李丹 姜峰 王景斌 呂國菊 王井玲

缺血性心肌病是心內(nèi)科常見疾病，其發(fā)生機制為長期心肌缺血導致心肌纖維化，繼而損傷心臟的收縮或舒張功能，且常同時合并不同程度的心室運動異常[1]。慢性心力衰竭是缺血性心肌病的終末階段，近年來隨著我國人口老齡化，其發(fā)病率、病死率仍呈上升趨勢。目前臨床治療慢性心力衰竭，除利尿劑、洋地黃、硝酸酯類等改善癥狀的藥物以外，還包括拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)（β受體阻滯劑）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的藥物，雖然部分患者取得了較好的臨床效果但也有部分患者效果欠佳[2]。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibitors，ARNI）類藥物。2016年美國心臟病學和歐洲心血管學會在更新的急慢性心力衰竭指南中均將沙庫巴曲纈沙坦作為Ⅰ類推薦[3]。本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦對缺血性心肌病導致慢性心力衰竭患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018年9月至2019年9月寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院收治的缺血性心肌病合并慢性心力衰竭的患者48例，依據(jù)就診日期單雙日分為觀察組25例和對照組23例，兩組患者性別、年齡、紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：年齡≥18歲；NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，LVEF≤40%；冠脈造影明確急性心肌梗死和（或）既往證實陳舊性心肌梗死，且手術(shù)已處理犯罪血管；估測腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60ml·min-1·1.73 m-2。排除標準：急性心力衰竭；肺源性心臟病、心肌病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、貧血性心臟病、甲亢性心臟病及急性心肌梗死導致心力衰竭；嚴重肝腎功能不全；收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；高鉀血癥；惡性腫瘤及自身免疫疾病及精神疾病患者；依從性差；對使用本研究藥物具有禁忌證者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。兩組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均采用一般性治療心力衰竭藥物方案，包括利尿劑（托拉塞米膠囊，浙江誠意藥業(yè)有限公司，批號：H2005052）、β受體阻滯劑（美托洛爾緩釋片，阿斯利康制藥有限公司，批號：H20100167）、醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯，浙江亞太藥業(yè)有限公司，批號：H33020111）、洋地黃類藥物（地高辛，賽諾菲安萬特制藥有限公司，批號：H33021738）、硝酸酯類藥物（依姆多，阿斯利康制藥有限公司，批號：H20030417）等，觀察組患者在上述治療方案的基礎(chǔ)上給予口服沙庫巴曲纈沙坦（諾心妥，諾華制藥有限公司，批號：J20171054），50 mg/次，2次/d；對照組患者加用氯沙坦（科素亞，默沙東制藥有限公司，批號：H20000371），50 mg/d，1次/d。之后根據(jù)患者后續(xù)的病情及耐受劑量，對用量進行調(diào)整，沙庫巴曲纈沙坦最高劑量為100 mg/d，2次/d，服藥6個月。氯沙坦最高劑量為100 mg/d，1次/d，服藥6個月。

1.2.2 臨床心功能改善效果評價 顯效：心功能改善≥2級或達到Ⅰ級，水腫及呼吸困難癥狀消失；有效：心功能改善≥1級或未達到Ⅰ級，水腫及呼吸困難明顯改善；無效：治療后心功能無明顯改善或惡化，水腫及呼吸困難無改變或加重。總有效率等于顯效加有效。

1.2.3 血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal of prohormone brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、超聲心動圖指標的測定 采集兩組患者治療前后晨間靜脈血，測定比較NT-proBNP；治療前后對兩組患者進行超聲心動圖檢查，包括左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDd）。

1.2.4 不良反應發(fā)生情況 觀察6個月，比較兩組患者的治療過程中不良反應，包括：低血壓（＜90/60 mmHg）、腎功能不全（eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2）、高鉀血癥（＞5.5 mmol/L）、血管性水腫。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床心功能改善效果比較 見表2。

表2 兩組患者臨床心功能改善效果比較[例（%）]

由表2可見，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者血清NT-proBNP、超聲心動圖指標比較 見表3。

由表3可見，兩組患者治療前NT-proBNP水平、LVEF、LVEDd比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。觀察組治療6個月后NT-proBNP、LVEDd均低于對照組，LVEF高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。觀察組治療6個月后NT-proBNP、LVEDd、LVEF均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

表3 兩組患者血清NT-proBNP、超聲心動圖指標比較

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

由表4可見，兩組患者不良反應發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

根據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織研究報告顯示，全球每年缺血性心肌病和腦卒中的死亡人數(shù)達1 500萬[4]。在我國，缺血性心肌病已經(jīng)成為第二大疾病負擔，并且隨著人口老齡化，進展進一步加重?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》指出：對于射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）在沒有禁忌證的情況下應盡早使用β受體組織劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）及醛固酮受體阻滯劑[5]。當前，雖然經(jīng)以上藥物規(guī)范治療后，慢性心力衰竭的患者生存率有所提高，但5年死亡率仍高達50%[5]。

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑類藥物，是由沙庫巴曲和纈沙坦等比例混合以鈉鹽復合物形式存在的藥物[6]。沙庫巴曲纈沙坦同時作用于腎素-血管緊張素和腦啡肽酶雙系統(tǒng)，具有血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重抑制作用。腦啡肽酶在人體內(nèi)分布廣泛，主要分布于心肌細胞，腎小管近端細胞、平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞等。其作為腦鈉肽降解的關(guān)鍵酶，能夠擴張血管，促進排鈉[7]。纈沙坦具有阻斷血管緊張素Ⅰ型受體（angiotensin type I receptor，ATI）而抑制血管緊張素Ⅱ型受體，從而達到擴張血管排鈉利尿的作用。同時沙庫巴曲可通過LBQ657抑制腦啡肽酶對肽類的分解以提高體內(nèi)的腦鈉肽水平，降低心臟負荷，延緩病情進展[8]?；?014年的PARADIGM-HF研究，歐洲指南把早期心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦作為Ⅰ類適應證推薦[9]。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》指出對于有癥狀的HFrEF，推薦以ARNI替代ACEI/ARB,以進一步降低心力衰竭的發(fā)病率及死亡率（Ⅰb類推薦）。

NYHA心功能分級作為臨床常用的評價心功能方法，時常用于評價患者臨床癥狀隨病情或治療而發(fā)生的變化。本研究兩組患者均由本院心內(nèi)科醫(yī)師嚴格按NYHA心功能分級。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床治療總有效率達88%，明顯高于對照組，沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善患者心力衰竭癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

近些年來國內(nèi)外大型研究大都選擇腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）作為心功能改善的證據(jù)，BNP是由心室肌細胞合成并分泌的一種神經(jīng)激素，具有強大的擴血管、利尿和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，但多種心血管疾病（心房顫動、心肌炎、急性冠脈綜合征、心肌病、心臟瓣膜病等）和非心血管疾?。ǜ啐g、睡眠呼吸暫停綜合征、貧血、腎功能不全、肺動脈高壓、膿毒血癥等）均可導致BNP升高，尤其高齡、腎功能不全和心房顫動。此外，腦啡肽酶抑制劑使BNP降解減少，而NT-proBNP不受其影響[5]。本研究治療中采用NT-proBNP作為反映沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭患者心功能改善的生物標志物。ACEI類藥物用于缺血性心肌病導致慢性心力衰竭常常因為肺水腫或同時合并肺部疾病而導致刺激性咳嗽加重，所以使用受限，故本研究使用ARB類藥物進行試驗對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者NT-proBNP與對照組比較均改善明顯，說明沙庫巴曲纈沙坦較氯沙坦更有效。觀察組治療后LVEF高于對照組、LVEDd改善優(yōu)于對照組，可能與沙庫巴曲纈沙坦同時具備腦啡肽酶和血管緊張素受體雙重抑制作用及兼顧擴張血管、利尿排鈉，抗心室重構(gòu)、抑制心肌細胞纖維化等作用有關(guān)[3]。本研究兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應，說明沙庫巴曲纈沙坦治療缺血性心肌病慢性心力衰竭的安全性良好。

本研究通過前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦在治療的總有效率、降低NT-proBNP及LVEDd、提高LVEF明顯優(yōu)于氯沙坦鉀；同時沙庫巴曲纈沙坦導致的不良反應發(fā)生率并不高于氯沙坦，值得臨床推廣使用。本研究樣本量相對較少，隨訪時間較短，尚需進一步完善。