孫紅麗,栗亞芳,趙子昳

(漯河市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 漯河 462099)

卵巢癌屬于女性生殖器官常見腫瘤，其發(fā)病率僅次于宮頸癌和宮體癌，而致死率居?jì)D科腫瘤首位；據(jù)統(tǒng)計(jì)，卵巢癌患者5 a以上存活率僅有約40%，嚴(yán)重威脅女性身體健康與生命安全[1-2]。因此，積極進(jìn)行早期診斷和治療對(duì)改善卵巢癌患者的預(yù)后具有十分重要的價(jià)值。近年來，隨著臨床分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，腫瘤標(biāo)志物以及異常表達(dá)的細(xì)胞因子檢測在不同疾病篩查、病情監(jiān)測、藥物療效和疾病預(yù)防等各個(gè)方面均有重要參考價(jià)值，且具有簡單快速、費(fèi)用低等特點(diǎn)，已在臨床腫瘤普查、診斷及預(yù)后評(píng)估中獲得廣泛應(yīng)用[2-4]。卵巢癌發(fā)病主要與上皮細(xì)胞異常病變相關(guān)。糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)是普遍存在于上皮細(xì)胞表面的腫瘤標(biāo)志物，在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核DNA發(fā)生異常分裂時(shí)，可被釋放入血[5-6]。骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是一種分泌型鈣結(jié)合磷酸化糖蛋白，在多種腫瘤組織中表達(dá)量增加，并參與細(xì)胞黏附、血管形成、腫瘤轉(zhuǎn)移等多過程[7]。D-二聚體(D-dimer，D-D)是纖維蛋白原降解后的特異性產(chǎn)物，腫瘤組織自身可分泌促凝物質(zhì)，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，引發(fā)血栓，導(dǎo)致凝血和纖溶系統(tǒng)被激活，從而促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[8]。然而，目前尚無血清CA125、OPN及D-D聯(lián)合診斷卵巢癌的相關(guān)研究，本研究旨在探討上述三者在卵巢癌患者血清中的表達(dá)情況及其聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的價(jià)值，以期為臨床早期診斷卵巢癌提供新的策略，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年2月至2021年2月漯河市醫(yī)院收治的病理學(xué)確診的卵巢癌患者(惡性組，n=40)、卵巢良性腫瘤患者(良性組，n=40)及同期健康體檢者(對(duì)照組，n=40)為研究對(duì)象，根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn)將惡性組再分為Ⅰ～Ⅱ期亞組(n=22)與Ⅲ～Ⅳ期亞組(n=18)。惡性組：年齡28～70歲(48.85±11.45)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)18～25(21.73±2.18) kg/m2，其中漿液性囊腺癌22例、黏液性囊腺癌14例、卵巢子宮內(nèi)膜樣癌4例，Ⅰ期12例、Ⅱ期10例、Ⅲ期11例、Ⅳ期7例；良性組：年齡22～68歲(46.35±10.76)歲，BMI 19～25(21.82±2.37) kg/m2，其中良性畸胎瘤10例、漿液性囊腺瘤18例、黏液性囊腺瘤12例；對(duì)照組：年齡25～65歲(47.52±12.34)歲，BMI 18～24(21.66±2.26) kg/m2。各組年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有參與者知情同意已簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：惡性組和良性組所有患者經(jīng)胸部影像學(xué)檢查及組織病理活檢確診為卵巢癌或卵巢良性腫瘤；血清樣本采集前1個(gè)月內(nèi)未接受放療、化療及手術(shù)治療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：未獲得確切病理檢查結(jié)果者；合并其他部位惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重心血管疾病者；凝血功能異常者；存在免疫缺陷疾病或嚴(yán)重全身性感染者。

1.3 檢測方法抽取各組研究對(duì)象外周靜脈血6 mL，3 000 r/min離心15 min后取上清液，保存至-20 ℃冰箱待測。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA125水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清OPN水平，采用免疫比濁法檢測血清D-D水平。CA125試劑盒購自上海紀(jì)寧生物科技有限公司，OPN、D-D檢測試劑盒購自上海蔚通實(shí)業(yè)有限公司。所有操作嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

1.4 卵巢癌分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)卵巢癌臨床分期：Ⅰ期：腫瘤局限于卵巢。Ⅱ期：病變累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢，伴盆腔轉(zhuǎn)移。Ⅲ期：腫瘤侵及一側(cè)或雙側(cè)卵巢，伴盆腔以外腹膜種植或腹膜后或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝臟表面轉(zhuǎn)移。Ⅳ期：腫瘤侵及一側(cè)或雙側(cè)卵巢并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，胸水存在時(shí)需找到惡性細(xì)胞；肝轉(zhuǎn)移需累及肝實(shí)質(zhì)。

2 結(jié)果

2.1 3組血清CA125、OPN、D-D水平比較惡性組血清CA125、OPN、D-D水平明顯高于良性組與對(duì)照組(P<0.05)，良性組血清CA125水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，良性組與對(duì)照組血清OPN、D-D水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清CA125、OPN、D-D水平比較

2.2 不同臨床分期卵巢癌患者血清CA125、OPN、D-D水平比較Ⅲ～Ⅳ期亞組患者血清CA125、OPN、D-D水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期亞組(t=2.652，P=0.013；t=2.215，P=0.033；t=3.758，P=0.001)。見表2。

表2 不同臨床分期卵巢癌患者血清CA125、OPN、D-D水平比較

2.3 血清CA125、OPN、D-D單獨(dú)及聯(lián)合診斷卵巢癌的效能CA125、OPN、D-D聯(lián)合診斷卵巢癌的AUC(0.990)明顯高于單獨(dú)檢測單獨(dú)(0.893、0.841、0.874)。見表3。

表3 血清CA125、OPN、D-D單獨(dú)及聯(lián)合診斷卵巢癌的效能

3 討論

卵巢深處盆腔，且卵巢組織解剖及內(nèi)分泌功能較復(fù)雜，故卵巢癌發(fā)病隱匿，不易檢出；而當(dāng)患者出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹部包塊并就診時(shí)多數(shù)已發(fā)展至中晚期，腫瘤發(fā)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致錯(cuò)過手術(shù)根治性切除時(shí)機(jī)[9]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)提高卵巢癌療效、降低死亡率具有重要意義。近年來，隨著高敏感性的血清腫瘤標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)，在腫瘤早期診斷中應(yīng)用廣泛，但目前尚無一種腫瘤標(biāo)志物能夠?qū)β殉舶┻M(jìn)行單獨(dú)確診。研究[10]提示，多種腫瘤標(biāo)志物組合診斷具有互補(bǔ)作用，為早期診斷卵巢癌提供了新思路。

CA125是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，主要由子宮、宮頸、輸卵管以及胸腔、腹腔的內(nèi)壁表面產(chǎn)生，一般可將其作為漿液性癌的首選腫瘤標(biāo)志物，其血清水平顯著升高往往提示患者預(yù)后不良[11]。有關(guān)研究[12]表明，發(fā)生組織癌變時(shí)，RAS信號(hào)通路處于持續(xù)激活狀態(tài)，并且參與腫瘤細(xì)胞生長、分化與轉(zhuǎn)移等過程，同時(shí)該通路能夠作用于OPN啟動(dòng)子，促進(jìn)血液及組織中的OPN表達(dá)，而OPN作為細(xì)胞外基質(zhì)粘附蛋白，具有促進(jìn)腫瘤的瘤生長、侵襲和血管生成的作用。陳海倫等[13]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌、乳腺癌等進(jìn)展情況能在一定程度上通過OPN水平反映出來。另外，越來越多臨床研究[14-16]表明，凝血系統(tǒng)的活化和腫瘤發(fā)生、發(fā)展間存在密切聯(lián)系，腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞更具纖維蛋白溶解活性，由此可影響機(jī)體凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血液呈異常高凝狀態(tài)，形成血栓，而凝血異常亦可促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲，兩者互為彼此的危險(xiǎn)因素。D-D作為交聯(lián)纖維蛋白發(fā)生降解后的產(chǎn)物，其水平特異性升高提示纖溶酶活性增強(qiáng)和凝血酶生成增多，機(jī)體細(xì)胞組織發(fā)生癌變的可能性升高[17]。

本研究結(jié)果顯示，惡性組患者血清CA125、OPN及D-D水平均明顯高于良性組和對(duì)照組，Ⅲ～Ⅵ期血清CA125、OPN、D-D水平均顯著高于Ⅰ～Ⅱ期亞組；良性組血清CA125水平明顯高于對(duì)照組，良性組與對(duì)照組血清OPN、D-D水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往研究[11-14]結(jié)果相符，證實(shí)血清CA125、OPN及D-D在卵巢癌患者體內(nèi)呈高表達(dá)，且表達(dá)與其病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展能直接或間接引起以上腫瘤標(biāo)志物水平變化，水平變化也能夠在一定程度上指導(dǎo)卵巢癌病情的評(píng)估。原因分析如下：卵巢上皮癌變后，上皮細(xì)胞數(shù)量急劇增多，腫瘤細(xì)胞膜表面糖蛋白分子被激活，CA125生成量相應(yīng)增加[18]。卵巢癌生發(fā)上皮細(xì)胞異常病變過程中，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性提升，使得腫瘤細(xì)胞囊泡不斷運(yùn)輸和釋放腫瘤糖蛋白，導(dǎo)致大量OPN被釋放入血，其在體內(nèi)水平升高[19]。此外，隨著卵巢癌患者病情發(fā)展呈加重趨勢，腫瘤細(xì)胞分泌促凝物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體凝血和纖溶功能障礙，血清D-D水平隨之增加[20]。而為進(jìn)一步探究CA125、OPN、D-D對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值，本研究采用ROC曲線進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，血清CA125、OPN、D-D聯(lián)合診斷卵巢癌的AUC值為0.990，明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測的AUC值，提示血清CA125、OPN、D-D聯(lián)合檢測具有較高的診斷價(jià)值，可為卵巢癌的早期篩查提供依據(jù)。

綜上所述，血清CA125、OPN、D-D均在卵巢癌患者體內(nèi)呈高表達(dá)，且表達(dá)水平與卵巢癌臨床分期密切相關(guān)，三者聯(lián)合檢測診斷卵巢癌具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。