曾柏強

【摘要】隨著抗癌藥物在HER2的不斷出現和廣泛應用，HER2陽性乳腺癌患者的治療和預后得到了顯著改善。相關研究結果確立了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗雙靶點治療模式在新輔助治療領域的地位。結合TRYPHAENA和TRAIN-2的兩項研究發(fā)現，鉑類藥物應成為抗HER2雙靶點治療的首選。隨著曲妥珠單抗的應用，早期HER2陽性乳腺癌的預后顯著改善，由于其耐藥性和不良反應，在標準治療中添加新的抗HER2藥物已成為一個新的研究熱點。與此同時，PD1和PD-L1抑制劑如帕博利珠單抗在HER2的陽性乳腺癌研究也在進行中，一些基礎研究和病例報告已經證實了其療效和安全性。本文從輔助治療、免疫治療和晚期治療三個方面對HER2陽性乳腺癌治療的研究進展進行總結，為臨床治療提供參考。

【關鍵詞】HER2陽性乳腺癌;臨床治療;研究進展

HER2陽性乳腺癌惡性程度高，早期易復發(fā)和轉移且總體預后不良。曲妥珠單抗的出現大大改善了HER2陽性乳腺癌患者的預后，但仍存在原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥問題。為了進一步改善患者的預后，多種抗靶向藥物聯合曲妥珠單克隆抗體或序貫使用已成為一種新的治療方法。本文將回顧現有的研究成果，并圍繞各種抗HER2靶向治療藥物介紹支持HER2陽性乳腺癌治療的最新證據，以期為臨床治療提供參考。

一、HER2陽性乳腺癌的輔助治療

（一）曲妥珠單抗輔助治療

根據中國臨床腫瘤學家的共識，曲妥珠單抗1年的補充治療仍然是早期HER2陽性乳腺癌的標準選擇。然而，在相關研究結果中證實曲妥珠單抗輔助治療2年的療效并不優(yōu)于1年且DFS在兩組人群中均可達到50%左右，進而分析證實激素受體陰性和淋巴結轉移是HER2陽性乳腺癌最差的兩個預后因素，所以如何進一步降低HER2陽性乳腺癌風險亞型的復發(fā)風險尤為重要。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗分別對HER2和胞外結構域進行靶向治療，許多研究證實它們具有協同作用。同時在相關研究中發(fā)現抗HER2雙重靶向治療并沒有增加患者的心臟毒性，這進一步證實，對于具有高危因素的HER2陽性早期乳腺癌患者，H+P雙重靶向治療可以進一步降低術后復發(fā)的風險。

（二）酪氨酸激酶抑制劑治療

來那替尼是一種臨床上常用的小分子多靶點治療的口服藥，是酪氨酸激酶抑制劑的一種且該藥物對于HER2晚期陽性乳腺癌的療效已得到證實。高曉潔曾在研究中評估了另一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼）在輔助治療中的療效，結果發(fā)現拉帕替尼與曲妥珠單抗的聯合用藥沒有顯示出曲妥珠單抗單一藥物的優(yōu)勢，反而增加了不良反應。因此，根據最新的NCCN指南，僅推薦帕妥珠單抗和替尼對具有高危因素的HER2陽性乳腺癌進行輔助治療，后者強烈推薦用于激素受體陽性的高?；颊?。

二、HER2陽性乳腺癌免疫治療

目前，PD1/PD-L1抑制劑已被公認用于三陰性乳腺癌的治療，盡管HER2乳腺癌陽性的報道相對較少。然而，分子機制和臨床試驗證實，PD1/PD-L1抑制劑在HER2陽性乳腺癌的治療中具有良好的臨床療效，并且分子靶向藥物具有見效快、安全性高的特點，而PD1單純的使用具有見效慢的特點，所以二者結合有望更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。在一項臨床試驗結果中，認為單一的PD1/PD-L1抑制劑在治療HER2陽性乳腺癌方面有一定的局限性。PD1/L1抑制劑和HER2的組合在HER2的治療中可以發(fā)揮巨大作用。

三、HER2陽性乳腺癌晚期治療

相關研究結果表明，在二線處理中T-DM1組的PFS優(yōu)于拉帕替尼聯合卡培他濱。即使拉帕托尼和卡培他濱在取得進展后交叉至T-DM1組，T-DM1組仍然比拉帕替尼聯合卡培他濱好。因此，T-DM1被公認為二線治療的首選。同時，吡咯替尼是中國自主開發(fā)的可以口服且藥物在體內可起到不可逆轉作用的泛表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。它亦可抑制EGFR/HER1、HER2和HER4活動，目前被中國醫(yī)療保險批準用于治療HER2陽性的晚期乳腺癌。在相關研究中，專家們還提出，腦轉移一直是晚期癌癥患者死亡的主要原因之一。由于血腦屏障的存在，化療藥物和大分子抗體藥物往往不能產生更好的效果。圖卡替尼是HER2的口服高選擇性小酪氨酸激酶抑制劑。一項臨床研究表明，圖卡替尼可在治療HER2陽性乳腺癌的腦轉移方面是有效的，因此，被FDA認為是治療乳腺癌腦轉移的最優(yōu)藥物。

小結：

HER2靶向藥物的出現顯著改善了HER2陽性乳腺癌的治療和預后，也對不同的治療方式提出了新的要求。綜上所述，可以認為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗雙靶向治療已成為輔助治療領域的標準，聯合化療方案應是首選方案。然而，對于哪些患者應該給予新輔助治療，目前還沒有統一的認識。最后，有必要提出，現有指南和共識中還有許多其他處理方法。因此，在越來越重視精細醫(yī)學的時代，如何給予HER2陽性乳腺癌精準施治是每個臨床醫(yī)生需要慎重考慮的問題。

參考文獻

[1]字春澤，楊鑫，謝增澤，葉欽，楊越.曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗對HER2陽性乳腺癌的治療研究進展[J].中國老年保健醫(yī)學，2021，19（03）：110-112.

[2]王靜.HER2陽性乳腺癌治療的研究進展[J].家庭生活指南，2021，37（04）：166-168.

[3]高曉潔.HER2陽性乳腺癌靶向治療的研究進展[J].中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生，2020，35（11）：49-51.

[4]朱逸慜，徐兵河.Her2陽性乳腺癌的精準治療及研究進展[J].中國腫瘤外科雜志，2020，12（04）：294-300.

[5]楊艷芳，姜戰(zhàn)勝，顧林.HER2陽性乳腺癌治療模式的進展和優(yōu)化[J].中國腫瘤生物治療雜志，2020，27（05）：469-476.

[6]彭江云，姚偉城，王永強，鄧偉溪.HER2陽性乳腺癌治療及耐藥性研究進展[J].嶺南現代臨床外科，2020，20（02）：243-253.