王璐 劉敏

同型半胱氨酸（homocystrine ， HCY）自1932年被發(fā)現(xiàn)以來一直受到很多猜測(cè)。它是蛋氨酸和半胱氨酸正常生物合成的中間產(chǎn)物，一種通過膳食蛋氨酸去甲基化產(chǎn)生的含硫氨基酸，在動(dòng)物蛋白中含量豐富。它以四種不同的形式存在于血漿中：大約1%作為游離硫醇循環(huán)，70-80%與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合二硫化物，20-30%與自身結(jié)合形成二聚體同型半胱氨酸或其他硫醇。

1.高同型半胱氨酸血癥的生化基礎(chǔ)

高同型半胱氨酸血癥被定義為一種醫(yī)學(xué)病癥，其特征是血液中的HCY水平異常高（超過15μmol/L）。健康人空腹血漿中HCY的總濃度較低，使用高效液相色譜法檢測(cè)其水平是5.0-15.0μmol/L，使用免疫測(cè)定方法評(píng)估時(shí)為5.0-12.0μmol/L。因此HCY濃度為16-30μmol/L時(shí)歸為中低等水平，31-100μmol/L是中等水平，高于100μmol/L歸為嚴(yán)重的高同型半胱氨酸血癥。

1.1 與HCY代謝有關(guān)的酶的主要基因突變有關(guān)，形式罕見但嚴(yán)重。

高同型半胱氨酸血癥可能由參與HCY代謝的酶的遺傳缺陷引起，所涉及的酶可能為5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶、甲硫氨酸合酶和胱硫醚-β-合酶。在世界范圍的不同人群中檢測(cè)到發(fā)病率最高的一種是5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶，它與輕度（13-24μM）和中度（25-60μM）高同型半胱氨酸血癥有關(guān)。研究顯示，引起總同型半胱氨酸適度升高，最常見的酶缺陷是MTHFR基因編碼區(qū)的點(diǎn)突變，即核苷酸677處的C替換為T，該突變與熱不穩(wěn)定MTHFR變體相關(guān)。嚴(yán)重高同型半胱氨酸血癥和經(jīng)典同型半胱氨酸尿癥（先天性同型半胱氨酸尿癥）的最常見遺傳因素被認(rèn)為是胱硫醚-β-合酶純合子缺乏，導(dǎo)致空腹總同型半胱氨酸增加40倍。嚴(yán)重高同型半胱氨酸血癥的其他罕見原因被認(rèn)為是MTHFR純合子缺乏、甲硫氨酸合酶缺乏和由于維生素B12遺傳疾病導(dǎo)致的甲硫氨酸合酶活性受損代謝。

1.2遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致的HCY水平中度升高，多常見。

HCY水平與人體的生理機(jī)能和個(gè)人的生活習(xí)慣有關(guān)。長期營養(yǎng)缺乏，血液中葉酸、維生素B6和維生素B12濃度低，總同型半胱氨酸水平就高，總體呈負(fù)相關(guān);因此，這類人群患高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。各種干擾葉酸、維生素B6和B12的藥物和疾病都會(huì)增加血漿同型半胱氨酸的濃度。素食者患高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)可能更高，但這種差異可能并不顯著。高同型半胱氨酸血癥的患病率可能因人群而異，還取決于年齡和飲食。實(shí)驗(yàn)證明，年齡增加、男性、吸煙、喝咖啡、高血壓、高血脂、高肌酐和錯(cuò)誤飲食能使HCY濃度升高。另外，腎功能障礙和甲狀腺功能障礙、癌癥、銀屑病和糖尿病以及老年和更年期等多種疾病被認(rèn)為與中度升高的同型半胱氨酸濃度有關(guān)。腎臟是清除血漿HCY的主要途徑，HCY升高是由于腎臟對(duì)同型半胱氨酸的代謝缺陷同時(shí)伴隨血清肌酐升高。研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎病患者與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成血管疾病患者相比，總同型半胱氨酸水平要高出很多，這可能是導(dǎo)致慢性腎病患者血管并發(fā)癥高發(fā)的原因。

2.同型半胱氨酸與神經(jīng)系統(tǒng)

一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)HCY對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接影響的評(píng)估實(shí)驗(yàn)涉及通過兩種不同的向中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥的方法（壓力噴射和離子導(dǎo)入）局部應(yīng)用HCY。細(xì)胞外記錄取自大腦皮層、小腦和中腦的神經(jīng)元。兩種給藥方法表明HCY似乎對(duì)神經(jīng)元有興奮作用，這一發(fā)現(xiàn)可能解釋了與氨基酸代謝紊亂相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。一些研究還表明，HCY水平升高可能與心理健康的改變有關(guān)，例如認(rèn)知障礙、癡呆、抑郁、阿爾茨海默癥和帕金森氏病。

HCY作為神經(jīng)遞質(zhì)的作用：HCY及其相關(guān)化合物可能具有興奮性激動(dòng)劑的作用。還表明，HCY除了作為激動(dòng)劑外，還作為共激動(dòng)劑位點(diǎn)的部分拮抗劑。在正常的生理?xiàng)l件下，HCY在低于20μmol摩爾濃度時(shí)不會(huì)引起毒性。然而，當(dāng)頭部外傷或中風(fēng)時(shí)甘氨酸水平會(huì)升高，在這種情況下，HCY作為激動(dòng)劑的神經(jīng)毒性作用超過其神經(jīng)保護(hù)拮抗劑作用。這可能會(huì)通過鈣離子流入或自由基的產(chǎn)生導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。

3.同型半胱氨酸與心血管疾病

冠狀動(dòng)脈疾病是由心臟提供氧氣和營養(yǎng)的動(dòng)脈和血管變窄或阻塞引起的。使用Gensini評(píng)分系統(tǒng)將冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度分為單血管、雙血管和三血管疾病。早在19世紀(jì)90年代，同型半胱氨酸就被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病和高凝狀態(tài)兩者的危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)研究進(jìn)行的亞組分析還表明，HCY升高與慢性腎功能不全患者并發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。現(xiàn)在認(rèn)為，同型半胱氨酸是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

動(dòng)脈硬化的定義是動(dòng)脈內(nèi)膜的持續(xù)炎癥性損傷，血漿通透性增加，斑塊中的血漿脂質(zhì)沉積以及斑塊的纖維化和鈣化。40多年前McCully首次提出高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化疾病之間的相關(guān)性，動(dòng)脈粥樣硬化是最常見的病理過程，可導(dǎo)致心血管疾病，如心肌梗塞（MI）、心力衰竭、中風(fēng)和跛行。多項(xiàng)橫斷面和病例對(duì)照研究表明，血清總同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和外周血管疾病的發(fā)病率之間存在明顯的相關(guān)性。有研究表明，高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病及其并發(fā)癥（如心臟病發(fā)作和中風(fēng)）之間存在顯著相關(guān)性。據(jù)信，高同型半胱氨酸血癥會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管柔韌性降低并改變止血過程，可能導(dǎo)致高血壓、吸煙、脂質(zhì)和脂蛋白代謝等危險(xiǎn)因素的不良反應(yīng)增強(qiáng)，并促進(jìn)炎癥的發(fā)展。

HCY可以通過幾種不同的機(jī)制介導(dǎo)心血管疾病的形成，例如其對(duì)血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的不利影響，從而導(dǎo)致亞臨床動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能的改變。這些作用的一些推測(cè)機(jī)制包括血管平滑肌細(xì)胞增殖增加、內(nèi)皮功能障礙、氧化損傷、膠原蛋白合成增加和動(dòng)脈壁彈性材料退化。檢查HCY對(duì)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）中CRP表達(dá)的影響和相關(guān)機(jī)制的研究表明，HCY在體外和體內(nèi)均顯著誘導(dǎo)VSMCs中CRP的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。HCY增強(qiáng)了NR1亞基（N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAr））的表達(dá)，而MK-801降低了HCY誘導(dǎo)的VSMC中CRP的表達(dá)。該研究表明，HCY能夠通過刺激CRP產(chǎn)生來啟動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，該反應(yīng)通過NMDAr-ROS-ERK1/2/p38-NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)為HCY在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用提供了新證據(jù)。

HCY與舒張壓和收縮壓均呈正相關(guān)。在HCY濃度增加5μmol/L（約1SD）的情況下，男性的舒張壓和收縮壓分別增加0.5和0.7mmHg，女性舒張壓和收縮壓分別增加0.7和1.2mmHg?？紤]到非線性，HCY被分為五分位數(shù)。隨著HCY五分位數(shù)的增加，高血壓風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)僅在女性中顯著（趨勢(shì)p=0.0001）。女性HCY與心血管疾病的關(guān)聯(lián)略有增強(qiáng)，男性的變化很小或沒有變化。但當(dāng)比較HCY的最高和最低五分位數(shù)時(shí)，女性和男性患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了三倍和兩倍。

4.小結(jié)

HCY現(xiàn)已受到臨床極大重視，由于是蛋氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物，幾種B族維生素參與控制代謝過程，影響因素較多。所以，HCY既是病因又是病癥，形成一個(gè)惡性循環(huán)。臨床重視孕婦、（高血壓、糖尿病、慢性腎病等）慢性病患者、肥胖等高危人群對(duì)HCY的檢測(cè)，有助于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，幫助其合理安排飲食，提高其生活質(zhì)量。

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作者簡介：王璐，現(xiàn)是山西省太原市綜改區(qū)國藥大廈太原金域臨床檢驗(yàn)所有限公司生化發(fā)光科室技術(shù)員， 郵編：030000

劉敏，現(xiàn)是山西省太原市綜改區(qū)國藥大廈太原金域臨床檢驗(yàn)所有限公司生化發(fā)光科室主管，郵編：030000