王立春 王定國 吳維炎 陳思瑜 邢益濤 林學英 林天東

海南省中醫(yī)院，海南 ?？?570203

食欲不振，亦稱納差，在中醫(yī)理論中屬于脾胃病，是由感受外邪、飲食所傷、濕濁犯胃、脾胃虛弱、大病、久病初愈等多種原因引起的一種病癥[1]。在西醫(yī)理論中食欲不振多見于急、慢性胃炎，胃癌，神經(jīng)性厭食，肝炎，肝硬化，肺結核，尿毒癥，心力衰竭，慢性腎上腺功能減退，化療藥物的副作用等[2]。中醫(yī)通過辨證論治來治療食欲不振有一定的優(yōu)勢及療效，并且從古至今留存著豐富的方劑學相關材料，現(xiàn)提取治療食欲不振的方劑做規(guī)律分析，這對現(xiàn)代中醫(yī)師臨證治療食欲不振提供些許的思路并對提高臨床療效大有益處。本研究以《中醫(yī)方劑大辭典》為腳本，借助數(shù)據(jù)挖掘的方法，深入挖掘治療食欲不振的用藥及組方規(guī)律，為進一步明確食欲不振的常見病機、核心藥物、提高臨床辨治本病的準確性提供參考，并且為食欲不振的新方開發(fā)提供理論支撐。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選 選取《中醫(yī)方劑大辭典》[3]做為源資料，其中收錄食欲不振方劑135例，共涵蓋中草藥131味。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范 收錄方劑中的藥物名稱依據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》[4]和《中藥學》[5]統(tǒng)一做規(guī)范化處理，如“益智”規(guī)范為“益智仁”；“蓮肉”規(guī)范為“蓮子”等。中藥名稱因地域、炮制、品種等不同而出現(xiàn)差別，為保證數(shù)據(jù)的可靠性，將其中異名同藥的中藥依照《中藥學》進行規(guī)范、統(tǒng)一名稱的處理，比如“赤茯苓”“云苓”“白茯苓”統(tǒng)一作為“茯苓”收錄；“粉草”“生甘草”“炙甘草”統(tǒng)一作為“甘草”收錄；“茅山術”“茅術”統(tǒng)一作為“蒼術”收錄等。方劑中藥物的性、味、歸經(jīng)、功效歸類等均依據(jù)《中藥學》和《中華人民共和國藥典》進行統(tǒng)一規(guī)范，如“茯苓”：利水滲濕藥，性平，味甘、淡，歸心、脾、腎經(jīng)。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫 把符合要求并篩選出的藥物數(shù)據(jù)通過規(guī)范統(tǒng)一整理后，運用二分類的方法量化，把每個中藥按照“無=0，有=1”來規(guī)范賦值，并錄入Excel 2010軟件從而建立藥物的原始數(shù)據(jù)庫資料，觀察這些藥物的功效類別、藥味、藥性及歸經(jīng)的頻次以及分布規(guī)律，根據(jù)數(shù)據(jù)錄入結果進行藥物深入的數(shù)據(jù)挖掘分析。這些操作過程全部采用雙人錄入的方法將以上指標輸入并校對，以保證準確的錄入數(shù)據(jù)，如若出現(xiàn)兩人錄入不一致的情況，則對照原始情況核實并改正。

1.4 統(tǒng)計方法 選用軟件SPSS 22.0對這些藥物的頻次分布做描述性統(tǒng)計分析，定義用方頻率為出現(xiàn)頻次與處方總數(shù)的比值，用藥頻率是出現(xiàn)頻次比上藥物總頻次的比值。使用軟件Weka 3.8對潛在的藥物之間的關聯(lián)關系規(guī)則進行分析，這中間置信度為包含前項A和包含后項B的記錄總數(shù)與所有含A的記錄數(shù)的比值；支持度為包含前項A的記錄比上總記錄得出的值；提升度則是包含前項A和包含后項B的記錄總數(shù)比上所有含B的記錄數(shù)的比值；If A then B，則它的置信度為：C=p(A and B)/p(A)；支持度為：S=p(A)/p(總)；提升度為：L=p(A and B)/p(B)。依據(jù)藥物間潛在關聯(lián)規(guī)則所得藥對的基礎，使用無監(jiān)督的熵層次聚類算法來得出新方組合并進行剖析。運用軟件Cytoscape 3.6.1把所得關聯(lián)規(guī)則制作成網(wǎng)絡視圖。

2 結果

2.1 文獻數(shù)據(jù)篩選結果 通過上述方式選擇得出，總計歸入《中醫(yī)方劑大辭典》中食欲不振方劑135首，涉及131味中藥，共計運用藥物1095頻次，藥性1095頻次，藥味共1801頻次，歸經(jīng)共3318頻次。

2.2 高頻藥物使用分布 統(tǒng)計結果示：藥物頻次≥15的有甘草、陳皮、茯苓、白術、人參等20味中藥，共累計使用頻次692次，累計占總頻次(1095次)的63.18%；統(tǒng)計結果見表1。

表1 治療食欲不振高頻藥物使用分布表

2.3 高頻藥物功效分布 統(tǒng)計結果示：藥物功效頻次≥15的有補虛藥、化濕藥、理氣藥、溫里藥等8類功效。其中補虛藥類>化濕藥類>理氣藥類>溫里藥類>消食藥類，累計共使用頻次為529次，累計占總頻次(1095次)的54.06%；統(tǒng)計結果見表2。

表2 治療食欲不振藥物功效歸類分布表

2.4 高頻藥物藥性分布 統(tǒng)計結果示：藥物藥性頻次≥15的有溫性、平性、熱性。其中溫性>平性，累計共使用頻次為617次，累計占藥性總頻次(1095次)的56.34%；統(tǒng)計結果見表3。

表3 治療食欲不振藥物藥性歸類分布表

2.5 高頻藥物藥味分布 統(tǒng)計結果示：藥物藥味頻次≥15的有辛味、甘味、苦味、淡味。其中辛味>甘味>苦味，累計共使用頻次為1070次，累計占藥味總頻次(1801次)的59.41%；統(tǒng)計結果見表4。

表4 治療食欲不振藥物藥味歸類分布表

2.6 高頻藥物歸經(jīng)分布 統(tǒng)計結果示：藥物歸經(jīng)頻次≥15的有脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)等9條。其中脾經(jīng)>胃經(jīng)，累計共使用頻次為1131次，累計占歸經(jīng)總頻次(3318次)的34.08%；統(tǒng)計結果見表5。

表5 治療食欲不振藥物歸經(jīng)歸類分布表

2.7 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則的挖掘，其目的是找出潛在且有價值的強規(guī)則，同時需明確的參數(shù)為置信度(CONFIDENCE)、支持度(SUPPORT)和提升度(LIFT)。置信度(可信度)主要是測量精確度；支持度為測定關聯(lián)關系的普遍性；提升度是用于度量規(guī)則是否可用的指標。本研究選取以最小支持度為15%、最小置信度為55%和最大前項數(shù)為1進行藥物間潛在關聯(lián)規(guī)則分析；所得藥對配伍關聯(lián)規(guī)則結果見表6；根據(jù)所得藥對配伍關聯(lián)規(guī)則，采用網(wǎng)絡可視化圖形的方式將其展示出來，如圖1所示。

圖1 最小支持度為15%、最小置信度為55%和最大前項數(shù)為1的藥對配伍關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡視圖(實線越粗，表示支持度越高)

表6 治療食欲不振藥對關聯(lián)規(guī)則表

2.8 基于熵層次聚類的新方組合 藥物間配伍規(guī)律研究主要是為找到臨床遣方用藥更加有效的方劑組合。因此，在藥對配伍關聯(lián)規(guī)則分析結果的基礎之上，由結果中提取出的食欲不振處方數(shù)量及不同的預讀參數(shù)，運用無監(jiān)督的熵層次聚類分析算法，進行熵層次聚類的結果分析，共得治療食欲不振的新方5首及其功效分析，結果如表7所示。

表7 基于熵層次聚類歸納出治療食欲不振的新處方

3 討論

食欲不振為脾胃病常見及多發(fā)的中醫(yī)病證之一。太陰脾屬陰臟，生理以升為順，以運為用，病理以虛為多，如若脾失健運，無以化生氣血，無以布散津液，則見納差神疲等；陽明胃屬陽臟，生理以降為順，以通為用，病理以實為多，如若胃失通降，則見胃脘脹悶等[6]。本次探索根據(jù)藥物運用的頻次和藥物間配伍組合得到，《中醫(yī)方劑大辭典》中食欲不振方劑的用藥以入脾、胃兩經(jīng)為多，其藥性以溫、平性居多，藥味以辛、甘、苦味為主。其居前10的高頻中藥是甘草、陳皮、茯苓、白術、人參、厚樸、神曲、干姜、麥芽、豆蔻；以藥測方，上述10味藥物組合為治療脾胃諸癥耳熟能詳?shù)乃木訙?、二陳湯、補中益氣湯化裁；四君子湯、二陳湯均首載于《太平惠民和劑局方》，其文曰四君子湯：“……心腹脹滿者，全不思食者，……均可大宜服之?！逼湮闹^二陳湯：“……或中脘不快者，或發(fā)為寒熱者，或因食生冷者，為脾胃不和?！薄秲?nèi)外傷辨惑論》中首見補中益氣湯，有《醫(yī)方考》言：“……惡食溏泄者，則見日漸瘦弱，以此方主之?！笨梢娭委熓秤徽竦乃幬镏饕嘁越∑⒁鏆猓須庀碁橹?，輔助以溫中化濕。甘草當作調和諸藥之品，歷代醫(yī)者處方用藥之時常常加入甘草調和整方諸藥，故其使用頻率最高，且甘草味甘，亦能治脾氣虛弱，在治療食欲不振的方劑中既能調和諸藥，又可補益脾氣。脾氣升則健，有“虛在太陰”“臟病屬陰”之說；因脾病多屬虛證、寒證、下陷證，則有虛者宜補虛，寒者當溫中，下陷者應升提[7-8]之治則；故脾病用藥多以補藥、溫藥、升藥為主，如茯苓、白術、人參、干姜等。同時，雖以健脾為主，卻不可一味純補，有“脾健不在補，而貴在運之”，應在補脾之方中加運脾之藥，寓補脾于運脾之中，如運用豆蔻、厚樸及陳皮等運脾化濕、理氣行滯之品，以調暢氣機，從而起到補而不滯之效。又應加神曲、麥芽健脾消食，固護脾胃，推陳出新。脾以陽氣為用，陽氣旺盛則運化功能強健。

根據(jù)胃病之人多貪食生冷，病機多以寒積于中，或寒邪直中胃腑最常見，治胃以溫藥為主；得出治療胃病的中藥里，溫性藥物頻次居首位，平性中藥次之，說明治療胃病時應盡量選擇作用和緩的藥，不可過于峻利，以溫平并用，可有潤燥適度、攻補兼施之功。味辛的藥物有可潤、可化、可通；辛潤囊括了散與行，能通過疏通水液、氣血運行之道，使津液輸布四肢百骸，從而滋潤濡養(yǎng)周身，此乃藥物作用于機體所產(chǎn)生的效應，并非直接滋潤；辛化包含化濕濁、化痰飲及化瘀血的三個作用；辛通是針對竅閉而言，辛味藥物有走竄通竅之性，能達到開泄疏通的效果。甘味能補、能和、能緩，辛甘為散，助升陽氣，故有“惟當以辛甘之劑，補其中而升其陽”之說。味苦的藥物可泄、可燥，方劑中運用苦辛通降之法的很多，苦辛能開氣得以斡旋樞機，運化中焦；故辛、苦二味并用，可共同促進機體完成氣機的疏通與排泄、宣發(fā)與降濁，來達到調整人體陰陽平衡的效果[9]。

分析藥物間關聯(lián)規(guī)則，選用最小支持度為15%、最小置信度為55%和最大前項數(shù)為1；得出的藥對配伍規(guī)律結果，支持度最高的藥對陳皮-甘草，其次是茯苓-甘草、茯苓-白術、茯苓-陳皮、白術-甘草等；以上5組藥對共用可有理氣健脾、燥濕益氣之效?；陉P聯(lián)規(guī)則藥對規(guī)律的基礎之上，進行熵層次聚類的新方組合研究，得到治療食欲不振的新方5首；從得出的新方中能看出新方1、2以健脾理氣，消食溫中為主要治療原則；新方3、4主要從溫中燥濕，健脾益氣出發(fā)，新方5主要從健脾行氣，消食和胃治療，5個新方從不同角度體現(xiàn)了食欲不振的治療原則，均與臨床診療相符。

歷朝醫(yī)學大家的處方用藥是中醫(yī)上千年臨床辨治積累的經(jīng)驗，通過對古籍文獻數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、歸納、分析及總結，不但能提高資源利用率，而且是可以造福后代的偉大工程[10-13]。本研究立足于《中醫(yī)方劑大辭典》脾胃病證中食欲不振的用藥規(guī)律分析及系統(tǒng)總結，從而探索出其核心的病因病機及治法方藥，以期為臨床指導診療提供些許的理論依據(jù)。本研究通過對《中醫(yī)方劑大辭典》中治療食欲不振的處方進行頻數(shù)分析及關聯(lián)分析，得出了治療食欲不振用藥組方規(guī)律?？梢园l(fā)現(xiàn)，常用藥物依次為甘草、陳皮、茯苓、白術、人參等；以健脾益氣、消食和胃、理氣消痞、溫中燥濕為法，選藥多性溫、味平辛甘，且歸經(jīng)多為脾胃經(jīng)；選方多是四君子湯、二陳湯、補中益氣湯等常用方的基礎加減變化。通過上述的結果分析，對于當代醫(yī)家在臨床上辨證施治用藥有著一定的指導意義。