郭家鈺，巫振坤，賀巖，吳成軍*，孫鐵民*（.沈陽(yáng)藥科大學(xué)基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)與研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室制藥工程學(xué)院，沈陽(yáng) 006；.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，沈陽(yáng) 0840）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種與代謝功能障礙相關(guān)的常見(jiàn)疾病，通常發(fā)生在胰腺無(wú)法產(chǎn)生足夠的胰島素或胰島素因抵抗而無(wú)法正常發(fā)揮降血糖作用的患者中[1]。截止至2020年，全球糖尿病患者約4.25 億，預(yù)計(jì)到2030年，糖尿病患者數(shù)量將增加到約5.52 億。糖尿病患病人數(shù)的增長(zhǎng)與人們生活條件的改變息息相關(guān)。糖尿病的發(fā)生通常伴隨著肥胖、高血壓、心血管疾病或動(dòng)脈粥樣硬化等各種其他慢性疾病和病癥，從而導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[2-4]。

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和世界衛(wèi)生組織將糖尿病分為4 個(gè)類(lèi)別：1 型糖尿?。═1DM）、2型糖尿?。═2DM）、妊娠糖尿病以及其他特定類(lèi)型的糖尿病。T1DM 是由T 細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞自身免疫破壞引起的胰島素缺乏所導(dǎo)致的，多發(fā)于青少年。根據(jù)ADA 的相關(guān)統(tǒng)計(jì)，T1DM 僅占糖尿病患者的5%～10%。T2DM 是由胰島素分泌的減退、胰島素抵抗（IR）或兩種情況同時(shí)發(fā)生導(dǎo)致的碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝失調(diào)所引起的。在所有糖尿病患者中，T2DM 占比超過(guò)90%[5]。盡管T2DM 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但遺傳因素、生活環(huán)境、肥胖、高血壓在一定程度上與T2DM 的發(fā)生相關(guān)[6]。

研究表明，通過(guò)改變生活方式和控制飲食的方法可以輔助調(diào)控患者的血糖，但是這種方式對(duì)血糖水平的調(diào)控是有限的。并且，隨著糖尿病的發(fā)展，僅僅依靠傳統(tǒng)藥物治療并不能取得理想的效果。在1950 到1990年代中期，接近40年的時(shí)間里，只有胰島素、磺脲類(lèi)藥物和雙胍類(lèi)藥物用于糖尿病治療。在1995年之后，一些新型的糖尿病藥物才逐步被開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于臨床[7-9]（見(jiàn)圖1），本文將對(duì)SGLT2 及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，并與其他降糖藥物進(jìn)行比較，為新型選擇性SGLT2抑制劑的研發(fā)提供參考。

圖1 近年來(lái)降血糖藥物的發(fā)展[9]Fig 1 Development of hypoglycemic drugs in recent years[9]

1 傳統(tǒng)降血糖藥物

1.1 促進(jìn)胰島素合成、分泌類(lèi)藥物

1.1.1 磺酰脲類(lèi)藥物 臨床采用此種藥物治療T2DM 已經(jīng)近半個(gè)世紀(jì)?；酋ｋ孱?lèi)藥物主要通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞，促進(jìn)其釋放胰島素，但不會(huì)影響患者自身胰島素的合成。長(zhǎng)期服用此藥，會(huì)引起一定的低血糖反應(yīng)，且此類(lèi)藥物僅局限于胰島β細(xì)胞功能尚存的患者，對(duì)胰島β細(xì)胞功能受損的患者沒(méi)有療效[10]。

1.1.2 胰高血糖素樣肽1（GLP1）受體激動(dòng)劑與葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽類(lèi)似，可促進(jìn)腸促胰島素激素釋放，促進(jìn)胰島素的分泌從而降低血糖。其對(duì)胰島β細(xì)胞功能受損的患者同樣無(wú)法產(chǎn)生療效[11]。

1.2 胰島素增敏劑

1.2.1 雙胍類(lèi)藥物 此類(lèi)藥物通過(guò)減少肝糖分解，降低糖異生，增加患者體內(nèi)胰島素的敏感性來(lái)發(fā)揮作用，并且不會(huì)造成胰島功能減退。同時(shí)，雙胍類(lèi)藥物還能有效降低胰島素抵抗作用，并顯著減輕T2DM 患者的體重[12]。

1.2.2 噻唑烷二酮類(lèi)藥物 此類(lèi)藥物能夠有效作用于患者肝臟系統(tǒng)，激活胰島素抵抗、脂肪組織，進(jìn)一步增加胰島素自身的敏感性，降低患者血糖水平。臨床研究表明，噻唑烷二酮類(lèi)藥物具有降低胰島素抵抗的作用。但是，在部分患者中發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類(lèi)藥物會(huì)引起液體潴留，繼而發(fā)展為充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）[13]。

1.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制位于小腸中的α-葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收。α-葡萄糖苷酶抑制劑僅改變餐后葡萄糖水平，不改變空腹血漿葡萄糖水平，所以導(dǎo)致該藥物調(diào)控糖化血紅蛋白（HbA1c）的能力下降。此類(lèi)藥物的已知不良反應(yīng)包括胃部不適，例如腹瀉、腹脹和腹部絞痛等[14]。

1.4 鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）抑制劑

SGLT 屬于膜蛋白家族（見(jiàn)表1），可促進(jìn)葡萄糖、氨基酸和維生素等物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)各種離子在近曲小管和腸上皮的吸收。SGLTs 轉(zhuǎn)運(yùn)的葡萄糖中有大約90%會(huì)在腎臟中被重新吸收，因此通過(guò)抑制這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以阻止葡萄糖的重吸收，從而導(dǎo)致糖尿增加，血糖降低，由于在這一過(guò)程中不涉及胰島素，所以該抑制劑可以在T2DM 的任何階段使用。該機(jī)制是改善糖尿病患者血糖控制最有前途的治療方法之一[15]。

表1 SGLTs 蛋白在體內(nèi)分布Tab 1 Distribution of SGLTs proteins in the body

SGLT2 主要分布在腎臟近曲小管S1 部位，負(fù)責(zé)腎臟中約90%葡萄糖的重吸收，抑制SGLT2 可以促進(jìn)糖尿病患者尿糖的排出，因此SGLT2 抑制劑被認(rèn)為是一種新型的具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗糖尿病藥物。SGLT2 抑制劑也被發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞細(xì)胞功能障礙病例中具有很好的療效，為糖尿病治療提供了一種全新的治療選擇[16]。

2 SGLT2 抑制劑研究進(jìn)展

2.1 SGLT2 天然活性產(chǎn)物

根皮苷（phlorizin）是由法國(guó)的研究人員于19世紀(jì)50年代在蘋(píng)果樹(shù)皮中得到的一種查爾酮類(lèi)天然產(chǎn)物，并一度被認(rèn)為是SGLT1 和SGLT2 的非特異性抑制劑。根皮苷能夠減少尿液中葡萄糖的重吸收并且增加腎臟對(duì)葡萄糖的清除，從而降低了高血糖和糖中毒的風(fēng)險(xiǎn)。但是，根皮苷會(huì)非選擇性地抑制SGLT1，且由于其不良反應(yīng)和口服生物利用度的問(wèn)題，所以它并沒(méi)有被開(kāi)發(fā)成抗糖尿病藥物[17-19]。此外，研究發(fā)現(xiàn)根皮苷的水解代謝產(chǎn)物根皮素可以阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)通道1（glucose transporter 1，GLUT1），嚴(yán)重干擾了葡萄糖在其他組織器官中的攝取和利用，從而影響患者的生理健康[20]。

在20世紀(jì)中葉之前，根皮苷被一度認(rèn)為是造成腎臟和小腸中紅細(xì)胞停止吸收葡萄糖的罪魁禍?zhǔn)住５?，?0世紀(jì)末期，隨著對(duì)SGLT2 研究的深入，闡明了根皮苷對(duì)于糖尿和腎臟的作用機(jī)制[16，21]，于1990年在根皮苷的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了T-1095，T-1095 在體內(nèi)代謝成活性成分T-1095A 發(fā)揮作用。在活性測(cè)試中發(fā)現(xiàn)T-1095A 的抑制活性（SGLT1：IC50＝0.20 μmol·L－1，SGLT2：IC50＝0.05μmol·L－1）與根皮苷的抑制活性（SGLT1：IC50＝0.16 μmol·L－1，SGLT2：IC50＝0.16 μmol·L－1）接近，但是仍然沒(méi)有克服O-葡萄糖苷類(lèi)似物藥代動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的問(wèn)題，故止步于此[22]（見(jiàn)圖2）。

圖2 天然產(chǎn)物根皮苷及T-1025 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 2 Chemical structure of natural product phlorizin and T-1025

2.2 已上市的SGLT2 抑制劑（見(jiàn)圖3）

圖3 上市SGLT2 抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 3 Chemical structure of commercially available SGLT2 inhibitors

2.2.1 卡格列凈（canagliflozin） 第一個(gè)經(jīng)FDA 批準(zhǔn)上市的SGLT2 抑制劑，其與二甲雙胍的復(fù)方制劑（商品名：Invokamet）在2015年即實(shí)現(xiàn)了13.08億元的巨額銷(xiāo)售；卡格列凈通過(guò)抑制腎近曲小管的葡萄糖重吸收使血糖降低[23]。研究顯示，與安慰劑組相比，每日分別給予100 和300 mg 的卡格列凈能明顯降低HbA1c 水平；當(dāng)卡格列凈單獨(dú)使用時(shí)，HbA1c 水平分別下降了0.91%和1.16%；在與磺酰脲類(lèi)、二甲雙胍、二甲雙胍加吡格列酮、二甲雙胍加磺酰脲類(lèi)和胰島素聯(lián)合使用時(shí)，HbA1c下降了0.62%～0.925%（排除特殊人群，例如老年人和腎功能不全者）[24]。與對(duì)照組比較，大量給予100 和300 mg 卡格列凈治療的患者體重減輕了0.4%～3.3%，收縮壓（SBP）降低0.1～7.9 mmHg，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平升高。

在口服卡格列凈或其他SGLT2 抑制劑時(shí)會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如口渴，尿量增加，低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平升高以及高血壓和泌尿生殖道感染的發(fā)生率增加等。因此，在患有腎功能不全，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）降低的人群中禁用卡格列凈[25]。

FDA 在2015年5月發(fā)出警告，卡格列凈和某些SGLT2 抑制劑可能會(huì)引起酮癥酸中毒。2015年9月，F(xiàn)DA 聲明卡格列凈存在著使骨密度降低從而導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

2.2.2 恩格列凈（empagliflozin） 是由勃林格殷格翰和禮來(lái)公司共同開(kāi)發(fā)的一種SGLT2 抑制劑，該藥物于2014年被FDA 批準(zhǔn)上市。恩格列凈具有與根皮苷相似的C-葡萄糖苷結(jié)構(gòu)，對(duì)SGLT2有更高的選擇性（是SGLT1 的2500 多倍）[27]。

相比于安慰劑對(duì)照組，恩格列凈組患者的SBP 和體重都明顯下降。相比于單一使用恩格列凈，聯(lián)合使用25 mg 的恩格列凈和二甲雙胍時(shí)體重和SBP 明顯降低。后續(xù)的臨床研究表明，恩格列凈可以降低中風(fēng)、心肌梗死和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，這使恩格列凈成為第一個(gè)FDA 批準(zhǔn)的用于降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2 抑制劑[28]。

2.2.3 達(dá)格列凈（dapagliflozin） 是由百時(shí)美施貴寶和阿斯利康公司共同研發(fā)的C-芳基糖苷類(lèi)SGTL-2 抑制劑，在2014年1月8日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了達(dá)格列凈與飲食和運(yùn)動(dòng)一起用于控制糖尿病患者的血糖的治療方案。2014年10月，F(xiàn)DA 又批準(zhǔn)了達(dá)格列凈與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療的方案。

達(dá)格列凈的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括重度糖尿癥、疲倦且體重減輕伴隨著脫水以及糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的風(fēng)險(xiǎn)增加。除此之外，達(dá)格列凈還會(huì)因?yàn)樵黾幽蛞褐械暮橇慷觿√悄虿∷鸬母腥綶29]。2017年3月10日，達(dá)格列凈在中國(guó)上市，成為首個(gè)在國(guó)內(nèi)上市的SGLT2 抑制劑。

2.2.4 伊格列凈（ipragliflozin） 是2014年1月在日本獲得批準(zhǔn)上市的口服SGLT2 抑制劑。伊格列凈既可單獨(dú)用于T2DM 的治療，也可與其他降血糖藥物（例如二甲雙胍、磺酰脲類(lèi)或α-葡萄糖苷酶抑制劑和吡格列酮）聯(lián)合使用。FDA 批準(zhǔn)上市了25 和50 mg 兩種規(guī)格的伊格列凈片，如果50 mg 的伊格列凈療效不足，則伊格列凈劑量可以增加到每日100 mg[30]。2018年12月，安斯泰來(lái)制藥公司和日本Kotobuki 制藥公司在日本獲得了伊格列凈L-脯氨酸用于治療T1DM 的批準(zhǔn)。體外藥理研究發(fā)現(xiàn)，伊格列凈可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制SGLT2，并且對(duì)SGLT2 的選擇性比SGLT1 的選擇性高254 倍[31]。

2.2.5 托格列凈（tofogliflozin） 是由日本中外制藥開(kāi)發(fā)的一種用于治療T2DM 的口服SGLT2抑制劑[32]，其既可以作為降糖藥物單獨(dú)使用也可以與其他藥物聯(lián)合使用治療糖尿病[33]?，F(xiàn)已批準(zhǔn)20 mg 劑量的托格列凈用于治療T2DM[34]。

2.2.6 魯格列凈（luseogliflozin） 是由日本開(kāi)發(fā)的選擇性SGLT2 抑制劑。魯格列凈的批準(zhǔn)劑量有2.5 和5 mg 兩種，一般建議每日起始劑量為2.5 mg，如果效果不佳，則增加劑量到每日5 mg。在長(zhǎng)期治療中，無(wú)論是作為單一療法還是與其他口服抗高血糖藥物聯(lián)合使用，魯格列凈均表現(xiàn)出較好的治療效果[35]。

2.2.7 埃格列凈（ertugliflozin） 是默克公司和輝瑞公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的新型口服SGLT2 抑制劑。使用5 mg 和15 mg 劑量的埃格列凈治療后，HbA1C 分別降低了0.69%和0.76%（相比于安慰劑對(duì)照組）。研究還發(fā)現(xiàn)，相比于單獨(dú)使用埃格列凈或西他列汀，二者聯(lián)合使用可使HbA1C降至7.0%以下。2017年，埃格列凈（商品名Steglatro）被FDA 批準(zhǔn)上市[36-37]。

2.2.8 索格列凈 2016年Lexicon 制藥公司在Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，索格列凈可顯著降低T1DM 患者HbA1C 的水平，治療24 周后，每日200、400 mg 劑量的索格列凈可使HbA1C 相比于基線(xiàn)分別降低0.43%、0.49%。而安慰劑只能使HbA1C 降低0.08%。索格列凈是同類(lèi)產(chǎn)品中第一個(gè)同時(shí)抑制SGLT1 和SGLT2 的雙靶點(diǎn)抑制劑[38-39]。2019年4月26日，索格列凈獲得歐洲藥物管理局批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)獲批上市的SGLT1/SGLT2 雙靶點(diǎn)抑制劑。

近年研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的SGLT2 抑制劑除了能降血糖，還能降低心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減輕體重和保護(hù)腎臟[40]，這使得SGLT2 抑制劑成為了具有開(kāi)發(fā)潛力的降血糖藥物，在糖尿病藥物市場(chǎng)中占據(jù)了越來(lái)越大的份額。

2.3 處于研發(fā)階段的 SGLT2 抑制劑

2.3.1 三唑類(lèi)（見(jiàn)圖4） 1，2，3-取代和1，2，4-取代的三唑類(lèi)化合物是很多藥物（例如抗病毒劑、抗過(guò)敏劑、抗HIV 和抗菌劑）的核心結(jié)構(gòu)。

圖4 三唑類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 4 Chemical structure of triazole SGLT2 inhibitors

Putapatri 等[41]設(shè)計(jì)并合成了葡萄糖苷類(lèi)衍生物，將L-鼠李糖的C-核苷與1，2，3-三唑核偶聯(lián)。使用葡萄糖攝取測(cè)定法（評(píng)估SGLT1 和SGLT2抑制效果）對(duì)這些衍生物進(jìn)行降血糖活性篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)硝基苯基衍生物1 對(duì)SGLT2 具有抑制活性，其IC50值為125.9 nmol·L－1。

Li 等[42]使用“點(diǎn)擊化學(xué)”的策略，設(shè)計(jì)并合成一系列三唑類(lèi)葡萄糖苷衍生物并評(píng)估了其對(duì)糖尿病的影響，發(fā)現(xiàn)了含有三唑糖苷配基核心的C-葡萄糖苷的化合物2具有良好的SGLT2抑制活性，且?guī)缀跛泻铣傻娜駽-葡萄糖苷均會(huì)增加尿葡萄糖排泄（urinary glucose excretion，UGE），但是尿量的增加都小于達(dá)格列凈對(duì)照組。

Bai 等[43]首次合成了一種新型的三唑-N-糖苷衍生物，并測(cè)試了其對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用（以達(dá)格列凈作對(duì)照）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將三唑部分與N-葡萄糖苷或N-半乳糖苷3 和4 相連的化合物顯示出了很強(qiáng)的抑制活性。

Du 等[44]合成了一種新的非根皮苷類(lèi)的SGLT2抑制劑，并進(jìn)行了SGLT 的相關(guān)活性測(cè)試。在對(duì)人的SGLT2 進(jìn)行篩選時(shí)，發(fā)現(xiàn)化合物5 是最有效的抑制劑（IC50＝10 nmol·L－1）?；衔? 還對(duì)SGLT1 表現(xiàn)出很好的選擇性（IC50＝9 μmol·L－1），當(dāng)在大鼠體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，觀察到了較低的微粒體穩(wěn)定性和較高的清除率。

該系列的SAR 分析表明，含有苯并惡嗪酮的化合物與芳環(huán)相連的結(jié)構(gòu)顯示SGLT2 抑制劑有效；通過(guò)在苯并惡嗪酮的C-8 位上連接一些極性基團(tuán)（如氰基或吡啶基團(tuán)）合成的化合物6（IC50＝3 nmol·L－1；溶解度＝1.1 μg·mL－1）和化合物7（IC50＝12 nmol·L－1；溶解度＝64 μg·mL－1）與先導(dǎo)化合物5 相比，均表現(xiàn)出更好的抑制活性[44]。

2.3.2 吲哚類(lèi)（見(jiàn)圖5） 使用葡萄糖取代D-木糖，并在第三位引入吲哚基團(tuán)，得到的N-吲哚木糖苷類(lèi)化合物，表現(xiàn)出了很強(qiáng)的SGLT2 抑制劑活性。此外，C-吲哚葡萄糖苷衍生物也被發(fā)現(xiàn)是良好的SGLT2 抑制劑[45]。

圖5 吲哚類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 5 Chemical structure of indole SGLT2 inhibitors

Zhang 等[45]通過(guò)修飾先前報(bào)道的降血糖混合物8 合成了一系列吲哚-O-和C-葡萄糖苷化合物。通過(guò)對(duì)新化合物進(jìn)行體外SGLT1 和SGLT2的抑制活性測(cè)試，篩選出了化合物9 和10，分別是有效的SGLT2 抑制劑和SGLT1/SGLT2 雙靶點(diǎn)抑制劑，其具有促進(jìn)UGE 的功效。進(jìn)一步測(cè)試了這兩種化合物在ZDF 雄性大鼠中的療效，發(fā)現(xiàn)這兩種新抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與化合物8 相似，但藥效卻顯著降低。SAR 分析表明，將化合物9 中與2，3-二氫苯并呋喃部分的連接部分縮短得到的化合物11 對(duì)SGLT2 抑制活性減弱，甚至消失；而當(dāng)2，3-二氫苯并呋喃部分被另一個(gè)芳香基團(tuán)修飾后，得到的化合物展現(xiàn)出較強(qiáng)的SGLT2 抑制活性。該研究還表明，異頭氧（糖苷氧）的存在對(duì)于SGLT 的抑制活性至關(guān)重要，將其取代所得到的C-葡萄糖苷類(lèi)化合物的活性顯著降低。

Chu 等[46]合成了一系列N-吲哚基葡萄糖苷化合物，在以根皮苷為陽(yáng)性對(duì)照的實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了SGLT2 的體外抑制活性。SAR 分析表明，通過(guò)修飾C6-葡萄糖得到的化合物抗糖尿病活性明顯升高。在篩選中發(fā)現(xiàn)C6位被酰胺修飾的化合物12 具有優(yōu)良的SGLT2（化合物12，EC50＝42 nmol·L－1；根皮苷EC50＝123 nmol·L－1）抑制活性，但對(duì)SGLT1（化合物12，EC50＝1412 nmol·L－1；根皮苷，EC50＝153 nmol·L－1）的選擇性較差。

Li 等[47]使用全新的方法合成了N-糖苷吲哚類(lèi)衍生物13。在化合物13 的基礎(chǔ)上使用F-C 反應(yīng)進(jìn)一步修飾得到了化合物14。經(jīng)測(cè)試，這兩個(gè)化合物均表現(xiàn)出了優(yōu)良的SGLT2 抑制活性。

Yao 等[48]設(shè)計(jì)并合成了一系列吲哚基木糖苷衍生物。在實(shí)驗(yàn)中觀察到含有C-糖苷鍵的化合物不能被胃腸道葡萄糖苷酶水解，從而避免了胃腸道（gastrointestinal tract，GIT）對(duì)這一類(lèi)化合物的清除，保持著較好的抑制活性。在研發(fā)新的SGLT抑制劑時(shí)，采用D-木糖取代C-葡萄糖苷中的葡萄糖合成了一系列的吲哚木糖衍生物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物15 是最有效的SGLT2 抑制劑[SGLT2：EC50＝（47±3）nmol·L－1，SGLT1：EC50＝（282±11）nmol·L－1]；化合物16 是最有效的SGLT1 抑制劑[SGLT2：EC50＝（50±11）nmol·L－1，SGLT1：EC50＝（55±5）nmol·L－1]。

SAR 研究表明，在環(huán)丙基苯基的對(duì)位連著吲哚的N時(shí)，對(duì)吲哚基團(tuán)的7 位進(jìn)行修飾得到的化合物15 和16 表現(xiàn)出最好的抑制活性。體內(nèi)研究表明，化合物15 代謝穩(wěn)定，清除率低，具有良好的降血糖活性（與對(duì)照藥物相比，化合物15 使糖尿病大鼠血糖水平降低35%以上）[48]。

2.3.3 噻吩類(lèi)（見(jiàn)圖6） Lee 等[49]設(shè)計(jì)并合成了兩種不同類(lèi)型的含噻吩環(huán)的C-芳基葡萄糖苷衍生物，并對(duì)其作為SGLT2 抑制劑進(jìn)行了活性評(píng)價(jià)。在這些衍生物中，發(fā)現(xiàn)化合物17 是最有效的抑制劑，其IC50值為4.47 nmol·L－1。這一結(jié)果表明，當(dāng)芐基第4 位與烷基鏈相連時(shí)（具有適當(dāng)數(shù)量的碳原子）得到的化合物表現(xiàn)出良好的體外SGLT2 抑制活性。

圖6 噻吩類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 6 Chemical structure of thiophene SGLT2 inhibitors

Koga 等[50]通過(guò)將卡格列凈中的苯環(huán)替換為不同的部分，例如吡啶、嘧啶和五元噻吩偶聯(lián)雜芳烴，得到了一系列衍生物。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)化合物18 活性最好，其對(duì)SGLT2（IC50＝2 nmol·L－1）表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制活性（卡格列凈IC50＝2.2 nmol·L－1）。

2.3.4 噠嗪類(lèi)（見(jiàn)圖7） Min 等[51]設(shè)計(jì)并合成了具有噠嗪環(huán)的葡萄糖苷芳香族衍生物。在活性測(cè)試中發(fā)現(xiàn)化合物19 和20 具有明顯的SGLT2 抑制活性，IC50值分別為11.4 和13.4 nmol·L－1。此外，含有甲硫基的化合物20 在正常SD 大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的SGLT2 抑制活性。

圖7 噠嗪類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 7 Chemical structure of pyridazine SGLT2 inhibitors

2.3.5 噻唑和噻二唑類(lèi)（見(jiàn)圖8） Lee 等[52]合成了一種含有呋喃基團(tuán)的噻唑類(lèi)化合物，該系列化合物在體外的活性測(cè)試中表現(xiàn)出了納摩爾級(jí)別的SGLT2 抑制活性。篩選發(fā)現(xiàn)化合物21 和22是最有效的SGLT2 抑制劑，IC50值分別為0.934 nmol·L－1和0.797 nmol·L－1。

圖8 噻唑和噻二唑類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 8 Chemical structure of thiazole and thiadiazole SGLT2 inhibitors

Kang 等[53]合成了一系列將噻唑環(huán)與C-葡萄糖苷相連的噻唑類(lèi)化合物，并且對(duì)噻唑的C-4 或C-5 位進(jìn)行了鹵素修飾。體外SGLT2 抑制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，芐基噻唑衍生物23 具有顯著的SGLT2 抑制劑活性（IC50值為121 nmol·L－1）。

除此之外，研究人員還設(shè)計(jì)并合成了一系列1，3，4-噻二唑偶聯(lián)的C-芳基葡萄糖苷類(lèi)化合物，并對(duì)其進(jìn)行了SGLT2 活性測(cè)試。其中化合物24～26 對(duì)SGLT2 的體外抑制活性較好，IC50值分別為4.06、7.03 和3.51 nmol·L－1[54]。

SAR 分析表明，用1，3，4-噁二唑取代達(dá)格列凈末端的苯環(huán)得到的化合物降血糖活性消失，而1，3，4-噻二唑環(huán)取代則增加了抗糖尿病活性。此外，噻二唑環(huán)上的線(xiàn)性脂肪鏈的取代使抗糖尿病活性下降，采用更大的基團(tuán)取代時(shí)則導(dǎo)致抗糖尿病活性完全喪失。如果在苯環(huán)的C-4'位置引入類(lèi)似鹵素的親脂性小取代基，則會(huì)使抗糖尿病活性提高。經(jīng)過(guò)篩選得到的活性較好的化合物（如含有吡嗪環(huán)的化合物24、含有呋喃環(huán)的化合物25 和含有噻吩環(huán)的化合物26）的共有結(jié)構(gòu)是雜環(huán)，提示這種雜環(huán)對(duì)SGLT2 的抑制活性很重要[54]。

2.3.6 螺環(huán)類(lèi)（見(jiàn)圖9） Lv 等[55]在C-芳基葡萄糖苷的基礎(chǔ)上，在鄰位引入螺環(huán)合成了一系列新的化合物，并對(duì)該系列化合物進(jìn)行了體外SGLT1和SGLT2 活性測(cè)試?；衔?7 和28 表現(xiàn)出了顯著的體外活性，對(duì)SGLT2 的IC50值分別為0.3 和3.8 nmol·L－1，對(duì)SGLT1的IC50值分別為3.1和0.7 nmol·L－1，化合物27 對(duì)SGLT2 選擇性更高，而化合物28 對(duì)SGLT1 表現(xiàn)出更好的選擇性。測(cè)試結(jié)果顯示，當(dāng)B 環(huán)的C-4 位置被氯取代的螺環(huán)修飾時(shí)表現(xiàn)出更好的抗糖尿病活性。

圖9 螺環(huán)類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 9 Chemical structure of spirocyclic SGLT2 inhibitors

Xu 等[56]合成了一系列的O-螺環(huán)-C-芳基葡萄糖苷化合物，其中螺環(huán)基團(tuán)連接到C-芳基葡萄糖苷的2'和6'位置。以1 μmol·L－1為單一劑量測(cè)試了體外對(duì)SGLT1 和SGLT2 活性，6'-O-螺環(huán)取代的C-芳基糖苷衍生物對(duì)SGLT2 抑制活性更好；2'-O-螺環(huán)衍生物對(duì)此靶標(biāo)沒(méi)有顯示出明顯活性。兩種6'-O-螺環(huán)衍生物化合物29 和30 被篩選為有效的SGLT2 抑制劑，IC50值分別為71 和6.6 nmol·L－1。SAR 表明，苯環(huán)上4'位的取代基對(duì)SGLT2 抑制活性至關(guān)重要，4'位沒(méi)有取代的化合物29 相比于4'位氯取代的化合物30 表現(xiàn)出10 倍以上的活性喪失。

Robinson 等[57]制備了一系列C-5 螺環(huán)衍生物，通過(guò)評(píng)估其體外SGLT2 抑制活性，篩選出化合物31～35，其中化合物33 和35 在大鼠體內(nèi)顯示出良好的功效。

Mascitti 等[58]合成了在吡喃糖環(huán)第5 位被螺環(huán)修飾的C-糖苷衍生物。通過(guò)評(píng)估這些衍生物對(duì)SGLT1 和SGLT2 的抑制活性和選擇性，得到了SGLT2 抑制活性較好的化合物36～37，IC50值分別為（6.6±2.5）、14 和（3.4±0.8）nmol·L－1。

2.3.7 苯基類(lèi)（見(jiàn)圖10） Xu 等[59]合成了一系列在第二個(gè)碳原子上具有取代基的C-芳基葡萄糖苷衍生物，這些衍生物在體外細(xì)胞測(cè)試中展現(xiàn)對(duì)SGLT1 和SGLT2 較好抑制活性。其中化合物38 和39 活性較好，對(duì)SGLT1 的IC50分別為0.9、1.2 nmol·L－1，對(duì)SGLT2 的IC50分別為2、4.2 nmol·L－1?；衔?8 在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出7 倍于達(dá)格列凈的SGLT2 的抑制活性和11 倍選擇性。

圖10 苯基類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 10 Chemical structure of phenyl SGLT2 inhibitors

SAR 表明，與糖苷鍵相鄰的苯環(huán)的第2 個(gè)碳原子（鄰位）上引入取代基不僅會(huì)增加SGLT2 的抑制活性，而且還會(huì)提高化合物對(duì)SGLT2 的選擇性[59]。

Min 等[60]設(shè)計(jì)并且合成了一類(lèi)引入了大環(huán)結(jié)構(gòu)的C-芳基葡萄糖苷類(lèi)SGLT2 抑制劑。化合物40、41 在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)SGLT2 的抑制IC50值為0.778 nmol·L－1和0.899 nmol·L－1[達(dá)格列凈IC50＝（1.35±0.15）nmol·L－1]，但在SD 大鼠體內(nèi)中僅表現(xiàn)出中等活性。

Li 課題組[61]合成了一系列具有二氧雜雙環(huán)的C-芳基葡糖苷衍生物，在體外測(cè)試了其對(duì)SGLT2 的抑制活性并篩選出了化合物42，IC50值為700 nmol·L－1。

2.3.8 薁類(lèi)（見(jiàn)圖11） Ikegai 等[62]設(shè)計(jì)并合成了一系列將薁環(huán)連接到與糖部分直接相連的苯環(huán)上的化合物并且在體外評(píng)估其抗SGLT1和SGLT2 活性。其中化合物43 和44 表現(xiàn)出對(duì)SGLT2 良好的選擇性和抑制活性（IC50＝22 nmol·L－1和8.9 nmol·L－1），化合物44 還在糖尿病大鼠和小鼠的體內(nèi)測(cè)試中表現(xiàn)出較好的活性。SAR 分析表明，鄰位的羥基取代化合物（化合物44）展現(xiàn)出對(duì)于SGLT2 的更好的抑制活性?；衔?4 的單膽堿化合物45 正在進(jìn)行進(jìn)一步的臨床開(kāi)發(fā)。

圖11 薁類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 11 Chemical structure of azulene SGLT2 inhibitors

2.3.9 異喹啉類(lèi)（見(jiàn)圖12） Pan 等[63]合成了一系列將四氫異喹啉環(huán)引入到C-芳基葡萄糖苷的化合物，并在體外測(cè)試了其對(duì)SGLT2 的抑制活性。經(jīng)篩選發(fā)現(xiàn)化合物46 是最有效的SGLT2 抑制劑，可使SGLT2 活性降低81.7%，具有與達(dá)格列凈（85.4%）相近的抑制作用。

圖12 異喹啉類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 12 Chemical structure of isoquinoline SGLT2 inhibitors

2.3.10 葡萄糖衍生物類(lèi)（見(jiàn)圖13） Chen 等[64]報(bào)道了在C-4 位具有雙氟取代的達(dá)格列凈衍生物的設(shè)計(jì)和相關(guān)合成，與參考化合物達(dá)格列凈（IC50＝1.98 nmol·L－1）相比，這一系列化合物在體外的SGLT2 抑制活性評(píng)估中表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制活性（IC50＜0.60 nmol·L－1）。其中化合物47 是最有效的SGLT2 抑制劑，IC50值為0.35 nmol·L－1。SAR 分析表明吸電子基團(tuán)（例如三氟甲基）的取代導(dǎo)致活性降低，而達(dá)格列凈的C-4 位的雙氟取代基則會(huì)明顯提高SGLT2 抑制活性。

圖13 葡萄糖衍生物類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 13 Chemical structure of SGLT2 inhibitors of glucose derivatives

Wen 等[65]報(bào)道了二甲基取代的C-葡萄糖苷的合成，并對(duì)其進(jìn)行SGLT2 抑制活性評(píng)估后得到了化合物48，在小鼠中顯示出良好的降血糖功效，但其效力不如對(duì)照藥物達(dá)格列凈。

Kakinuma 等[66]報(bào)道了一系列將芳環(huán)或吡喃環(huán)連接到硫原子取代的D-葡萄糖的衍生物，并在體外測(cè)試了其對(duì)SGLT1 和SGLT2 的抑制活性，篩選出化合物49 為最有效的SGLT2 抑制劑，IC50值為2.26 nmol·L－1，選擇性比SGLT1 強(qiáng)1650 倍?；衔?9在接下來(lái)的體內(nèi)測(cè)試中表現(xiàn)出較好的效果，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期研究。

Cao 等[67]報(bào)道了一系列全新的葡萄糖苷化合物。通過(guò)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)化合物50 具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和良好的藥效學(xué)效力。

Tsujihara 等[68]設(shè)計(jì)并合成了一系列在B 環(huán)上取代的4'-脫羥基根皮苷的衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，在4'位上有一個(gè)小的烷基取代基可以提高這些衍生物的生物活性。測(cè)試中化合物51 展現(xiàn)出了最優(yōu)秀的抑制活性。對(duì)化合物51 的前藥化合物52在小鼠中進(jìn)行測(cè)試時(shí)觀測(cè)到小鼠高血糖癥的緩解和血糖水平的降低。

2.3.11 非糖類(lèi)（見(jiàn)圖14） Li 等[69]通過(guò)高通量篩選，得到了目標(biāo)化合物53，使用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)行體外測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)SGLT2 的IC50值為1.4 μmol·L－1。通過(guò)對(duì)化合物53 修飾合成了一系列含有苯并噻嗪酮和苯并惡嗪酮結(jié)構(gòu)的化合物，其中化合物54 和55 表現(xiàn)出較好的抑制活性?；衔?4 對(duì)SGLT2 和SGLT1 的IC50值分別為0.009 μmol·L－1和9.14 μmol·L－1；化合物55 的IC50值分別為0.010 μmol·L－1和6.29 μmol·L－1。

圖14 非糖類(lèi)SGLT2 抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 14 Chemical structure of non-glucose SGLT2 inhibitors

3 結(jié)論

糖尿病及其并發(fā)癥的危害較大，只有通過(guò)有效的方法控制血糖，才能減緩糖尿病的病情、減少并發(fā)癥的出現(xiàn)。傳統(tǒng)的降血糖藥物只能在短期內(nèi)控制患者的血糖，不能達(dá)到長(zhǎng)期治療的目的。SGLT2 抑制劑以其獨(dú)特的作用機(jī)制區(qū)別于其他傳統(tǒng)的降血糖藥物，具有更好的治療效果和更廣闊的治療范圍。根皮苷是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有SGLT 抑制活性的天然產(chǎn)物，但其選擇性較差，因此，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量的優(yōu)化及改造，得到了許多選擇性高、活性好、不良反應(yīng)少的SGLT2 抑制劑。

隨著對(duì)糖尿病深入的研究和探索，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的SGLT2 抑制劑進(jìn)入臨床研究中，如葛蘭素史克公司的Remogliflozin[70]、Theracos 的Bexagliflozin[71]以及恒瑞公司的Henegliflozin[72]。與此同時(shí)，SGLT2 晶體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)對(duì)新型選擇性SGLT2 抑制劑的研究具有重要意義。