謝青，朱小平，王玲

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)是兒童時期最常見的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)達國家兒童AD的發(fā)生率高達20%[1-3]。2015年中國12城市1～7歲兒童流調(diào)結(jié)果顯示其發(fā)病率已達到12.94%[4]，可以說，特應性皮炎已成為發(fā)達國家和新型工業(yè)國家嚴重的公共衛(wèi)生問題。隨著我國經(jīng)濟的飛速發(fā)展，過敏性疾病，包括AD，越來越成為困擾嬰幼兒的嚴重問題。嬰幼兒時期的特應性皮炎是“過敏進程”的重要起始階段，可能導致未來兒童更多過敏性疾病的發(fā)生[5-12]，給患者和其家庭造成沉重的負擔。目前針對AD最主要的干預措施是控制患者癥狀，而有關(guān)AD預防的有效方法尚未建立，尤其是有足夠循證醫(yī)學證據(jù)支持的預防手段和措施亟待研究和加強。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，過敏患兒的腸道微生物群多樣性有所減少[13]，過敏嬰兒與非過敏嬰兒的腸道微生物菌群組成存在差異[14-17]，且其腸道微生物菌群的變化早于過敏性疾病的表現(xiàn)[18]，從而引起了人們對早期腸道菌群失調(diào)與過敏性疾病發(fā)病率增加聯(lián)系的關(guān)注[19]，相關(guān)專家提出了改善嬰兒期腸道微生態(tài)環(huán)境可能有助于嬰兒期過敏性疾病預防的假設[20-21]。圍繞如何改善嬰幼兒腸道微生態(tài)，進而預防過敏性疾病，近年來提出了多種策略，增加嬰幼兒益生元攝入是其中的一種。

益生元是指“人體不消化或難以消化的食物成分，它可以通過選擇性刺激結(jié)腸中的一種或少數(shù)幾種細菌的生長或活性而對宿主產(chǎn)生有益影響，從而增進宿主健康”[22]。嬰幼兒腸道菌群與膳食息息相關(guān)[23]，益生元可以模擬母乳中的低聚糖，影響腸道菌群的種類和數(shù)量，參與腸道黏膜免疫，從而可能對過敏性疾病的發(fā)生產(chǎn)生預防作用[16]。本研究對應用益生元預防嬰幼兒特應性皮炎的有效性進行Meta分析，以期為臨床實踐提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以“嬰幼兒”“益生元”“特應性皮炎”“濕疹”為中文檢索詞，以“infant”“prebiotics”“atopic dermatitis”為英文檢索詞，分別系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)、Cochrane、Embase、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時限設定為1995年6月至2019年8月，語種限定為中文和英文。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進行檢索，同時手工檢索已經(jīng)發(fā)表和通過引文追溯得到的文獻進行補充。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：(1)研究對象為出生后6個月內(nèi)的嬰兒，低風險嬰兒與高風險嬰兒均納入；(2)研究類型為隨機對照試驗；(3)提供研究對象接受益生元的具體種類及方法。排除標準：(1)綜述、系統(tǒng)評價等二次文獻或三次文獻；(2)相同作者對同一人群的重復研究，對重復報告者，取資料最完整的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取

由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則由第三方協(xié)助裁定，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。按照設計好的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：(1)納入研究文題、第一作者、發(fā)表年份和文獻來源等；(2)研究的樣本量、年齡和干預情況等；(3)主要結(jié)局指標。

1.4 納入研究的文獻質(zhì)量評價

由2名研究者獨立使用Jadad量表對納入研究進行偏倚風險評價。當評價結(jié)果存在分歧時，通過討論或由第三方協(xié)助解決。Jadad量表由三部分組成，包括隨機化、盲法、失訪/退出。1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。本研究涉及二分類數(shù)據(jù)，利用風險比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)為效應分析統(tǒng)計量。采用卡方檢驗分析各研究間的異質(zhì)性(檢驗水準α=0.1)，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

文獻篩選采用系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告的條目(preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses,PRISMA)原則和流程進行，共檢索到文獻105篇，其中中文0篇，英文105篇，按照納入排除標準，本研究共納入文獻6篇[24-29]，均為英文文獻(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與文獻質(zhì)量評價

納入研究的基本特征見表1。Jadad量表評價顯示，所納入6篇文獻均為4或5分(表2)，文獻質(zhì)量較高。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評估(Jadad量表)Table 2 Quality assessment of included studies(Jadad scale)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 益生元預防嬰幼兒特應性皮炎效果 6個研究關(guān)于益生元預防嬰幼兒特應性皮炎，各研究結(jié)果無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.23,I2=27%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示益生元對嬰幼兒特應性皮炎不具有顯著的預防作用(OR=0.81,95%CI：0.64～1.02,P=0.06)(圖2)，且無論是過敏高危嬰幼兒還是過敏低危嬰幼兒，益生元保護效應均不顯著(高危嬰幼兒組：OR=0.83,95%CI:0.64～1.08,P=0.17；低危嬰幼兒組：OR=0.58,95%CI：0.31～1.08,P=0.08)(圖3)。

圖2 添加益生元對嬰幼兒特應性皮炎發(fā)生率影響的森林圖

圖3 益生元對過敏高危嬰幼兒及低危嬰幼兒特應性皮炎預防效果森林圖

2.3.2 發(fā)表偏倚

對納入文獻的發(fā)表偏倚作漏斗圖進行分析，如圖4 所示，未發(fā)現(xiàn)漏斗圖存在明顯的對稱性問題，且散點均分布于漏斗內(nèi)，提示發(fā)表偏倚的可能性較小(圖4)。

圖4 添加益生元對嬰兒特應性皮炎發(fā)生率影響的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of the effect of prebiotics on the incidence of atopic dermatitis in infants

2.3.3 敏感性分析

采用逐一排除單個研究的方法進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在剔除Boyle等[29]研究后，Meta分析結(jié)果發(fā)生方向性改變，提示結(jié)果不穩(wěn)定，可能的原因是該研究樣本量較大，在合并分析時占較大權(quán)重；而小樣本量研究結(jié)果與大樣本量研究結(jié)果存在明顯不同所致。由于小樣本量研究可能帶來多種偏倚風險，本研究更傾向于采納大樣本研究結(jié)果的結(jié)論。

3 討論

3.1 益生元對特應性皮炎的預防作用尚不明確

相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，益生元具有調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)的能力。益生元可作為免疫刺激因子，促進腸道免疫細胞的生長，提高血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)和白細胞介素-2(IL-2)的含量，通過調(diào)節(jié)機體免疫球蛋白和細胞因子，促進Th1/Th2細胞的平衡[30]。Vonks等[31]用低聚果糖(FOS)喂養(yǎng)牛奶蛋白乳清致敏的小鼠，發(fā)現(xiàn)急性過敏反應和肥大細胞的脫顆粒得到有效緩解，說明益生元能夠通過改善肥大細胞的脫顆?，F(xiàn)象減少過敏癥的發(fā)生。但是在益生元是否可以預防特應性皮炎的問題上，目前的觀點仍不一致。自從Moro等[26]2006年首次研究提出了預防作用的可能性以來，相關(guān)爭議一直存在，一些后來的研究也無法得出有預防作用的結(jié)論。因而，目前國內(nèi)外主要的嬰幼兒指南，都沒有將益生元作為預防嬰幼兒過敏癥及特應性皮炎的推薦。本研究通過收集已發(fā)表的益生元對嬰幼兒特應性皮炎作用的研究，經(jīng)過嚴格篩選和文獻質(zhì)量評價，最終納入較高質(zhì)量的研究進行Meta分析。分析結(jié)果表明，益生元對于嬰幼兒特應性皮炎的預防作用尚不明確，仍需進一步的大樣本研究才能確定，與相關(guān)指南的建議一致。對嬰幼兒來說，其過敏性疾病的發(fā)生率與父母的過敏狀態(tài)密切相關(guān)。無過敏家族史的嬰幼兒過敏性疾病的發(fā)生率只有10%，而父母是過敏癥患者的嬰幼兒過敏性疾病的發(fā)生率則達20%～30%[32]。因而，嬰幼兒過敏家族史，即是否是過敏高風險嬰幼兒，對于研究結(jié)果可能會造成重要影響。在既往的研究中，人們懷疑研究結(jié)果不一致的偏倚在于嬰幼兒本身的差異，主要在于納入研究的嬰幼兒過敏風險不一致。本研究將高過敏風險嬰幼兒和低風險嬰幼兒分開進行亞組分析，但結(jié)果仍未改變，說明無論對于過敏高危嬰幼兒還是低危嬰幼兒，益生元對于特應性皮炎的預防作用都是不明確的，對于益生元的推薦及使用應該更為謹慎。

3.2 本Meta分析的局限性以及對未來研究的啟示

本研究納入研究的特征各有不同，地域多為意大利、瑞士等歐洲國家，涉及其他地區(qū)的研究很少。益生元使用的療程和劑量也各有不同，主要為低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS)，其他種類使用較少，且診斷標準與隨訪時間也不盡相同,而且相關(guān)研究的脫失率較高,這些特征將在一定程度上影響結(jié)果的外推性。益生元在常見的水果蔬菜中廣泛存在，也可以大規(guī)模地通過工業(yè)生產(chǎn)[22, 33]，因而是非常理想的膳食干預手段。如果益生元對于預防嬰幼兒特應性皮炎有效，醫(yī)務工作者及受過敏癥困擾的父母將能獲得一種廉價而有力的預防嬰幼兒過敏性疾病的工具[34-35]。然而，目前已有的研究尚無法為這種工具的使用提供足夠的依據(jù)。因此，需要更多的研究關(guān)注地區(qū)、益生元種類、劑量和療程等特征，嚴格實驗過程，減少脫失率，獲得更為有力的證據(jù)，才能進一步證明益生元對于特應性皮炎的預防作用。