唐文超，李遠(yuǎn)偉，陳佳，覃奕澎，吳志穎，付慧鋒

0 引言

膀胱癌（bladder cancer,BC）是最常見的泌尿系腫瘤，約30%初期診斷的患者為肌層浸潤性膀胱癌（muscular invasive bladder cancer,MIBC）[1]，根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy,RC）為其主要治療術(shù)式[2]。然而經(jīng)RC治療的患者術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤進(jìn)展發(fā)生率仍較高，因此，尋找更多、更有效的生物標(biāo)志物來評估BC患者預(yù)后成為關(guān)鍵。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index,PNI）是一項反映機(jī)體營養(yǎng)狀況和免疫水平的指標(biāo)。近年來，一些學(xué)者對PNI能否成為判斷BC患者的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行了研究，但對于其預(yù)測效果、PNI截斷值等沒有統(tǒng)一的結(jié)論。因此，我們對使用PNI評估經(jīng)RC治療的患者術(shù)后預(yù)后的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為機(jī)器人腹腔鏡、腹腔鏡、開放行根治性膀胱切除術(shù)、經(jīng)術(shù)后病理確診為膀胱癌的患者；（2）患者年齡≥18歲、總樣本量≥30例的前瞻性或回顧性隊列研究；（3）研究分析PNI與RC術(shù)后BC患者預(yù)后的關(guān)系，PNI計算方法為：PNI=血清白蛋白（g/L）+5×血淋巴細(xì)胞數(shù)（×109/L）[3]，預(yù)后包括總生存期（OS）、無復(fù)發(fā)生存期（RFS）、無進(jìn)展生存期（PFS）、腫瘤特異性生存期（DSS）等；（4）文獻(xiàn)包含PNI截斷值，風(fēng)險比（hazard ratio,HR）和95%CI或Kaplan-Meier生存曲線；（5）對于研究對象為同一群體的數(shù)據(jù)，僅納入最新的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未分析預(yù)后、HR值及95%CI等數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；（2）綜述及會議摘要的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

全面檢索Pubmed、Embase、Web of science、知網(wǎng)、萬方、維普、中華醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年1月30日發(fā)表的關(guān)于PNI和RC術(shù)后BC患者預(yù)后關(guān)系的文章，或通過參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索獲得補充，檢索主題詞包括：膀胱癌、根治性膀胱切除術(shù)、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)、Bladder cancer、Radical cystectomy、RC、Prognostic nutritional index和PNI。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

研究者篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容包括作者、年份、國家、平均年齡、樣本量、PNI截斷值、單因素分析、多因素分析、HR值和95%CI。分別由兩名研究人員使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）[4]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，對于評分不一致的文獻(xiàn)進(jìn)行討論后評分，分值為0～9分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用Revman5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，使用固定效應(yīng)模型計算研究對象OS、RFS的合并HR值及95%CI，未提供HR值及95%CI的根據(jù)Tierney[5]提供的方法通過Kaplan-Meier生存曲線提取。若I2＞50%或P＜0.1，提示各研究間異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時分析異質(zhì)性來源；采用敏感度分析評價結(jié)果穩(wěn)定性，根據(jù)Begg’s漏斗圖對納入研究發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻(xiàn)及文獻(xiàn)特征

初步檢索納入148篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過查重排除相同作者、相同數(shù)據(jù)文獻(xiàn)102篇，通過閱讀摘要及全文排除綜述、會議摘要文獻(xiàn)31篇，排除無法獲取HR、未分析預(yù)后文獻(xiàn)9篇，最終納入6篇文獻(xiàn)[6-11]，包括1273例患者，見圖1。其中英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)3篇；研究人群為中國人群4篇，日本人群2篇。納入的6篇研究均為回顧性研究，均分析PNI與RC術(shù)后BC患者RFS、PFS、DSS和（或）OS的關(guān)系，因多因素分析考慮到混雜因素，較單因素分析更為準(zhǔn)確，若文獻(xiàn)中同時包含單、多因素分析，以多因素HR值及95%CI為準(zhǔn)，兩篇文獻(xiàn)[8,11]通過Kaplan-Meier生存曲線獲得HR及95%CI；文獻(xiàn)提供PNI截斷值范圍為46.08～51.30，中位數(shù)為47.55，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 PNI與RC術(shù)后BC患者預(yù)后的關(guān)系

對多因素分析的OS結(jié)果進(jìn)行HR值合并統(tǒng)計分析，各文獻(xiàn)間異質(zhì)性較低（I2=0,P=0.49），固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示：低PNI患者的OS與高PNI患者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=2.0,95%CI:1.56～2.56,P＜0.001），說明低PNI是影響RC術(shù)后BC患者OS的獨立因素，見圖2。

圖2 PNI與膀胱癌患者OS關(guān)系的森林圖Figure 2 Forest plot of relation between PNI and OS of bladder cancer patients

對多因素分析的RFS/PFS/DSS結(jié)果進(jìn)行Meta分析，各文獻(xiàn)間異質(zhì)性較低（I2=0,P=0.49），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：低PNI患者的RFS、PFS、DSS與高PNI患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.93,95%CI:1.51～2.48,P＜0.001），說明低PNI是影響RC術(shù)后BC患者RFS、PFS、DSS的獨立因素，見圖3。

圖3 PNI與膀胱癌患者RFS、PFS、DSS關(guān)系的森林圖Figure 3 Forest plot of relation between PNI and RFS,PFS,DSS of bladder cancer patients

亞組分析以患者OS為評估指標(biāo)，其中一篇文獻(xiàn)[10]未分析OS結(jié)果，以RFS結(jié)果替代，將人群分為中國、日本兩個亞組，分析結(jié)果顯示，兩亞組異質(zhì)性均較低，均采用固定效應(yīng)模型，中國組異質(zhì)性I2=19%,P=0.29,HR=2.13,95%CI:1.62～2.81,P＜0.001，日本組異質(zhì)性I2=0,P=0.86,HR=1.78,95%CI:1.08～2.94,P=0.02，說明中國與日本人群在PNI對RC術(shù)后BC患者預(yù)后的預(yù)測價值均具有顯著性差異，見圖4。

圖4 PNI與膀胱癌患者OS關(guān)系的亞組分析（國家）Figure 4 Subgroup analysis of relation between PNI and OS of bladder cancer patients (country)

對PNI截斷值進(jìn)行的亞組分析中，根據(jù)PNI中位數(shù)47.55分為兩組，低PNI組異質(zhì)性高于高PNI組，但兩亞組異質(zhì)性均＜50%，采用固定效應(yīng)模型，PNI≥47.55組I2=0%,P=0.75,HR=1.94,95%CI:1.25～3.03,P=0.003；PNI＜47.55組I2=43%,P=0.75,HR=2.09,95%CI:1.57～2.79,P＜0.001，說明高低PNI值對RC術(shù)后BC患者均具有較好的預(yù)后預(yù)測效果，見圖5。

圖5 PNI不同截斷值與膀胱癌患者OS關(guān)系的亞組分析Figure 5 Subgroup analysis of relation between cut-off value of PNI and OS of bladder cancer patients

2.3 敏感度分析和發(fā)表偏倚

敏感度分析提示：剔除任一研究，對HR值的合并結(jié)果未有影響，總體結(jié)果具有穩(wěn)定性；對OS多因素分析繪制Begg’s漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，顯示無明顯發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 膀胱癌患者OS多因素分析漏斗圖Figure 6 Funnel plot of multifactor analysis of OS of bladder cancer patients

3 討論

近年來，PNI評估腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測價值已成為研究熱點，PNI是由血清白蛋白與血淋巴細(xì)胞數(shù)計算得來[3]，白蛋白反映的是機(jī)體的營養(yǎng)狀況，血清白蛋白在機(jī)體內(nèi)承擔(dān)了組織修復(fù)、物質(zhì)轉(zhuǎn)運、滲透壓維持等生理功能，術(shù)前低白蛋白血癥會導(dǎo)致術(shù)后感染、傷口延遲預(yù)后等一系列并發(fā)癥，更重要的是，惡性腫瘤對患者機(jī)體白蛋白的消耗，以及消化道腫瘤可能影響機(jī)體對蛋白質(zhì)的吸收，都可能導(dǎo)致惡性腫瘤患者的低白蛋白狀態(tài)。有研究表明，機(jī)體血清白蛋白水平是影響多種惡性腫瘤患者預(yù)后的獨立因素，對惡性腫瘤患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移進(jìn)展及生存具有重要預(yù)測作用[12]。另外，淋巴細(xì)胞數(shù)與機(jī)體免疫水平相關(guān)，當(dāng)機(jī)體淋巴細(xì)胞計數(shù)降低時，預(yù)示著機(jī)體免疫功能下降、對腫瘤的免疫監(jiān)視作用減弱，增加了腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生。因此，PNI開始運用到各種惡性腫瘤患者的預(yù)后評估中，如肺癌[13]、卵巢癌[14]、胃癌[15]、肝癌[16]等。對于PNI與BC患者預(yù)后的研究，也是近幾年才興起，BC分為非浸潤性膀胱癌（NMIBC）與浸潤性膀胱癌（MIBC），MIBC較NMIBC患者術(shù)后恢復(fù)慢、術(shù)后并發(fā)癥多、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)展快、預(yù)后差；NMIBC患者主要術(shù)式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）[17]，其特點是術(shù)后并發(fā)癥少、恢復(fù)快、預(yù)后較好；兩者手術(shù)方式的預(yù)后情況均有較大差別，且目前以MIBC研究居多，NMIBC偏少，這也是本次研究未納入NMIBC的原因。

本組數(shù)據(jù)的整合分析發(fā)現(xiàn)PNI于RC術(shù)后BC患者RFS、OS預(yù)后的預(yù)測均有較好的效果，低PNI患者的OS、RFS、PFS、DSS均短于高PNI患者，PNI是影響RC術(shù)后BC患者術(shù)后OS、PFS的獨立因素。低PNI在惡性腫瘤患者中的預(yù)后預(yù)測作用已被證實，Sun等[18]的一項薈萃分析認(rèn)為PNI是惡性腫瘤特別是消化系統(tǒng)腫瘤預(yù)后的有效預(yù)測指標(biāo)，Qi等[19]對PNI在泌尿系統(tǒng)腫瘤預(yù)后作用的研究中也認(rèn)為較低的術(shù)前PNI與OS降低有關(guān)。這些都與我們的研究結(jié)果相似。在對不同國家人群的亞組分析中，發(fā)現(xiàn)在中國與日本人群均具有較好的預(yù)測價值。本研究納入文獻(xiàn)的樣本均來自中國和日本，其他國家、地區(qū)對于PNI與BC關(guān)系的研究多集中在NMIBC或上尿路上皮癌，因此，本研究在人群分布上具有一定局限性。另外，我們對PNI截斷值做了亞組分析，在納入文獻(xiàn)PNI值的范圍46.08～51.30間，將中位數(shù)47.55作為分組標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示兩組的PNI值對RC術(shù)后BC患者預(yù)后預(yù)測均具有較好效果，目前將PNI作為腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)，納入的文獻(xiàn)中暫無標(biāo)準(zhǔn)的PNI截斷值或取值范圍，這也是這些研究中所存在的局限性。

術(shù)前PNI作為一個免疫及營養(yǎng)指標(biāo)，在評估RC術(shù)后BC患者預(yù)后中亦存在一定局限性，因此目前不同的研究者采用了不同的聯(lián)合指標(biāo)來提高預(yù)測準(zhǔn)確度，常用的有：中性粒/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)（SII）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等，這些研究也證實了PNI與其他指標(biāo)聯(lián)合使用，能夠更有效地預(yù)測BC患者的預(yù)后，而且，Oba等[20]對乳腺癌和Wang等[21]對小細(xì)胞肺癌預(yù)后的研究均認(rèn)為PNI相對于NLR來說是一個更準(zhǔn)確的指標(biāo)，但目前在BC的預(yù)后研究中暫未證實。另外，Tang等[22]認(rèn)為PNI可作為BC術(shù)后病理分期指標(biāo)，Yu等[23]提出低PNI與RC術(shù)后并發(fā)肺部感染具有相關(guān)性，王大明等[24]發(fā)現(xiàn)低PNI患者RC術(shù)后易并發(fā)腸梗阻，張明城等[25]研究表示PNI可以作為RC術(shù)后早期感染的預(yù)判指標(biāo)。

本研究有一定的局限性：（1）文獻(xiàn)篩選過程雖然明確，不排除有符合條件的文獻(xiàn)被排除；（2）所納入的文獻(xiàn)數(shù)量僅為6篇，雖未出現(xiàn)發(fā)表偏移和明顯異質(zhì)性，但并不排除此種可能；（3）所納入文獻(xiàn)均為回顧性研究。

綜上，我們認(rèn)為PNI水平與RC術(shù)后BC患者OS顯著相關(guān)，低PNI的RC術(shù)后BC患者OS更短，但此結(jié)論也存在一定的局限性，未來需要更多對PNI與BC患者預(yù)后的研究。