楊茹，黃霖霖，彭文濤

（四川大學華西護理學院/四川大學華西第二醫(yī)院 護理部，四川 成都 610041）

追趕生長是指去除疾病、 饑餓等病理因素后嬰兒加速生長的過程[1]，早產(chǎn)兒早期通過追趕生長，短期內促進生長發(fā)育，降低營養(yǎng)不良、神經(jīng)發(fā)育障礙等風險，但可能與童年期、成年期代謝性紊亂有關[1-3]。但目前有關早產(chǎn)兒追趕生長文獻計量學統(tǒng)計較少，本研究通過文獻計量學方法和cite space 可視化文獻圖譜工具，對Web of Science 數(shù)據(jù)庫收錄近20 年早產(chǎn)兒追趕生長相關研究進行熱點和趨勢分析，為進一步研究早產(chǎn)兒追趕生長， 預防代謝性疾病提供借鑒依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略 數(shù)據(jù)來源為Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫中2000-2020 年有關早產(chǎn)兒追趕生長文獻。 采用MeSH 主題詞加自由詞檢索方式，具體檢索式如下：TS=(infant, premature OR infant, extremely premature OR premature birth OR preterm*OR premature OR premature birth* OR preterm birth*OR Neonatal Prematurity) AND (early growth acceleration OR growth acceleration OR catch-up growth OR catch up OR catch up growth OR rapid weight gain)。

1.2 納入排除標準 納入文獻類型為Article 和Review。 排除 Proceedings Paper、Book Chapter、Editorial Material、Meeting Abstract、Letter、Early Access 和Database Review 等類型文獻；排除和早產(chǎn)兒、追趕生長無關文獻；排除重復文獻。

1.3 數(shù)據(jù)轉化 將得到的文獻在導出功能欄選擇“保存為其他文件格式”，記錄內容選擇“全記錄與引文格式”，以“純文本”格式導出，“download _txt”命名格式保存，導入 cite space（5.7.R2 版本）。

1.4 數(shù)據(jù)分析 將文獻數(shù)據(jù)導入Cite Space， 時間分區(qū)(Time slicing)：從 2000-2020 年，每 1 年為一個時間切片； 節(jié)點類型 （Node type）： 分別選擇國家（Country）、作者（Author）機構 （Institution）、關鍵詞（Keyword）、文獻共被引（Reference），逐步對各數(shù)據(jù)進行共現(xiàn)、聚類分析；節(jié)點閾值選擇Top=50，即每個時區(qū)選擇前50 高頻出現(xiàn)的節(jié)點， 連線強度選擇Cousin；修剪選項（Pruning）：關鍵路徑（Pathfinder），修剪切片網(wǎng)（Pruning slice Network）。

2 結果

2.1 發(fā)文現(xiàn)狀分析 共檢索到558 篇文章，按照納入、排除標準去除重復、不相關文獻，最終納入449篇文獻。 早產(chǎn)兒追趕生長有關文獻發(fā)文量總體呈低水平波動上升趨勢，年發(fā)文量低于40 篇，從2000 年開始發(fā)文量逐漸升高，到2018 年發(fā)文量最多，達41篇。 納入文獻共涉及55 個國家，436 所機構，發(fā)文量最多的國家是美國， 為111 篇， 且在該領域排名前10 高產(chǎn)機構中有3 家來自美國，接下來分別是英國59 篇、荷蘭 51 篇、澳大利亞 39 篇、德國 34 篇和瑞典29 篇，其中荷蘭的伊拉斯姆斯大學以及瑞典的卡羅琳斯卡學院是該領域發(fā)文產(chǎn)量高的機構， 中國發(fā)文量第7，為28 篇。 對作者進行共被引分析發(fā)現(xiàn)，南安普頓大學的Barker 教授共被引頻次為158、 凱斯西儲大學Hack 教授共被引頻次為140、 倫敦大學Singhal A 教授共被引頻次為105、 英國倫敦兒童健康研究所Lucas 教授以及耶魯大學Ehrenkranz 教授，共被引頻次為100，這5 名學者分別是作者高共被引前5，在該領域具有較高的學術影響力。

2.2 知識基礎分析 文獻共被引是指2 篇或多篇文獻同時被另外一篇文獻所引證， 那么這2 篇文獻構成共被引關系[4]。 通過文獻共被引，可以提供學科領域中重要知識來源分布[5]。 對納入文獻進行共被引分析，共被引頻次>30 的5 篇文獻見表 1。

表1 排名前5 高被引文獻

從表1 可見： 第1 篇為美國耶魯大學Ehrenkranz教授[6]于 2006 年在 Pediatrics 發(fā)表，評估 495 例出生體質量500~1 000 g、 平均胎齡為26 周的超低出生體質量兒住院期間的體質量、 頭圍生長速度增加與后期腦癱、 神經(jīng)發(fā)育指數(shù) （Mental Developmental Index MDI）和精神運動發(fā)育指數(shù)（Psychomotor Development Index PDI）等神經(jīng)發(fā)育障礙、生長發(fā)育的關系。

第2 篇為英國倫敦大學Singhal 教授[7]2003 年在Lancet 發(fā)表，研究早期營養(yǎng)對早產(chǎn)兒青少年期心血管危險因素影響。 將出生體質量<1 850 g 早產(chǎn)兒隨機分配到營養(yǎng)豐富和營養(yǎng)較低的早產(chǎn)兒配方奶中， 喂養(yǎng)至嬰兒體質量到達2 000 g 或出院，13~16歲時測定血壓、血脂和空腹胰島素原濃度（胰島素抵抗標志物）。 研究發(fā)現(xiàn)，低營養(yǎng)飲食組的早產(chǎn)青少年空腹胰島素原濃度低于高營養(yǎng)飲食組， 揭示早產(chǎn)兒生命早期的相對營養(yǎng)不良可能對胰島素抵抗產(chǎn)生有益影響， 反之早期快速追趕生長可能對后期心血管和代謝性疾病產(chǎn)生不利影響。

第3 篇為美國凱斯西儲大學Hack 教授[8]于2003年在Pediatrics 發(fā)表，研究平均出生體質量為1 189 g，平均胎齡為29.8 周的103 名男性和92 名女性極低出生體質量兒（Very Low Birth Weight，VBLW）從出生到20 歲生長發(fā)育的變化。 分別在出生時、40 周、8 月、20月、8 歲和20 歲時測量和計算體質量、身高Z 評分，在8 歲時選擇與101 名男性和107 名女性正常出生體質量兒進行對比，計算體質指數(shù)（body mass index，BMI）Z評分。 研究結果表明：8 歲時男性極低出生體質量兒的身高、體質量、BMI 均顯著低于對照組，女性極低出生體質量兒的體質量、身高和對照組存在顯著差異，但身高差異不顯著； 到20 歲時女性極低出生體質量兒的體質量、身高、BMI 實現(xiàn)追趕生長，而男性極低出生體質量兒身高、體質量顯著低于正常體質量兒。

第4 篇為新西蘭奧克蘭大學Hofman 教授[9]于2004 年于 N Engl J Med 發(fā)表， 測量 50 名胎齡<32周早產(chǎn)兒，22 名健康足月兒4~10 歲胰島素敏感性，研究結果表明，和健康足月兒相比，早產(chǎn)兒胰島素敏感性降低約40%，可能是Ⅱ型糖尿病的危險因素。

第5 篇為瑞士蘇黎世大學Latal-Hajnal 教授[10]于2003 年于J Pediatr 發(fā)表，研究宮內營養(yǎng)不良和生后生長發(fā)育模式對極低出生體質量兒神經(jīng)發(fā)育影響。 對219 例出生體質量<1 250 g 極低出生體質量的兒童2 歲時進行體格指標測量和神經(jīng)發(fā)育檢查，神經(jīng)發(fā)育檢查通過MDI、PDI 和標準化神經(jīng)系統(tǒng)檢查。 研究發(fā)現(xiàn)出生后的生長發(fā)育模式而不是出生時體質量和胎齡決定后期神經(jīng)發(fā)育結果，2 歲時追趕生長較差的早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率較高、運動發(fā)育受損。2.3 研究熱點與前沿 將納入文獻進行關鍵詞共現(xiàn)和聚類分析， 共得到190 個關鍵詞， 其中排名前20 的高頻關鍵詞見表 2。 通過 Cite Space 用 LLR 算法進行關鍵詞聚類，聚類圖譜模塊值Q=0.423，＞0.3，表明聚類社團結構是顯著的，平均輪廓值S=0.7 624，＞0.7，聚類是高效令人信服的。聚類共得到7 個聚類標簽，詳細信息見表3。從聚類共現(xiàn)圖譜中可見，7 個聚類標簽之間緊密連接、關系密切。 其中聚類#0、聚類#1 和聚類#3 主要從早產(chǎn)兒追趕生長人體測量學指標和早期營養(yǎng)對早產(chǎn)兒兒童期、 青年期神經(jīng)認知功能、運動發(fā)展以及身體組成、胰島素抵抗、肥胖等代謝方面影響； 聚類#2 和聚類#6 主要研究早產(chǎn)兒追趕生長對后期高血壓、 動脈粥樣硬化等心血管疾病的影響； 聚類#4 主要描述早產(chǎn)兒追趕生長對哮喘、支氣管肺發(fā)育不良等肺部疾病影響。 聚類#5 闡述了早產(chǎn)兒追趕生長對后期糖尿病的影響， 其中探討了機制研究和理論假設。

圖2 早產(chǎn)兒追趕生長關鍵詞聚類共現(xiàn)圖譜

表2 早產(chǎn)兒追趕生長研究中排名前20 高頻關鍵詞

表3 早產(chǎn)兒追趕生長研究中關鍵詞聚類表

從聚類圖譜和聚類內容來看，目前早產(chǎn)兒追趕生長主要集中在以下3 方面：（1）早產(chǎn)兒追趕生長對兒童期、青少年期神經(jīng)發(fā)育、哮喘、心血管和糖尿病等代謝性疾病的影響；（2） 宮內發(fā)育不良（intrauterine growth retardation）、低出生體質量（low birth weight）和追趕生長（catch-up growth）等影響后期健康的因素，進而探討發(fā)生機制和理論假設，包括DOHaD 理論 （developmental origins of health and disease,DOHaD）、巴克假說（barker hypothesis）、節(jié)約表型假說（thrifty phenotype hypothesis） 和表觀遺傳學（epigenetics）；（3）評價早產(chǎn)兒追趕生長指標，例如人體測量學（anthropometry）、皮褶厚度（skinfolds）、體質量指數(shù)（body mass index, BMI）等測量指標對早產(chǎn)兒追趕生長過程中腹部肥胖（abdominal fat）和皮下脂肪（subcutaneous fat）等身體組成（body composition）的監(jiān)測。

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒追趕生長研究關注遠期發(fā)展 從關鍵詞和聚類圖譜可以看出， 目前早產(chǎn)兒追趕生長研究熱點集中于追趕生長與早產(chǎn)兒兒童期和成年期神經(jīng)發(fā)育、哮喘、肥胖、心血管和糖尿病等代謝性疾病之間聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，早期體質量迅速增加的早產(chǎn)兒在童年期、青年期可能表現(xiàn)出以胰島素抵抗、2 型糖尿病、高血壓等為特征的代謝綜合征（MS）[1-3，11]。 早產(chǎn)兒生后1 歲到兒童期體質量快速增長與青少年期脂肪量（fat mass， FM）增加、空腹胰島素和血壓升高，胰島素敏感性降低有關[12]。 對871 例兒童BMI 進行測量， 發(fā)現(xiàn)極早產(chǎn)兒出生后2 年體質量快速增長與10 年后超重、肥胖風險增高有關[2]。嬰兒期體質量迅速增長顯著增加了早產(chǎn)兒8~11 歲兒童期肥胖風險[3]。因此優(yōu)化早產(chǎn)兒生長發(fā)育模式， 關注早產(chǎn)兒追趕生長速度和質量， 對早產(chǎn)兒遠期生存質量的改善和非傳染性疾病的預防可能起到重要作用。

3.2 早產(chǎn)兒追趕生長致后期代謝性疾病影響因素、理論假說和機制研究增加 20 世紀80 年代開始，David Barker 通過對赫爾辛基隊列和荷蘭饑荒隊列跟蹤調查，發(fā)現(xiàn)早期宮內發(fā)育不良、環(huán)境暴露和成人期血壓、胰島素抵抗、2 型糖尿病、心血管疾病和肥胖等不良健康結局有關。基于此，David Barker 提出了健康和疾病發(fā)展起源，也叫多哈理論或巴克假說，即子宮內營養(yǎng)不良或早期不良事件會永久性或程序性改變后代組織結構、身體成分和新陳代謝，導致成年期心血管和糖尿病風險增加[13]。 此外，在1992 年巴克提出節(jié)儉表型假說 （thrifty phenotype hypothesis）[14]，認為胎兒和嬰兒早期營養(yǎng)不良程導致β 細胞發(fā)育、功能受損，胰島素抵抗和敏感性降低，成年期易發(fā)糖尿病。

在這些理論的指導下， 大量流行病學和動物研究表明低出生體質量[15-16]、早產(chǎn)[17-18]、SGA[19-20]、宮內生長發(fā)育不良[21]等生命早期不良因素與后期代謝性疾病的發(fā)生密切相關，且出生后身高、體質量加速增長的追趕生長模式[22-23]，將增加成年期代謝性疾病發(fā)生風險，但其機制還尚未明確。

隨著表觀遺傳[24]、蛋白質組學、代謝組學和微生物組學的出現(xiàn)， 為研究早產(chǎn)兒追趕生長和后期健康提供解釋。 經(jīng)歷體質量、身高追趕生長的嬰兒，表現(xiàn)出GPR120、NKX6.1 等基因高甲基化，與12 月和24月較低BMI、脂肪量身體成分和較高的胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估（Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance,HOMA-IR）有關[23]。 臍帶血 miR-576-5P，與1 歲體質量、身高追趕生長顯著相關，是6 歲體質量、腰圍、臀圍、腎周脂肪預測因子[25]。 但早產(chǎn)兒追趕生長和后期代謝性疾病關系受到多種因素影響，未來研究可從分子角度進行進一步機制研究， 為早產(chǎn)兒追趕生長提供更多依據(jù)。

3.3 需要全面的指標評價早產(chǎn)兒追趕生長 嬰兒生長評估是營養(yǎng)管理和生長發(fā)育的核心， 通常采用體質量、身高等人體測量學進行監(jiān)測，然而這些指標難以測量早產(chǎn)兒的身體組成成分情況。 在追趕生長過程中， 早產(chǎn)兒表現(xiàn)出身體組成成分的異常和腹部脂肪增加[11]，早期加速生長導致更高的脂肪量和更低的無脂肪量[26]。 嬰兒早期脂肪量增加和兒童時期肥胖與脂代謝有關， 無脂肪量是影響后期代謝結果和早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結局的重要因素[27-28]。

身體成分組成的測量有多種方式，從便宜、簡單、無創(chuàng)到昂貴、復雜，包括皮褶厚度，體質指數(shù)（body mass index，BMI）、生物電阻抗（bioelectrical impedance，BIA）、雙能 X 線吸收儀（dual x-ray absorptiometry，DXA）、空氣置換體積法（air displacement plethysmography， ADP）等[29-30]。 其中 ADP 是目前測量早產(chǎn)兒身體成分的常用方法，ADP 法對嬰兒體積進行準確、無創(chuàng)的測量， 同時又可以計算身體的脂肪量（FM）、無脂肪量（FFM）和脂肪百分比[30]。

建議監(jiān)測早產(chǎn)兒追趕生長發(fā)育情況可以將人體測量學、身體組成成分測量相結合，全面了解早產(chǎn)兒生長發(fā)育情況，及時調整營養(yǎng)策略，保證早產(chǎn)兒適宜追趕生長， 降低早產(chǎn)兒兒童期和成年期肥胖及心血管等代謝疾病風險，改善早產(chǎn)兒遠期生存質量。