才可新，郭宏舉，于淑霞，常李榮

(戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心 藥劑科，北京 100101)

甲狀腺疾病是我國育齡期婦女常見的第二大內(nèi)分泌疾病，其中亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism, SCH)在妊娠期甲狀腺疾病中患病率最高，約為3.47%[1]。妊娠期SCH是指妊娠婦女血清促甲狀腺素(TSH)水平高于妊娠期特異性參考范圍上限，而游離甲狀腺素(FT4)水平在妊娠期特異性參考范圍內(nèi)[2]。根據(jù)報(bào)道，SCH可能增加妊娠期婦女及新生兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)，如妊娠期高血壓，妊娠期糖尿病，妊娠丟失，胎兒窘迫，胎膜早破，胎盤早剝，流產(chǎn)，早產(chǎn)，先兆子癇，低出生體重兒，貧血，視力發(fā)育不良和神經(jīng)發(fā)育遲緩等[3-7]。由于SCH的臨床癥狀和體征不明顯，往往被忽視。目前，左旋甲狀腺素(levothyroxine, LT4)是臨床上常用于治療SCH的替代療法，但臨床價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。因此，本研究旨在通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)LT4對(duì)妊娠期SCH妊娠結(jié)局的影響，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 本文主要檢索Pubmed, Cochrane, EmBase中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索語種為中文和英文，時(shí)間從建庫至2019年9月。中文檢索關(guān)鍵詞為“亞臨床甲狀腺功能減退癥”、“妊娠期”、“左旋甲狀腺素”； 英文檢索關(guān)鍵詞為subclinical hypothyroidism, pregnancy, levothyroxine。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計(jì)：關(guān)于應(yīng)用LT4治療妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究對(duì)象：①屬于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥的患者；②既往無甲狀腺疾病和自身免疫病史。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受LT4治療，對(duì)照組采用安慰劑、常規(guī)治療或不予治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非人類研究、試驗(yàn)數(shù)據(jù)有歧義的文獻(xiàn)；②非妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者；③綜述、Meta等非試驗(yàn)文章。

1.3結(jié)局指標(biāo) 含有下列一項(xiàng)或多項(xiàng)的妊娠結(jié)局指標(biāo)均被納入：妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、先兆子癇、產(chǎn)后出血、胎膜早破、貧血、早產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒窘迫、低出生體重兒。

1.4數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名審稿人對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選與核對(duì)，如有分歧，由第三位審稿人做出判定。提取的數(shù)據(jù)包括：作者、國家、發(fā)表年份、研究對(duì)象的特征、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)和結(jié)局指標(biāo)。納入文獻(xiàn)質(zhì)量參考Cochrane Handbook的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定為A、B、C級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Rev Man 5.3版軟件進(jìn)行分析。定性資料的效應(yīng)尺度采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(Cl)表示。根據(jù)異質(zhì)性的大小不同，選擇不同的分析模式，當(dāng)I2<50%采用固定效應(yīng)模型，50%75%時(shí)，異質(zhì)性較大，不能直接合并分析。數(shù)據(jù)中潛在的發(fā)表性偏倚則采用“漏斗”圖來分析，對(duì)每個(gè)納入的文獻(xiàn)做敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)基本特征 通過搜索數(shù)據(jù)庫，初檢獲得文獻(xiàn)643篇，通過篩選，最終14篇文獻(xiàn)納入研究分析[8-21]，包括3 596例患者，其中治療組1 604例，對(duì)照組1 992例，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。本次納入的文獻(xiàn)，只有Nazarpour等[9]對(duì)隨機(jī)方法、基線相似、盲法應(yīng)用、分配隱藏做了具體描述，文章質(zhì)量評(píng)價(jià)為B級(jí)，其余的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為C級(jí)，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2對(duì)妊娠結(jié)局的影響 與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組可以降低妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、先兆子癇、產(chǎn)后出血、胎膜早破、貧血、早產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒窘迫、低出生體重兒的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 見圖2～3，表2。

圖2 LT4對(duì)妊娠期高血壓影響的meta分析森林圖

圖3 LT4對(duì)低出生體重兒影響的meta分析森林圖

表2 LT4對(duì)各個(gè)妊娠結(jié)局影響的Meta分析

2.3發(fā)表偏倚分析 對(duì)各個(gè)妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示LT4對(duì)妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、先兆子癇、產(chǎn)后出血、胎膜早破、貧血、早產(chǎn)、低出生體重兒的影響呈對(duì)稱的倒漏斗形分布，對(duì)新生兒窘迫、流產(chǎn)效應(yīng)的點(diǎn)呈不完全對(duì)稱的倒漏斗形分布，說明可能存在發(fā)表偏倚，見圖4。

圖4 LT4對(duì)妊娠期高血壓的影響

2.4敏感性分析 由于納入的14篇文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，敏感性分析故采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行校驗(yàn)。顯示所有分析在剔除前后，除產(chǎn)后出血、先兆子癇差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

近年來，隨著二胎政策的開放及人們對(duì)優(yōu)生優(yōu)育意識(shí)的不斷增強(qiáng)，產(chǎn)前檢查普遍受到了孕婦及醫(yī)生的重視，SCH引起的妊娠不良結(jié)局也日益受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。大量研究表明，妊娠期SCH可能增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠丟失、低出生體重兒等。Maraka等[22]評(píng)估妊娠期SCH對(duì)孕婦和新生兒的結(jié)局影響，結(jié)果顯示，與甲狀腺功能正常的孕婦相比，SCH患者的妊娠丟失率、胎盤早剝、早產(chǎn)、胎膜早破和新生兒死亡的的風(fēng)險(xiǎn)均較高。但也有一些大樣本的研究顯示SCH與不良妊娠結(jié)局并沒有顯著的相關(guān)關(guān)系，如Wang等[21]通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SCH患者自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率雖然高于正常組，但是與其他的并發(fā)癥如妊娠期高血壓、早產(chǎn)、貧血、產(chǎn)后出血、低Apgar評(píng)分和低出生體重兒并無相關(guān)性。

對(duì)于SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陰性的患者是否需要治療及治療方法一直存在爭(zhēng)議。對(duì)于SCH的診斷，篩查項(xiàng)目主要是血清TSH、FT4、TPOAb，而血清 TSH 作為SCH的一線指標(biāo)，對(duì)確定妊娠期TSH 參考范圍尤為重要。2011年美國甲狀腺學(xué)會(huì) (ATA) 指南推薦的 TSH 標(biāo)準(zhǔn)為孕早期TSH≥2.5 mU/L，中、晚期 TSH≥3.0 mU/L[23]，國內(nèi)指南也參照推薦使用ATA診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著對(duì)妊娠期SCH研究的不斷增加，各種與之相關(guān)的共識(shí)、指南、研究也在不斷更新。單忠艷等[24]提出妊娠早期 TSH上限2.5 mU/L并不適合中國妊娠女性，容易導(dǎo)致過度診斷。Li等[25]采用(電)化學(xué)免疫發(fā)光法建立了遼寧地區(qū)妊娠早期女性血清TSH的參考值，確定其上限為4.87 mU/L。2017年， ATA發(fā)布了新的指南，該指南更改了用于定義SCH的TSH的閾值，具體而言，當(dāng)無法獲得特異性的臨界值時(shí)，TSH上限從2.5 mU/L升高至4.0 mU/L[26]。2019年中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[2]指出，如果不能得到妊娠期特異性 TSH 參考范圍，妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值可以采用普通人群TSH參考范圍上限下降22%得到的數(shù)值或者4.0 mU/L。治療目標(biāo)建議將TSH控制在妊娠期特異參考范圍下的1/2，如若無法獲得妊娠特異性參考范圍，則血清TSH可控制在2.5 mU/L以下。

妊娠期SCH的治療仍為重點(diǎn)問題，迄今為止，LT4被認(rèn)為是治療妊娠期SCH的首選藥物[27]。但是，目前仍沒有足夠的證據(jù)證明LT4治療妊娠期SCH的有效性，各研究結(jié)果不一。如 Li等[28]一項(xiàng)包括14項(xiàng) RCT的Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比LT4顯著增加了患者的分娩率、臨床妊娠和受精率，降低了流產(chǎn)率、妊娠高血壓、糖尿病不良妊娠結(jié)局。而一項(xiàng)關(guān)于對(duì)5 405例患有SCH的孕婦的甲狀腺素治療的回顧性隊(duì)列研究顯示，治療組妊娠期流產(chǎn)的發(fā)生率低于對(duì)照組，但是早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、先兆子癇的發(fā)生率卻高于對(duì)照組[29]。因此需要進(jìn)行更多的研究來評(píng)估該患者人群中LT4治療的安全性。2017版ATA指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)患者的TPO-Ab情況來確定是否使用LT4進(jìn)行治療。根據(jù)最近一項(xiàng)使用美國國家行政數(shù)據(jù)庫的研究報(bào)告，結(jié)果顯示在8 040名SCH孕婦中，只有15%的婦女開始接受LT4治療[30]。一項(xiàng)在全美國范圍內(nèi)進(jìn)行的關(guān)于醫(yī)生對(duì)SCH診斷、治療的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，52%的醫(yī)生贊同將TSH水平>2.5 mU/L作為臨界值，只有5%贊同ATA的基于特定人群設(shè)定臨界值的建議；50%的臨床醫(yī)生在確定治療方案時(shí)考慮患者的意愿，19%的醫(yī)生考慮的是治療的不良反應(yīng)。對(duì)于被調(diào)查者來說，將TSH水平>2.5 mU/L作為診斷SCH的參考值，主要是為了提高意識(shí)，從而對(duì)孕婦進(jìn)行更密切的隨訪[27]。用藥干預(yù)的時(shí)間與周期不同也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的不同，Zhao等[31]等在不同時(shí)期給予患者進(jìn)行LT4治療，結(jié)果顯示，妊娠早期服用LT4的孕婦的妊娠期并發(fā)癥和不良結(jié)局發(fā)生率顯著低于中期和晚期。

本研究結(jié)果顯示，LT4可以改善孕婦妊娠并發(fā)癥和新生兒不良結(jié)局的發(fā)生，但是由于各研究采用的參數(shù)不統(tǒng)一，如本研究中有7篇文獻(xiàn)將TSH臨界值設(shè)為2.5 mU/L，5篇設(shè)為4.0 mU/L或各地區(qū)特異性參考區(qū)間；對(duì)于納入患者TPOAb狀態(tài)及LT4的治療劑量也不一致，所以結(jié)果仍需要謹(jǐn)慎參考。盡管LT4被認(rèn)為是安全的，并且對(duì)妊娠的不良反應(yīng)極少，但仍應(yīng)考慮過度治療可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。為規(guī)避過度治療導(dǎo)致的效果不佳，各地區(qū)應(yīng)制定自己實(shí)驗(yàn)室的妊娠期特異性參考區(qū)間，同時(shí)也要考慮患者的個(gè)體差異，如孕婦的年齡、孕前甲狀腺功能情況、產(chǎn)次、攝入碘的情況等，有針對(duì)性的制定治療決策。所以還需要數(shù)據(jù)充足且分類細(xì)致的RCT來評(píng)估LT4對(duì)SCH患者不良妊娠結(jié)局的影響。