郭慧錦，劉藝婧，王 茜，張梅玲，盧凱華

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210029

基因檢測技術(shù)的發(fā)展推動了肺癌分子生物學(xué)水平的研究，晚期非小細(xì)胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）的靶向治療也因此進(jìn)入了新的時代。表皮生長因子受體（epidermal growth factor re?ceptor，EGFR）是NSCLC 重要的驅(qū)動基因，高達(dá)50%的亞洲NSCLC 患者及10%～15%的西方患者均攜帶EGFR 突變，以肺腺癌患者多見［1］，其中EGFR19 外顯子缺失突變及21外顯子點突變最為常見，這2種突變被稱為EGFR 經(jīng)典突變，共計占非小細(xì)胞肺癌EGFR 突變的85%［2］。EGFR?酪氨酸激酶抑制劑（ty?rosine kinase inhibitor，TKI）通過競爭性結(jié)合EGFR的ATP結(jié)合位點，抑制腫瘤細(xì)胞與EGFR相關(guān)的酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，發(fā)揮抗腫瘤作用［2］。一線使用EGFR?TKI治療晚期NSCLC，較傳統(tǒng)化療在客觀緩解率（ob?jective response rate，ORR）及無進(jìn)展生存期（progres?sion?free survival，PFS）上表現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢［3-5］。進(jìn)一步的事后分析及間接對比研究顯示，EGFR19 外顯子缺失突變患者在接受EGFR?TKI 治療后，較傳統(tǒng)化療表現(xiàn)出了更高的應(yīng)答率、PFS 及總生存期（overall survival，OS），具有總體生存優(yōu)勢，而EG?FR21 外顯子突變的患者卻未獲得明顯的OS改善［6-7］。如何進(jìn)一步提高EGFR21 外顯子突變患者的生存獲益，是臨床醫(yī)生密切關(guān)注的問題。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，EGFR?TKI 聯(lián)合化療的PFS 及OS 顯著優(yōu)于EGFR?TKI 單藥治療［4，8-9］。本課題組前期對144 例晚期NSCLC 患者進(jìn)行回顧性分析［10］，提示?？颂婺崧?lián)合化療對比單藥治療明顯延長患者中位PFS及OS，不良反應(yīng)可耐受。本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，回顧性分析174 例初治晚期EGFR21 與19 外顯子突變的NSCLC 患者，在接受?？颂婺釂嗡幓蚵?lián)合含鉑雙藥化療一線治療后的近期及遠(yuǎn)期療效差異，以期為提高EGFR21 外顯子突變的晚期NSCLC 患者的生存獲益探索治療方案。

1 對象和方法

1.1 對象

2012 年8 月—2020 年10 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的174 例EGFR19 或21 外顯子突變的晚期NSCLC 患者，分為單藥組和聯(lián)合組，并將每組分為19突變亞組及21突變亞組。均為局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移失去手術(shù)機(jī)會的經(jīng)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期ⅢB 期及以上患者，且存在至少1 個可客觀評估療效的靶病灶。單藥組81 例，EGFR19 外顯子缺失突變43 例，EGFR21 外顯子L858R 突變38 例；聯(lián)合組93 例，EGFR19 外顯子缺失突變49 例，EG?FR21外顯子L858R突變44例。兩組中19突變亞組及21突變亞組患者性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、病理類型、臨床分期進(jìn)行比較分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1）。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查和批準(zhǔn)，并知情同意。

表1 兩組患者臨床特征比較Table 1 Patients characteristics in two groups

1.2 方法

單藥組患者均一線接受?？颂婺幔▌P美納，杭州貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司）3次/d，每次125 mg口服治療。聯(lián)合組患者均在單藥組治療基礎(chǔ)上，同步聯(lián)合含鉑雙藥方案化療，每21 d為1個周期。

兩組患者治療前均接受腫瘤標(biāo)志物、胸腹部增強(qiáng)CT、頭顱MRI、骨ECT 檢查。治療第1 周期結(jié)束后復(fù)查前述項目，以后每2個周期進(jìn)行復(fù)查，患者用藥直至腫瘤發(fā)生客觀依據(jù)上的進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0評估。

按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1進(jìn)行療效評估，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），ORR為CR及PR所占的比率，疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD的人群所占的比率。PFS定義為從首次接受用藥到腫瘤發(fā)生進(jìn)展或因任何原因死亡的時間。OS 定義為從用藥開始至因任何原因死亡的時間。隨訪截至2021年3月15日。截至隨訪時間無進(jìn)展的病例，在統(tǒng)計時視作刪失數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。滿足正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗比較組間差異。計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗比較組間差異。采用Kaplan?Meier 法進(jìn)行單因素生存分析，繪制生存曲線，并用Log?Rank法比較生存曲線之間的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR21/19 外顯子突變患者接受?？颂婺釂嗡幹委煰熜П容^

?？颂婺釂嗡幹委? 個周期后，21 突變組對比19突變組ORR及DCR無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05，表2）。

表2 單藥組患者治療1周期ORR、DCR對比Table 2 Comparison of ORR，DCR after 1 cycle Icotinib treatment ［n（%）］

采用Kaplan?Meier 法單因素分析可得，在接受?？颂婺釂嗡幹委熀螅?1突變組中位PFS為9.5個月（95%CI：8.031～10.969 個月），19 突變組中位PFS 為13.0個月（95%CI：11.404～14.596個月），兩組PFS比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039，圖1A）。21突變組對比19 突變組中位OS 為25.8 個 月（95%CI：23.881～27.719 個 月）vs.26 個 月（95%CI：21.124～30.876 個月），兩組OS 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.502，圖1B）。

圖1 21、19突變亞組患者接受?？颂婺釂嗡幹委煹腜FS（A）、OS（B）對比Figure 1 Comparison of PFS（A），OS（B）of patients receiving Icotinib treatment according to EGFR 21 or 19 exon mutation

2.2 EGFR21/19 外顯子突變患者接受?？颂婺崧?lián)合化療療效比較

?？颂婺崧?lián)合含鉑雙藥化療1 個周期治療后，21突變組對比19突變組ORR及DCR無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05，表3）。

表3 聯(lián)合組患者治療1周期ORR、DCR對比Table 3 Comparison of ORR，DCR after 1 cycle combined treatment ［n（%）］

采用Kaplan?Meier 法單因素分析可得，在接受?？颂婺崧?lián)合含鉑雙藥化療治療后，21突變組中位PFS為15.3個月（95%CI：12.824～17.776個月），19突變組中位PFS為22.1個月（95%CI：16.130～28.070個月），兩組PFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.159，圖2A）。21突變組對比19 突變組中位OS 為46.0 個月（95%CI：25.602～66.398 個月）vs.61.0 個月（95%CI：43.518～78.482 個月），兩組OS 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.158，圖2B）。

圖2 21、19突變亞組患者接受聯(lián)合治療的PFS（A）、OS（B）對比Figure 2 Comparison of PFS（A），OS（B）of patients receiving Icotinib in combination with chemotherapy according to EG?FR 21 or 19 exon mutation

2.3 EGFR21 外顯子突變患者接受埃克替尼單藥/聯(lián)合化療療效比較

EGFR21外顯子突變患者接受1個周期治療后，聯(lián)合組對比單藥組ORR 及DCR 無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05，表4）。

表4 21外顯子突變患者治療1周期ORR、DCR對比Table 4 Comparison of ORR，DCR after 1 cycle treatment of patients with 21 mutation

采用Kaplan?Meier 法單因素分析可得，在EGFR21外顯子突變患者中，聯(lián)合組中位PFS為15.3個月（95%CI：12.824～17.776個月），單藥組中位PFS為9.5個月（95%CI：8.031～10.969個月），兩組PFS比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002，圖3A）。聯(lián)合組對比單藥組中位OS 為46.0 個月（95%CI：25.602～66.398 個月）vs.25.8 個月（95%CI：23.881～27.719 個月），兩組OS 比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004，圖3B）。

圖3 21外顯子突變患者接受兩種治療的PFS（A）、OS（B）對比Figure 3 Comparison of PFS（A），OS（B）of patients with 21 mutation after two treatments

2.4 EFGR19 外顯子突變患者接受?？颂婺釂嗡?聯(lián)合化療療效比較

EGFR19外顯子突變患者接受1個周期治療后，聯(lián)合組對比單藥組ORR 及DCR 無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05，表5）。

表5 19外顯子突變患者治療1周期后療效評價Table 5 Comparison of ORR，DCR after 1 cycle treatment of patients with 19 mutation

采用Kaplan?Meier 法單因素分析可得，在EG?FR19外顯子突變患者中，聯(lián)合組中位PFS為22.1個月（95%CI：16.130～28.070）個月，單藥組中位PFS為13.0個月（95%CI：11.404～14.596個月），兩組PFS比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001，圖4A）。聯(lián)合組對比單藥組中位OS 為61.0 個月（95%CI：43.510～78.490 個月）vs.26.0 個月（95%CI：21.124～30.876 個月），兩組OS比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001，圖4B）。

圖4 19外顯子突變患者接受不同治療的PFS（A）、OS（B）對比Figure 4 Comparison of PFS（A），OS（B）of patients with 19 mutation after two treatments

3 討論

隨著基因檢測及靶向藥物的發(fā)展，晚期NSCLC的治療模式日趨于個體化精準(zhǔn)化治療。EGFR 是NSCLC 重要的驅(qū)動基因，包括插入突變、缺失突變和點突變3種不同的類型，以19外顯子缺失突變及21 外顯子點突變最為常見［2］。其中19 外顯子突變主要是第746～752 位密碼子的缺失突變，導(dǎo)致亮氨酸?精氨酸?谷氨酸?丙氨酸序列丟失，改變了受體ATP 結(jié)合囊的角度，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對TKI 的敏感性。21外顯子突變主要是858位點上的密碼子出現(xiàn)了胸腺嘌呤到鳥嘌呤的轉(zhuǎn)換，引起EGFR 蛋白中該位點的亮氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼?，使活化中心穩(wěn)定性更高，對酪氨酸激酶信號通路激活能力更強(qiáng)，靶點突出，因此更易被TKI阻斷，發(fā)揮抗腫瘤作用［11］。

LUX?lung3 及LUX?lung6 研究分別探討了阿法替尼對比培美曲塞/順鉑、吉西他濱/順鉑在晚期肺腺癌患者的一線治療中的療效，結(jié)果顯示阿法替尼較傳統(tǒng)化療可顯著提高PFS，但OS 無明顯獲益［3］。吳一龍等［7］在對這兩項研究的匯總分析中指出，雖然阿法替尼未能顯著改善兩項研究中總體人群的OS，但進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，19 外顯子缺失突變患者使用阿法替尼還是帶來了顯著的OS 改善，而在21外顯子L858R突變患者中，則未見顯著OS差異，提示19 外顯子缺失突變患者較21 外顯子L858R 突變患者一線使用EGFR?TKI 擁有更多的臨床獲益。一項薈萃分析［6］同樣提示21 外顯子L858R 突變的NSCLC 患者在使用EGFR?TKI 治療時PFS 和OS 小于19外顯子缺失突變患者。有研究認(rèn)為，這是由于EGFR?TKI對19外顯子缺失細(xì)胞磷酸化的抑制程度更高所致［11］。張力等［12］認(rèn)為，EGFR 突變?nèi)菀装l(fā)生合并突變，尤其是某些特殊的合并突變會降低EGFR?TKI 的療效，21 外顯子L858R 突變中合并突變發(fā)生率更高，一般會和KRAS、TP53、PTEN等基因突變合并出現(xiàn)，因此，21外顯子L858R突變患者接受EGFR?TKI治療的療效略差。?？颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的一代EGFR?TKI，較吉非替尼療效相當(dāng)，安全性更好［13］。本研究在課題組前期研究［10］基礎(chǔ)上，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對174 例EGFR21 或19 外顯子突變的初治晚期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示在使用埃克替尼單藥治療的EGFR 敏感突變患者中，EGFR21 外顯子突變患者的中位PFS 較EGFR19 外顯子缺失患者縮短，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這一點與既往研究結(jié)果一致。然而，本研究中接受?？颂婺釂嗡幹委煹腅GFR21 及19 外顯子突變患者，中位OS未表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.481），可能與本研究樣本量較少及早期收集的部分患者受限于經(jīng)濟(jì)、藥物可及性等因素，一線治療進(jìn)展后未行后續(xù)抗腫瘤治療有關(guān)。

近年來，為了優(yōu)化NSCLC 的一線治療方案，研究者們作出了諸多嘗試。NEJ009研究表明，吉非替尼聯(lián)合含鉑雙藥化療對比吉非替尼單藥一線治療EGFR 敏感的晚期NSCLC，中位PFS 及OS 均顯著延長［8］。此外，多項臨床研究均表明，EGFR?TKI 聯(lián)合化療的PFS 及OS 顯著優(yōu)于單用EGFR?TKI［4，9］。為探究EGFR?TKI聯(lián)合化療后是否能擴(kuò)大21外顯子突變患者的生存獲益，本研究對比了?？颂婺釂嗡幓蚵?lián)合含鉑雙藥化療一線治療EGFR19 或21 外顯子突變的NSCLC 的療效區(qū)別。本研究發(fā)現(xiàn)，EGFR19及21外顯子突變亞組患者，在接受?？颂婺崧?lián)合含鉑雙藥化療后，其PFS、OS 均較埃克替尼單藥治療顯著延長（P<0.05），這與前述NEJ009 等研究相符。對聯(lián)合組患者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，EGFR21 外顯子突變患者雖較19外顯子突變患者的PFS及OS有所減少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示?？颂婺崧?lián)合化療應(yīng)用于21 外顯子突變患者中可取得與19 外顯子突變患者相當(dāng)?shù)腜FS 及OS。體外研究表明，埃克替尼可通過下調(diào)胸苷酸合成酶來增加培美曲塞的細(xì)胞毒作用［14］，同時，?？颂婺崧?lián)合培美曲塞可減少腫瘤血管生成［15］從而延緩耐藥的發(fā)生，考慮EGFR21 及19 外顯子突變的晚期NSCLC 患者均可通過EGFR?TKI 聯(lián)合化療延緩腫瘤的耐藥時間，取得更高的生存獲益。

綜上所述，對于EGFR 敏感突變的晚期NSCLC患者，埃克替尼聯(lián)合化療一線治療對比?？颂婺釂嗡幹委?，可顯著改善PFS 及OS，且21 外顯子突變患者與19 外顯子突變患者生存獲益相當(dāng)。?？颂婺崧?lián)合化療可作為EGFR突變陽性的NSCLC患者尤其是21 外顯子L858R 突變患者的一線治療推薦選擇。本研究為回顧性研究，研究時間跨度大，總體樣本量較少，且不同病理類型患者接受的含鉑化療方案不同，存在一定的局限性，未來可能需要大樣本前瞻性研究進(jìn)行驗證。