宋 潔, 王 靜, 張曉嵐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050035)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是威脅我國居民生命健康的主要癌癥之一，造成了嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)[3]。在美國也同樣如此，CRC作為排名第三的常見癌癥，在癌癥死因中排名第二，僅次于肺癌，嚴(yán)重危害公眾健康。通過對CRC的篩查發(fā)現(xiàn)并切除腺瘤和無蒂鋸齒狀息肉，對CRC的預(yù)防至關(guān)重要。美國胃腸病學(xué)會(ACG)新發(fā)布的CRC篩查指南是對2009年版本的更新，除了針對篩查年齡、方式及間隔時間等提出更詳細(xì)的意見，還就阿司匹林在化學(xué)預(yù)防中的作用、結(jié)腸鏡檢查的質(zhì)量指標(biāo)、有組織的CRC篩查的方法以及提高CRC篩查的依從性提供了建議。為加深臨床醫(yī)師對新共識的理解，規(guī)范CRC的篩查，現(xiàn)結(jié)合我國國情，對ACG發(fā)表的新共識進(jìn)行解讀。

1 篩查年齡

1.1非裔美國人 新指南推薦對一般風(fēng)險人群進(jìn)行CRC篩查的起止年齡為50～75歲之間(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。其中篩查起始年齡與舊指南一致，不同的是舊指南建議非裔美國人篩查起始年齡為45歲，因研究表明非裔美國人CRC發(fā)病率高且年齡小。新指南在此基礎(chǔ)上提出對高危風(fēng)險人群(吸煙、肥胖等)從45歲進(jìn)行篩查。這些建議是基于臨床預(yù)測模型分析和年齡隊列流行病學(xué)證據(jù)提出的，有研究指出1974-2013年，50歲以下人群的CRC發(fā)病率相對增加51%[4]，這可能與生活方式、飲食習(xí)慣等改變相關(guān)。

1.2中國的實際 鑒于我國人群結(jié)直腸癌發(fā)病率自40歲開始上升，在50歲起呈現(xiàn)顯著上升趨勢[5]。因此我國2020年發(fā)布《中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南》推薦一般人群40歲起接受結(jié)直腸癌風(fēng)險評估，對于評估結(jié)果為具有危險因素的人群建議在40歲起接受CRC篩查，其余則在50歲起接受結(jié)直腸癌篩查。其中危險因素包括一級親屬具有結(jié)直腸癌病史、患者本人具有結(jié)直腸癌病史或腸道腺瘤病史(或)患有8～10年長期不愈的炎癥性腸病、糞便潛血試驗陽性等。而對于75歲以上人群，ACG新指南與我國最新指南均指出應(yīng)該個體化篩查，考慮到老年人預(yù)期壽命、更易發(fā)生檢查相關(guān)并發(fā)癥以及老年人本身存在較多共病等因素，所以不推薦對該人群進(jìn)行常規(guī)篩查。

2 篩查方式

2.1強調(diào)結(jié)腸鏡和糞便檢查 新指南推薦結(jié)腸鏡和糞便免疫化學(xué)檢測(fecal immunochemical testing, FIT)為首選篩查方式(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。對于無法或不愿行結(jié)腸鏡或FIT篩查的人群考慮其他篩查方式，如乙狀結(jié)腸鏡、多靶點糞便DNA檢查、結(jié)腸CT或結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。不推薦Septin9用于CRC篩查(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。新指南將CRC篩查方式可概括為兩種：(1)結(jié)腸鏡檢查，集診斷、治療于一體；(2)兩步篩查試驗，即免疫法糞便隱血試驗、乙狀結(jié)腸鏡、多靶點糞便DNA檢查等，在試驗陽性的情況下，需要進(jìn)一步完善結(jié)腸鏡檢查。而2009年指南則是將篩查檢查劃分為癌癥預(yù)防性檢查和癌癥檢測性檢查，其中將結(jié)腸鏡作為首選，癌癥檢測性檢查將免疫法糞便潛血檢測作為首選。兩版指南均推薦將結(jié)腸鏡和FIT作為CRC篩查的首選方式。

2.2首選結(jié)腸鏡 新舊指南均首選結(jié)腸鏡檢查，在當(dāng)前的研究和臨床實踐中，結(jié)腸鏡是CRC篩查普遍應(yīng)用的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)腸鏡對于CRC的檢出率高達(dá)100%，文獻(xiàn)報道其可降低CRC遠(yuǎn)期發(fā)生率達(dá)31%～71%，遠(yuǎn)期病死率達(dá)65%～88%。其優(yōu)勢在于既可以作為診斷的檢查工具還可以成為治療的工具，可檢測出癌以及癌前病變，并且其復(fù)查間隔可長達(dá)10年。缺點是該操作的準(zhǔn)確率與內(nèi)鏡醫(yī)師密切相關(guān)，受主觀影響較大，并且需要腸道準(zhǔn)備和麻醉。與其他檢查相比，并發(fā)癥風(fēng)險較大，如息肉切除術(shù)后綜合征、下消化道出血、腸穿孔等。對于健康狀況較差的老年人來說，在腸道準(zhǔn)備過程中可能因服用大量瀉藥出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂的情況。因其具有侵入性、有痛及存在并發(fā)癥等風(fēng)險導(dǎo)致人們懼怕進(jìn)行結(jié)腸檢查，難以進(jìn)行大面積篩查。

2.3免疫法糞便隱血試驗(fecal immunochemical test, FIT) 2009年指南中將FIT作為CRC檢測性檢查的首選，與傳統(tǒng)糞便隱血試驗相比，F(xiàn)IT不受飲食、藥物等影響，對CRC的敏感性更高[6]，主要技術(shù)原理是通過特異性的抗體檢測糞便標(biāo)本中的人體血紅蛋白，對CRC檢出的敏感性為79%，特異性達(dá)94%，其優(yōu)點在于為非侵入性檢查，因此不存在并發(fā)癥風(fēng)險，可以居家檢測。但是如果出現(xiàn)假陽性結(jié)果可能會增加患者的焦慮情緒，如果試驗結(jié)果陽性仍需進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，而且需要每年復(fù)查，并且與結(jié)腸鏡相比，其對進(jìn)展期腺瘤檢出率較低，且目前無法檢出鋸齒狀病變，對早期病變的檢出存在缺陷。

2.4多靶點糞便DNA(multitarget stool DNA, mtsDNA) mtsDNA是經(jīng)專用試劑盒提取糞便DNA并檢測異常甲基化BMP3、NDRG4啟動子區(qū)域、KRAS突變等腫瘤基因的一種檢測方法[7]。對CRC檢出的敏感性為92%，特異性為87%，目前對降低CRC發(fā)生率及病死率的效果尚無定論。mtsDNA與傳統(tǒng)糞便隱血試驗相比, 可以提高CRC篩查的效率與準(zhǔn)確性, 是一種更為有效的篩查手段。其優(yōu)點與FIT類似，但對進(jìn)展期腺瘤和大的鋸齒狀病變的敏感性優(yōu)于FIT，價格較FIT昂貴，存在結(jié)果陽性但結(jié)腸鏡檢查為陰性的過度檢查風(fēng)險。若實驗結(jié)果為陽性需進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，復(fù)查時間間隔尚無定論，與2009年指南相同，目前推薦時間間隔一般為3年，該檢測于2014年在美國被CRC篩查指南推薦，在我國應(yīng)用尚不成熟，缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)證明其效果。

2.5乙狀結(jié)腸鏡 相對結(jié)腸鏡，乙狀結(jié)腸鏡腸道準(zhǔn)備要求低一些，對遠(yuǎn)端CRC敏感性達(dá)90%～100%，對CRC遠(yuǎn)期發(fā)生率可降低21%、遠(yuǎn)期病死率可降低26%，較結(jié)腸鏡相比創(chuàng)傷小、并發(fā)癥風(fēng)險小，若結(jié)果陽性需進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，每5～10年須進(jìn)行復(fù)查，檢查前需進(jìn)行灌腸。目前在我國應(yīng)用較少。

2.6結(jié)腸CT成像 又稱作CT仿真結(jié)腸鏡，是指受檢者在經(jīng)過腸道準(zhǔn)備后，用氣體充盈擴張清潔的結(jié)腸，然后進(jìn)行全結(jié)腸的仰臥位及俯臥位薄層CT掃描，對獲得二維圖像進(jìn)行三維重建，觀察整個結(jié)腸的情況。對于不愿進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查或有結(jié)腸鏡檢查禁忌癥的人群可選擇，對CRC檢出的敏感性達(dá)90%～100%，對息肉敏感性差異大，對平坦病變的敏感性差[8]，較結(jié)腸鏡創(chuàng)傷小，無需鎮(zhèn)靜麻醉，且與結(jié)腸鏡相比并發(fā)癥風(fēng)險低，盡管該技術(shù)有著無創(chuàng)的優(yōu)點且對CRC和癌前病變的篩檢靈敏度較高，但因其需進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，檢查設(shè)備昂貴等缺點，在人群篩查中仍有一些局限性，若結(jié)果陽性仍需進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)腸外病變可能需要進(jìn)一步檢查，并且需要有經(jīng)驗的影像學(xué)醫(yī)師對結(jié)果進(jìn)行判讀。

2.7膠囊內(nèi)鏡 2009年指南與我國最新指南均未提及該項檢查，新指南指出膠囊內(nèi)鏡對于≥6 mm的息肉檢出的敏感性為81%，特異性可達(dá)93%，其優(yōu)點在于微創(chuàng)，無需鎮(zhèn)靜麻醉，可以居家完成，但需要進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，結(jié)果陽性仍需要進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，因費用高昂，選擇膠囊內(nèi)鏡檢查的人群數(shù)量較少，缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)分析，故復(fù)查時間間隔尚無定論，目前推薦每5年檢查1次。

2.8Septin 9 Septin 9基因編碼的Septin 9蛋白在細(xì)胞代謝中發(fā)揮著重要的生理作用，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，防止細(xì)胞分裂過快或無控制的分裂增殖，具有相應(yīng)的抑癌作用[9]。Septin 9檢測技術(shù)對CRC檢出的敏感性為48%，特異性為91%，目前其降低CRC發(fā)生率及病死率的遠(yuǎn)期效果未知。優(yōu)點為微創(chuàng)，無并發(fā)癥風(fēng)險，可在常規(guī)血液檢測時抽血化驗，但檢測CRC敏感性低，復(fù)查時間間隔尚無定論，若結(jié)果為陽性仍需要進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。由于Septin 9檢測技術(shù)以及相關(guān)研究尚不成熟，測試性能靈敏度低，缺乏縱向和比較數(shù)據(jù)，目前并不被認(rèn)為是最佳篩選模式，新指南不推薦將Septin 9檢驗用于CRC的篩查，我國最新指南未提及。

3 篩查間隔

3.1新的界定 CRC從癌前病變進(jìn)展到癌一般需要5～10年，因此篩查時間間隔很重要。根據(jù)篩查方式不同，篩查時間間隔也不同。新舊指南均推薦結(jié)腸鏡檢查每10年檢查1次，F(xiàn)IT每年檢查1次(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))，mtsDNA每3年檢查1次，乙狀結(jié)腸鏡可每5～10年檢查1次，結(jié)腸CT成像每5年檢查1次(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。新指南還推薦膠囊內(nèi)鏡每5年檢查1次(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。

3.2中國實情 我國最新指南與其不同之處在于鑒于我國國情以及為提高結(jié)腸鏡篩查效果，降低間期癌發(fā)生率，建議結(jié)腸鏡每5～10年檢查1次。若除結(jié)腸鏡以外的檢查結(jié)果為陽性，需再次進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。

4 篩查人群

4.1風(fēng)險人群 新指南中根據(jù)有無家族史將人群分為一般風(fēng)險人群和高危風(fēng)險人群，研究指出一個人與患有CRC的親屬之間的家庭關(guān)系越密切，此人的風(fēng)險就越高，并且患CRC的親屬數(shù)量越多，個體發(fā)生CRC的相對和絕對風(fēng)險就越大。因此，建議對于一級親屬中存在1個<60歲患CRC或晚期息肉的人群、或≥2個一級親屬在任何年齡段患CRC或晚期息肉的人群，進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查的起始年齡為40歲或比一級親屬中最年輕患者提前10歲。與一般人群相比，篩查時間間隔也大大提前，建議篩查間隔時間為5年(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。建議對于一級親屬中存在≥60歲患CRC或進(jìn)展期息肉的人群，在40歲或親屬最低患病年齡的10年以前進(jìn)行CRC篩查，然后按平均風(fēng)險人群的篩查建議進(jìn)行復(fù)查，即每10年復(fù)查1次。建議二級親屬中存在患CRC或進(jìn)展期息肉的人群遵循平均風(fēng)險人群的篩查建議。對于存在較高家族性CRC[患病人數(shù)多(或)患病年齡低]的人群建議基因咨詢，如基因檢測等(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。目前我們僅僅能夠判定少數(shù)家族性CRC個體的遺傳基因，如MMR基因突變引起的林奇綜合征等[10]。隨著對基因-環(huán)境相互作用對CRC風(fēng)險影響研究的不斷深入，結(jié)合家族史和基因組學(xué)檢測數(shù)據(jù)綜合判定患癌風(fēng)險在未來的臨床實踐中作用巨大。

4.2中國實際 我國最新指南同樣也強調(diào)了對有CRC家族史的人群應(yīng)該進(jìn)行更早的篩查，家族性CRC篩查的最終目標(biāo)是盡早檢出高危個體以改變疾病的自然病程。同時還推薦了遺傳性CRC高危人群如林奇綜合征、腺瘤息肉綜合征等人群的篩查起止年齡。

5 篩查醫(yī)師

5.1檢查質(zhì)量評價 結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量與結(jié)腸鏡檢查后結(jié)直腸癌(postcolonoscopy colorectal cancer, PCCRC)發(fā)生率之間有密切關(guān)系。PCCRC是指在結(jié)腸鏡篩查中未發(fā)現(xiàn)而在下一次推薦的結(jié)腸鏡篩查日期前發(fā)現(xiàn)的CRC，其發(fā)生原因包括檢查過程中遺漏病變、腸道息肉切除不完全以及腫瘤進(jìn)展速度快。其中檢查過程中遺漏病變除了與腸道準(zhǔn)備不充分有關(guān)，還與內(nèi)鏡醫(yī)師操作經(jīng)驗不足、結(jié)腸鏡檢查不完全有很大的關(guān)系，所以加強對內(nèi)鏡醫(yī)師的操作要求可以減少PCCRC的發(fā)生概率。

5.2檢查過程 新指南推薦對開展結(jié)腸鏡篩查的內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)統(tǒng)計其盲腸到達(dá)率(cecal intubation rate, CIR)、腺瘤檢出率(adenoma detection rate, ADR)和退鏡時間(withdrawal time, WT)3項指標(biāo)(強推薦，ADR中等質(zhì)量證據(jù)，WT和CIR低質(zhì)量證據(jù))。推薦內(nèi)鏡醫(yī)師在篩查人群中的盲腸到達(dá)率應(yīng)不低于95%(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。ADR已被證實是結(jié)腸鏡檢查后癌癥發(fā)生的預(yù)測因子，建議腺瘤檢出率低于最小閾值(<25%)的內(nèi)鏡醫(yī)師需接受培訓(xùn)后再正式工作(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。推薦內(nèi)鏡醫(yī)師用于結(jié)直腸黏膜檢查時的退鏡時間不低于6分鐘(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))，這與我國最新指南相同。研究指出退鏡時間>6 min者的腺瘤檢出率顯著提高，而中位退鏡時間為9 min的內(nèi)鏡醫(yī)師的腺瘤檢出率最高[11]。

6 CRC預(yù)防

6.1阿司匹林有爭議 多項長期研究證明阿司匹林在降低CRC發(fā)病率和病死率方面的益處。但是新指南明確提出，盡管已有證據(jù)表明CRC篩查可大大降低CRC的發(fā)病率和病死率，而納入的研究通常沒有考慮納入個體的CRC篩查史，使得阿司匹林是否可以用于CRC的預(yù)防這一觀點產(chǎn)生爭議。長期服用阿司匹林是否提供進(jìn)一步的益處，以及益處是否大于危害，目前尚不清楚。并且，短時間內(nèi)服用阿司匹林對降低CRC風(fēng)險益處很小，研究指出堅持服用大于10年及以上的人群更具有統(tǒng)計學(xué)意義。但考慮服用阿司匹林會導(dǎo)致胃腸道出血等并發(fā)癥的風(fēng)險，對于阿司匹林在CRC一級預(yù)防中的應(yīng)用仍需要在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。因此，新指南不推薦應(yīng)用阿司匹林化學(xué)預(yù)防替代CRC篩查(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))，對于50～69歲的個體若其未來10年心血管疾病發(fā)生風(fēng)險≥10%, 且無增高的出血風(fēng)險，并且愿意長期口服阿司匹林至少10年，建議可在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用低劑量阿司匹林以降低CRC風(fēng)險(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。

6.2中國國民飲食 與ACG指南相比，鑒于我國國民生活習(xí)慣及飲食方式，我國最新指南在預(yù)防CRC方面，還提出了飲食、運動等方面的預(yù)防建議。飲食方面，膳食纖維、全谷物、乳制品的攝入可降低CRC發(fā)病風(fēng)險。研究指出每日膳食纖維攝入量每增加10 g，CRC發(fā)病風(fēng)險降低9%，全谷物攝入量每增加90 g/d，CRC發(fā)病風(fēng)險降低17%。運動方面，與不進(jìn)行高強度體力活動人群相比，每周進(jìn)行不小于半小時高強度體力活動可降低15% CRC發(fā)病風(fēng)險。

7 篩查依從性

7.1明確篩查項目 2021年ACG的指南推薦采用系統(tǒng)的篩查程序而不是機會性篩查從而提高CRC篩查的依從性(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))，國際癌癥研究機構(gòu)認(rèn)為有組織的篩查項目應(yīng)具備以下特征：(1)明確的年齡范圍、方法、篩選時間間隔的制定；(2)確定的目標(biāo)人群；(3)負(fù)責(zé)實施的管理團(tuán)隊；(4)決策和護(hù)理的保健團(tuán)隊；(5)質(zhì)量保證結(jié)構(gòu)。與機會性篩查相比，系統(tǒng)性篩查質(zhì)量更高，失訪率更小。可將CRC篩查方式納入常規(guī)體檢項目中，根據(jù)不同人群推薦不同的篩查方式。

7.2實際措施 推薦采取下列措施提高篩查依從性：患者導(dǎo)航、患者提醒、臨床醫(yī)師干預(yù)以及臨床決策支持工具。建議采取下列措施如電子郵件或電話提醒等提高篩查試驗陽性患者隨訪依從性(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。

ACG制定《2021年ACG結(jié)直腸癌篩查指南》是在最新文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，詳細(xì)介紹了有關(guān)CRC篩查年齡、方式、間隔時間、預(yù)防等多方面內(nèi)容，為CRC的篩查提供了更為詳盡的建議。值得學(xué)習(xí)與借鑒。應(yīng)從國情實際出發(fā)，緊密結(jié)合臨床，提高CRC的篩查及診療水平。