī)院兒科，安徽 宣城 242000)

癲癇屬于因腦部神經(jīng)元異常興奮放電所導(dǎo)致的一種短暫腦功能失調(diào)綜合征，病情反復(fù)且病程長(zhǎng)，其中小兒癲癇較易發(fā)生于3～14歲兒童，臨床表現(xiàn)為意識(shí)、認(rèn)知、行為等多方面障礙，若不及時(shí)治療則不僅不利于患兒身心健康發(fā)展，嚴(yán)重者還可能導(dǎo)致后遺癥危及生命安全[1]。目前，托吡酯作為廣譜抗癲癇藥物的一種，對(duì)部分發(fā)作效果尤為顯著，可有效緩解其發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間，但隨著研究的不斷深入，大量報(bào)道顯示該藥物以往使用劑量偏大，不僅不會(huì)增加療效，還可能增高了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。本研究為了減少治療的藥物副作用，提高治療效果，由小劑量托吡酯開(kāi)始，之后根據(jù)患兒病情的控制情況給予調(diào)整，以確保用藥安全性。但值得注意的是，部分病情控制不佳的患兒?jiǎn)为?dú)使用托吡酯治療，隨著劑量的增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也增大，需引起重視[3]。因此，針對(duì)該問(wèn)題，本研究采取了聯(lián)合用藥。復(fù)方氨基丁酸維E作為臨床精神類(lèi)疾病治療的常用藥物，具有理想的改善組織缺氧、提高記憶力、恢復(fù)神經(jīng)功能等作用，現(xiàn)已在癲癇的輔助治療中獲得一致認(rèn)可[4]。本研究使用小劑量托吡酯聯(lián)合復(fù)方氨基丁酸維E治療小兒癲癇，取得一定效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年5月至2019年5月在宣城市中心醫(yī)院接受治療的122例癲癇患兒為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各61例。本研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。觀察組男32例，女29例；年齡3～14歲，平均年齡(8.52±2.17)歲；病程8～25個(gè)月，平均病程(15.06±2.47)個(gè)月；簡(jiǎn)單部分性發(fā)作21例，復(fù)雜部分性發(fā)作40例。對(duì)照組男35例，女26例；年齡3～13歲，平均年齡(8.02±2.23)歲；病程9～26個(gè)月，平均病程(15.03±3.36)個(gè)月；簡(jiǎn)單部分性發(fā)作24例，復(fù)雜部分性發(fā)作37例。兩組患兒一般臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇及癲癇綜合征分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]中有關(guān)小兒原發(fā)性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床發(fā)作時(shí)伴有感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、意識(shí)等功能障礙，發(fā)作突然且持續(xù)一段時(shí)間后可恢復(fù)，每次發(fā)作的臨床表現(xiàn)大致相同，腦電圖顯示棘波、尖波、棘-慢復(fù)合波和發(fā)作性節(jié)律波者；②血常規(guī)、肝腎功能、泌尿系統(tǒng)超聲等常規(guī)檢查正常者；③監(jiān)護(hù)人自愿簽署知情同意書(shū)者；④入組前3個(gè)月平均發(fā)作次數(shù)≥1次/月者；⑤年齡3～14歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重精神類(lèi)疾病無(wú)法溝通者；②肝腎功能不全者；③合并顱內(nèi)占位性病變者[6]；④入組前3個(gè)月曾服用其他抗癲癇藥物者；⑤對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；⑥因代謝紊亂及占位性病變等因素引起的癲癇者[7]。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法

兩組患兒在入組治療前均需進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、泌尿系統(tǒng)超聲等常規(guī)檢查，檢查無(wú)異常者則開(kāi)始按照療程治療，異常者則予以排除。托吡酯藥物的使用及劑量方案均參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[8]，遵循以下原則：為避免大劑量使用造成的不良反應(yīng)，因先從小劑量(托吡酯1mg·kg-1·d-1)開(kāi)始，逐漸增加劑量，起效后可不再增加，若未達(dá)到理想效果則需加量作為維持劑量，療效以發(fā)作頻率及發(fā)作持續(xù)時(shí)間為主要判定標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組給予小劑量托吡酯治療，口服托吡酯片(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020555；規(guī)格：25mg)，初始劑量為1mg·kg-1·d-1，密切關(guān)注患兒癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間，若控制不佳則給予加量治療，每次加量0.5mg·kg-1·d-1，最高有效劑量為2～5mg·kg-1·d-1，直到病情得以控制。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以復(fù)方氨基丁酸維E治療：口服復(fù)方氨基丁酸維E膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字：H44024250；規(guī)格：50粒)，2粒/次，3次/天，4周為1個(gè)療程。兩組患兒均根據(jù)叢集性發(fā)作間隔時(shí)間決定治療療程，最短治療時(shí)間為12周。發(fā)作頻率減少≥50%定義為有效。

1.3.2 檢測(cè)指標(biāo)

癲癇發(fā)作頻率=發(fā)作次數(shù)/病程(d)×365d，持續(xù)時(shí)間為每次發(fā)作時(shí)持續(xù)時(shí)間的平均值，均由其主要照顧者以康復(fù)日記的方式記錄，復(fù)診時(shí)交給醫(yī)師判斷。應(yīng)用美國(guó)Noraxon表面肌電圖(上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司)測(cè)定兩組患兒交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)(sympathetic skin response，SSR)，患兒采取仰臥位，采用表盤(pán)型電極，放置于患兒手掌心，而參考電極則放置于手背第二骨間肌，接地電極為手腕20cm處，刺激電極為對(duì)側(cè)正中神經(jīng)部位，以時(shí)程0.1～0.2ms，頻率1～30Hz，時(shí)間3 000ms給予刺激，分別測(cè)量起始點(diǎn)及峰波幅，記錄潛伏期與波幅。常規(guī)靜脈采血5mL置于抗凝管，以3 000r/min離心血樣10min，提取血清并于-70℃下保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(上海臻科生物科技有限公司)測(cè)定患兒炎癥因子[白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)]水平，所有試劑盒操作均嚴(yán)格按照試劑盒自帶說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.3.1 認(rèn)知功能 分別于治療前、治療12周后，采用中國(guó)修訂的韋氏兒童智力量表(Chinese revised Wechsler Intelligence Scale for Children，C-WISC)[9]評(píng)估，主要分為語(yǔ)言及操作測(cè)試，包括語(yǔ)言智商(verbal intelligence quotient，VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient，PIQ)、總智商(full intelligence quotient，F(xiàn)IQ)三項(xiàng)。其中VIQ包括知識(shí)、領(lǐng)悟、算數(shù)、詞匯、數(shù)字廣度及分類(lèi)項(xiàng)目；PIQ包括填圖、圖片排列、積木圖、編碼、圖形拼湊項(xiàng)目；FIQ包括總項(xiàng)目，將粗分輸入WISC系統(tǒng)進(jìn)行自動(dòng)計(jì)算，得分各項(xiàng)最終評(píng)分，得分越高認(rèn)知功能越好。

1.3.3.2 生活質(zhì)量 分別于治療前、治療12周后，采用兒童癲癇生存質(zhì)量問(wèn)卷(Quality of Life in Childhood Epilepsy，QOLCE)[10]評(píng)估，該量表共包括軀體功能、情感健康、行為能力、認(rèn)知能力、社會(huì)功能5個(gè)維度，共76個(gè)條目，此外還包括總體健康及自測(cè)兩個(gè)分量表，均折合成百分制，最終得分=(實(shí)際得分/總分)×100分，評(píng)分越高表示患兒生活質(zhì)量越好。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前、治療12周后的癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間、神經(jīng)功能(SSR)、認(rèn)知功能(C-WISC量表)、炎性因子(IL-6、TNF-α、hs-CRP)及生活質(zhì)量(QOLCE問(wèn)卷)的變化，并通過(guò)不良反應(yīng)評(píng)估其用藥安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 托吡酯用量比較

兩組簡(jiǎn)單性、復(fù)雜性部分性發(fā)作患兒托吡酯用量及所有患兒托吡酯總劑量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組復(fù)雜性部分性發(fā)作患兒托吡酯用量均明顯高于簡(jiǎn)單性部分性發(fā)作患兒(t值分別為10.238、7.080，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒托吡酯用量比較Table 1 Comparison of topiramate dosages between the two

2.2 癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間比較

治療12周后，兩組患兒癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間較治療前均顯著下降(P<0.05)，且觀察組癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較Table 2 Comparison of epilepsy attack frequency and duration time between the two

2.3 神經(jīng)功能比較

治療12周后，兩組患兒SSR潛伏期時(shí)長(zhǎng)較治療前均顯著下降(P<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組SSR波幅較治療前均有顯著上升(P<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒SSR比較Table 3 Comparison of SSR between the two

2.4 認(rèn)知功能比較

治療12周后，兩組患兒C-WISC量表(PIQ、VIQ、FIQ)各維度評(píng)分均較治療前顯著上升(P<0.05)，且觀察組C-WISC量表各維度評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒C-WISC量表評(píng)分比較(分,Table 4 Comparison of scores of C-WISC scale between the two

2.5 炎性因子水平比較

治療12周后，兩組患兒IL-6、TNF-α、hs-CRP水平較治療前均顯著下降(P<0.05)，且觀察組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較Table 5 Comparison of levels of IL-6,TNF-α and hs-CRP between the two

2.6 生活質(zhì)量比較

治療12周后，兩組患兒QOLCE問(wèn)卷(軀體功能、情感健康、行為能力、認(rèn)知能力、社會(huì)功能)各維度評(píng)分，分量表(總體健康、自測(cè))評(píng)分及總分均較治療前顯著上升(P<0.05)；觀察組QOLCE問(wèn)卷(軀體功能、情感健康、行為能力、認(rèn)知能力、社會(huì)功能)各維度評(píng)分，分量表(總體健康、自測(cè))評(píng)分及總分均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患兒QOLCE問(wèn)卷評(píng)分比較(分,Table 6 Comparison of scores of QOLCE questionnaire between the two

2.7 不良反應(yīng)比較

治療過(guò)程中，觀察組患兒中出現(xiàn)2例睡眠障礙，1例食欲下降，不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.92%(3/61)；對(duì)照組出現(xiàn)2例睡眠障礙，2例多汗，2例食欲下降，1例惡心，不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.48%(7/61)，均無(wú)需特殊處理即可恢復(fù)。治療期間患兒心、肝、腎功能均無(wú)異常，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.899，P>0.05)。

3 討論

3.1 小兒癲癇治療使用托吡酯劑量

本研究將癲癇癥狀改善指標(biāo)及神經(jīng)、認(rèn)知功能恢復(fù)情況作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，旨在通過(guò)觀察外在癥狀的改善及內(nèi)在發(fā)病因素的糾正，綜合評(píng)估兩種治療方案對(duì)小兒癲癇的實(shí)際效果，使數(shù)據(jù)更具有說(shuō)服力。結(jié)果顯示，兩組簡(jiǎn)單性及復(fù)雜性部分性發(fā)作患兒托吡酯用量，以及各組所有患兒托吡酯總用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本研究后期療效均不受托吡酯劑量的影響，兩組復(fù)雜性部分性發(fā)作患兒的托吡酯用量均明顯高于簡(jiǎn)單性部分性發(fā)作患兒，提示隨著病因的復(fù)雜化，在治療上需加大托吡酯用量。

3.2 小劑量托吡酯聯(lián)合復(fù)方氨基丁酸維E對(duì)小兒癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間的影響

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的癲癇發(fā)作頻率及發(fā)作持續(xù)時(shí)間均明顯低于對(duì)照組，這歸功于聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)，小劑量托吡酯聯(lián)合復(fù)方氨基丁酸維E可通過(guò)不同作用途徑起到協(xié)同作用，進(jìn)而提高臨床療效。癲癇發(fā)作時(shí)間與其病程有關(guān)，每位患兒均有各自的癲癇發(fā)作周期及頻率，同樣可作為臨床判斷藥物療效的指標(biāo)。小劑量托吡酯可有效避免大劑量用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)，給予患兒最低有效劑量以改善癥狀，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方氨基丁酸維E可改善機(jī)體耗氧量、提高記憶力、提高抗缺氧能力等，有利于其癲癇發(fā)作的緩解。

3.3 小劑量托吡酯聯(lián)合復(fù)方氨基丁酸維E對(duì)小兒癲癇神經(jīng)和認(rèn)知功能的影響

本研究結(jié)果顯示，治療12周后觀察組神經(jīng)功能及認(rèn)知功能改善情況更佳，小兒癲癇高發(fā)的原因主要是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不夠成熟，大腦皮層皮質(zhì)受到相應(yīng)刺激后更容易異常放電，而因其腦部癇樣放電傳播過(guò)程與正常生理放電不同，患兒發(fā)病后則較容易出現(xiàn)自主神經(jīng)、意識(shí)、感覺(jué)等多方面紊亂，不利于患兒身心健康發(fā)展[11]。托吡酯屬于臨床新型抗癲癇藥物，可有效促進(jìn)小腦顆粒細(xì)胞氯離子內(nèi)流，并調(diào)節(jié)鈉離子通道，阻斷海人藻酸所介導(dǎo)的局部電流，對(duì)神經(jīng)元異常放電起到直接性抑制作用，進(jìn)而發(fā)揮理想的抗癲癇效果。以往研究顯示，托吡酯常規(guī)劑量(6mg·kg-1·d-1)治療后期隨著劑量的增加較易引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥，不利于患兒認(rèn)知功能的恢復(fù)，王薇等[12]研究顯示，常規(guī)劑量的托吡酯聯(lián)合卡馬西平雖然可以盡快控制患兒癲癇發(fā)作頻率，但不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)62.73%。因此本研究采用小劑量托吡酯開(kāi)始治療，并根據(jù)患兒病情控制情況給予調(diào)整，以保證用藥安全性。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方氨基丁酸維E治療，復(fù)方氨基丁酸維E的主要成分是γ-氨基丁酸、石菖蒲浸膏、刺五加浸膏、谷維素、煙酸等，均可有效改善患兒機(jī)體耗氧量，進(jìn)而提高其認(rèn)知功能。

3.4 小劑量托吡酯聯(lián)合復(fù)方氨基丁酸維E對(duì)癲癇患兒炎性因子水平及生活質(zhì)量的影響

研究表明，小兒癲癇表現(xiàn)出神經(jīng)功能及認(rèn)知功能異常，與炎性細(xì)胞因子水平密切相關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)通常伴隨小膠質(zhì)細(xì)胞、血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞等的激活，進(jìn)而導(dǎo)致血漿蛋白及免疫細(xì)胞等進(jìn)入血腦屏障，共同參與炎癥反應(yīng)[13]。韓潔等[14]學(xué)者認(rèn)為原發(fā)性癲癇患兒病情嚴(yán)重程度與炎性因子水平密切相關(guān)，且表現(xiàn)出腦電圖異常改變。因此，臨床檢測(cè)相關(guān)炎性因子水平，不僅可評(píng)估其病情發(fā)展，且對(duì)治療效果的評(píng)價(jià)具有重要意義。本研究選取較為常見(jiàn)的血清炎性因子指標(biāo)，結(jié)果顯示，觀察組治療后的炎性因子水平下降更明顯，進(jìn)而促進(jìn)患兒生活質(zhì)量的提高，分析原因，可能是托吡酯的吡喃果糖氨基磺酸酯結(jié)構(gòu)具有多重抗癲癇作用，可通過(guò)阻斷電壓依賴(lài)性鈉離子通道、阻滯鈣離子通道、提高γ-氨基丁酸受體活性、抑制紅藻氨酸亞型谷氨酸受體、抑制碳酸酐酶同工酶等多種途徑發(fā)揮作用[15]。而復(fù)方氨基丁酸維E中的γ-氨基丁酸的鎮(zhèn)靜作用理想，可降低神經(jīng)細(xì)胞元激動(dòng)的同時(shí)發(fā)揮抗驚厥效果，而煙酸及維生素B1具有顯著的保護(hù)神經(jīng)元的功效，谷維素具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的作用[16]。兩種藥物聯(lián)合使用可促進(jìn)患兒病情的緩解，從而提高其生活質(zhì)量，但對(duì)癲癇患兒炎癥因子的具體作用尚不明確，可能與保護(hù)神經(jīng)、促進(jìn)疾病恢復(fù)有關(guān)。

3.5 用藥安全及不足之處

本研究采取小劑量托吡酯治療，結(jié)果顯示，兩組患兒治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可放心用于臨床。本研究不足之處在于樣本納入受到地區(qū)限制，為單中心研究，也未對(duì)患兒病情及發(fā)作類(lèi)型進(jìn)行具體細(xì)分，上述不足對(duì)結(jié)果是否存在影響需要后期增大樣本量再深入研究。

綜上所述，小劑量托吡酯聯(lián)合復(fù)方氨基丁酸維E可有效改善癲癇患兒認(rèn)知及神經(jīng)功能，降低發(fā)作的頻率及持續(xù)時(shí)間，提高患兒生活質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與降低患兒炎性因子水平有關(guān)，值得推廣。