明文華，欒志琳，張曉燕，管又飛

(大連醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院，遼寧 大連 116044)

法尼醇X受體(Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)是核受體超家族的一員，具有典型的核受體結(jié)構(gòu)，即包括氨基端配體非依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄活化域、DNA 結(jié)合域、鉸鏈區(qū)、配體結(jié)合域和羧基端配體依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄活化域等5部分[1]。FXR在肝臟、小腸、腎臟和腎上腺高表達(dá)，在心臟、肺、卵巢、胸腺、脾臟和睪丸低表達(dá)[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR在維持膽汁酸和膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用，并調(diào)控外周組織胰島素敏感性、血糖穩(wěn)態(tài)，改善高甘油三酯血癥和脂肪肝等。在肝臟中，F(xiàn)XR通過(guò)3條途徑參與膽汁酸代謝：一是抑制膽汁酸合成限速酶膽汁酸7α-羥化酶(CYP7A1)的表達(dá)而減少膽汁酸的合成；二是促進(jìn)肝細(xì)胞頂端面的膽汁酸外排轉(zhuǎn)運(yùn)體BSEP、MRP2、hMDR3/mMDR2的表達(dá)來(lái)增加膽汁酸的外排；三是下調(diào)膽汁酸攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體NTCP在肝細(xì)胞基底側(cè)膜的表達(dá)來(lái)減少膽汁酸進(jìn)入肝細(xì)胞[1]。此外，F(xiàn)XR參與糖脂代謝的調(diào)控，例如它可以通過(guò)抑制肝糖原異生、增加肝糖原儲(chǔ)存、增加胰島素的分泌和敏感性等機(jī)制維持血糖穩(wěn)態(tài)，通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇合成、減少肝臟脂質(zhì)生成等機(jī)制調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[3]。

由于FXR 與代謝調(diào)節(jié)密切相關(guān)，其激動(dòng)劑成為代謝性疾病治療的藥物研發(fā)熱點(diǎn)。前期研究已證實(shí)FXR人工合成激動(dòng)劑能夠有效治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和脂肪肝，如GW4064和半合成激動(dòng)劑奧貝膽酸(OCA，又名6-ECDCA或INT-747)[4]。2014年進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OCA能改善非酒精性脂肪肝和2型糖尿病的病變[5]。 2016年5月OCA被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)用于臨床治療對(duì)熊去氧膽酸(UDCA)無(wú)反應(yīng)或不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，但其副作用，如嚴(yán)重的瘙癢癥狀卻限制了它在臨床上的應(yīng)用[6]。此外，F(xiàn)XR激動(dòng)劑也有可能成為治療高脂血癥的新型藥物。FXR基因敲除小鼠的血漿和肝臟中甘油三酯含量較野生型小鼠均顯著增加。WAY-362450K又名XL335，作為人工合成的強(qiáng)效FXR激動(dòng)劑，是一種阿西平吲哚類(lèi)藥物，能顯著降低高脂喂養(yǎng)小鼠的血清甘油三酯和總膽固醇水平[7]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR在腎臟損傷中也發(fā)揮了保護(hù)作用。OCA能顯著減輕小鼠腎臟缺血再灌注損傷所導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)破壞和功能丟失[8]。 Zhao等[9]發(fā)現(xiàn)FXR內(nèi)源性激動(dòng)劑鵝脫氧膽酸(CDCA)可以通過(guò)抑制Smad3的表達(dá)減輕小鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎(UUO)模型引起的腎臟纖維化。

FXR激動(dòng)劑按照來(lái)源分為天然激動(dòng)劑和人工合成激動(dòng)劑。天然激動(dòng)劑又可分為動(dòng)物源性激動(dòng)劑、植物源性激動(dòng)劑和微生物源性激動(dòng)劑3大類(lèi)。動(dòng)物源性激動(dòng)劑指動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生的具有激活FXR功能的物質(zhì)，包括CDCA、膽酸(CA)、脫氧膽酸(DCA)、石膽酸(LCA)和UDCA等內(nèi)源性膽汁酸，以及雄甾酮；植物源性激動(dòng)劑包括植物和植物提取物，如澤瀉提取物、咖啡醇、香豆雌酚、葡萄內(nèi)脂和薯蕷皂苷；微生物源性激動(dòng)劑，如細(xì)格菌素(altenusin)。人工合成激動(dòng)劑主要包括GW4064、WAY-362450、OCA和PX-102等。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，目前投入臨床使用的一些激動(dòng)劑會(huì)帶來(lái)不同程度的副作用，例如原發(fā)性膽汁性膽管炎患者在使用OCA時(shí)，其瘙癢癥狀會(huì)隨著OCA劑量的增加而加重，許多患者因?yàn)椴荒褪莛W從而被迫中斷治療[10]。GW4064制備困難且生物利用率低。因此尋找具有組織特異性且副作用小的激動(dòng)劑顯得極其重要和迫切。許多植物及植物提取物具有高效低毒的優(yōu)點(diǎn)，它們可以靶向激活FXR、調(diào)節(jié)其下游相關(guān)的信號(hào)通路，是FXR天然激動(dòng)劑的豐富來(lái)源。本文對(duì)目前發(fā)現(xiàn)的FXR天然激動(dòng)劑進(jìn)行歸納和總結(jié)。

1 動(dòng)物源性激動(dòng)劑

1.1 膽汁酸

膽汁酸(BA)是膽汁的重要成分，由肝臟合成，儲(chǔ)存在膽囊中，進(jìn)食時(shí)釋放到腸道，參與食物消化，促進(jìn)脂質(zhì)和脂溶性維生素的吸收。近些年的研究表明，膽汁酸是FXR的天然激動(dòng)劑，同時(shí)它的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)又受FXR的調(diào)控。膽汁酸可以隨著血液循環(huán)作為激素樣的物質(zhì)在全身組織中通過(guò)激活其核受體FXR和膜受體TGR5廣泛參與糖脂代謝等調(diào)控。

在肝臟中，膽汁酸以膽固醇為原料在膽汁酸合成限速酶催化下形成CA和CDCA。根據(jù)膽汁酸合成限速酶的不同，初級(jí)膽汁酸的合成通路可以分為經(jīng)典途徑和替代途徑。經(jīng)典途徑合成的膽汁酸約占總膽汁酸的90%以上，其合成的限速酶是CYP7A1；替代途徑合成的膽汁酸約占總膽汁酸10%以下，其合成的限速酶是甾醇27α-羥化酶(CYP27A1)。有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠飼料中添加0.2%的CA可以促進(jìn)肝再生[11]。Kast等[12]發(fā)現(xiàn)在因高脂飲食導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠飼料中添加CA能降低小鼠血漿甘油三酯水平。2015年有研究報(bào)道FXR的強(qiáng)效激動(dòng)劑CDCA能夠抑制自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血管收縮，增加血管舒張程度，從而降低了收縮壓[13]，提示FXR激動(dòng)劑有治療高血壓的潛在作用。

UDCA是初級(jí)膽汁酸CDCA的一種異構(gòu)體，在中國(guó)黑熊膽汁中首次發(fā)現(xiàn)。原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種罕見(jiàn)的疾病(發(fā)病率不到0.5%)，患者主要為女性，如果不進(jìn)行治療，該病一般會(huì)在10～20年的時(shí)間內(nèi)發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭[14]。在20世紀(jì)80年代，肝移植是PBC患者唯一的治療手段。UDCA的發(fā)現(xiàn)是PBC治療研究的里程碑，1997年，UDCA被FDA批準(zhǔn)用于治療膽汁淤積性肝病(如PBC)，現(xiàn)如今仍作為臨床一線(xiàn)藥物治療PBC[15]。UDCA是有效且安全的FXR選擇性?xún)?nèi)源性激動(dòng)劑[16]。2013年有研究發(fā)現(xiàn)UDCA有較好的利膽護(hù)肝作用，能改善嬰兒膽汁淤積性肝炎的肝功能[17]。然而2017年Zhang等[18]在人原代肝細(xì)胞和人結(jié)腸癌細(xì)胞(Caco-2)中發(fā)現(xiàn)UDCA不能激活FXR，對(duì)FXR下游靶基因SHP、OSTα、OSTβ以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF-19)的表達(dá)幾乎沒(méi)有影響。一項(xiàng)體內(nèi)研究也報(bào)道過(guò)UDCA在非酒精性脂肪肝患者中通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞CYP7A1、升高循環(huán)中的7α-羥基-4-膽甾醇-3-1(C4)和降低FGF-19的水平，發(fā)揮拮抗FXR的作用[19]。綜上所述，UDCA是否為FXR激動(dòng)劑還需更多證據(jù)。

結(jié)合型膽汁酸中的?；蛆Z去氧膽酸(TCDCA)，是一種CDCA和?；撬?TCA)相結(jié)合而形成的初級(jí)結(jié)合型膽汁酸，是動(dòng)物膽汁酸中的有效成分，主要存在于雞、鴨、鵝、牛、綿羊、蛇等動(dòng)物膽汁中，其中以雞膽汁中含量最多[20]。TCDCA具有來(lái)源廣泛和毒副作用小等特點(diǎn)，口服后在體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，更有利于它在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮作用，因此具有良好的應(yīng)用前景。1997年Uchlida等[21]研究發(fā)現(xiàn)，給與大鼠口服UDCA能顯著加重由吲哚美辛誘導(dǎo)的小腸炎癥反應(yīng)，而口服TCDCA則有減輕腸道炎癥的作用；Arndt 等[22]發(fā)現(xiàn)，口服TCDCA可減輕由吲哚美辛誘發(fā)的短期(48 h)和長(zhǎng)期(10 d)小腸炎癥過(guò)程中的白細(xì)胞黏附和遷移反應(yīng)。2013年有研究發(fā)現(xiàn)TCDCA在博來(lái)霉素制備的小鼠肺纖維化模型中具有明顯的保護(hù)作用，能顯著改善小鼠的肺纖維化程度。2018年李欣等[23]給予大鼠不同劑量的TCDCA喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)低劑量TCDCA 顯著增加FXR的活性，上調(diào)FXR mRNA以及蛋白的表達(dá)，高劑量對(duì)FXR表達(dá)的上調(diào)作用和對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

初級(jí)膽汁酸在小腸細(xì)菌作用下進(jìn)行7α脫羥基變成次級(jí)膽汁酸如DCA和LCA。近年來(lái)，DCA和LCA已經(jīng)被證實(shí)是FXR的弱激動(dòng)劑。2016年張捷等[24]在Caco-2上發(fā)現(xiàn)給予DCA刺激后能通過(guò)激活FXR而上調(diào)Cdx2的表達(dá)，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖。

1.2 雄甾酮

雄甾酮(androsterone)由人、大鼠和小鼠等哺乳動(dòng)物的肝臟和睪丸產(chǎn)生，是一種高效的雄性激素，能增強(qiáng)肌肉的血管密集度和肌肉強(qiáng)度。2006年Wang等[25]發(fā)現(xiàn)雄甾酮是FXR的天然配體，能與純化的人FXR蛋白的配體結(jié)合域直接結(jié)合。2009年Chao等[26]用FXR激動(dòng)劑雄甾酮處理人血管內(nèi)皮細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)FXR的靶基因SHP表達(dá)升高。由此推測(cè)雄甾酮可能是FXR天然激動(dòng)劑。

2 植物源性激動(dòng)劑

2.1 澤 瀉

東方澤瀉是一類(lèi)常年生植物，在中國(guó)各地均有分布。澤瀉塊根是一味中藥，被用來(lái)治療水腫、肥胖、腹瀉、糖尿病和高脂血癥等。程龍艷等[27]研究發(fā)現(xiàn)丹蛭降糖膠囊(含澤瀉)可改善2型糖尿病患者的氣陰兩虛血瘀證；李建會(huì)等[28]研究發(fā)現(xiàn)二黃降糖湯(含澤瀉)是治療2型糖尿病患者氣陰兩虛證合并血脂代謝紊亂的有效方劑。由此可見(jiàn)澤瀉在治療糖脂代謝紊亂相關(guān)的代謝性疾病中具有良好效果。三萜類(lèi)化合物如alisol A 23-acetate和alisol B 23-acetate是澤瀉的主要活性成分，具有降血脂和免疫調(diào)節(jié)等作用。Huo等[29]的研究顯示在α-萘異硫氰酸酯(ANIT)誘導(dǎo)的大鼠肝損傷模型中，澤瀉提取物中的三萜化合物能通過(guò)激活FXR，調(diào)節(jié)參與膽汁酸合成、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而減輕膽汁酸在肝臟淤積所致的肝損傷。此外，2015年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)三萜類(lèi)化合物中的alisol B 23-acetate能改善四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷，具體機(jī)制為通過(guò)激活FXR，上調(diào)靶基因BSEP、MRP2的表達(dá)，抑制NTCP、CYA7A1和CYP8B1的表達(dá)，從而增加肝臟膽汁酸的外排、抑制膽汁酸的攝取和合成，最終減輕肝臟膽汁淤積[30]。Meng等[31]發(fā)現(xiàn)在高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝模型中，alisol B 23-acetate通過(guò)激活FXR減少小鼠肝內(nèi)甘油三酯蓄積、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肝臟纖維化從而緩解肝損傷，在聯(lián)合使用FXR拮抗劑guggulsterone后，alisol B 23-acetate的肝保護(hù)作用消失。Lin[32]在HEPG2細(xì)胞上利用哺乳動(dòng)物單雜交實(shí)驗(yàn)和熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)alisol M 23-acetate和alisol A 23-acetate可以激活FXR，且激活效果優(yōu)于CDCA，同時(shí)促進(jìn)大鼠肝臟FXR靶基因SHP、磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PLTP)等的轉(zhuǎn)錄。由此推測(cè)澤瀉中的三萜類(lèi)化合物alisol B 23-acetate、alisol M 23-acetate和alisol A 23-acetate可能是FXR的天然激動(dòng)劑，alisol B 23-acetate則有望成為臨床治療脂肪肝的新型藥物。

2.2 咖啡醇

咖啡醇(cafestol)是一種抗氧化二萜，存在于未經(jīng)過(guò)濾的咖啡中，具有潛在的抗癌、抗腫瘤和抗炎活性，能顯著升高人血清總膽固醇水平[33]。據(jù)報(bào)道，咖啡醇可上調(diào)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)抑制腫瘤發(fā)生[34]。APOE3*Leiden轉(zhuǎn)基因小鼠是高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的疾病模型[35]，2000年P(guān)ost等[36]研究發(fā)現(xiàn)在APOE3*Leiden轉(zhuǎn)基因小鼠和野生小鼠中，咖啡醇能下調(diào)膽汁酸合成的關(guān)鍵酶CYP27A1和CYP7A1的表達(dá)，從而抑制膽汁酸合成，最終增加小鼠血清膽固醇(主要是極低密度脂蛋白膽固醇和中密度脂蛋白膽固醇)水平，同等劑量的咖啡醇在APOE3*Leiden轉(zhuǎn)基因小鼠中增加血清膽固醇比野生小鼠明顯，且上升幅度與人攝入同等劑量咖啡醇后血清膽固醇增加幅度基本一致[37]。由此提示咖啡醇增加人體血清膽固醇可能與抑制膽汁酸合成通路有著極大關(guān)聯(lián)，而FXR作為膽汁酸合成通路的關(guān)鍵核受體，可能也受咖啡醇調(diào)控。Ricketts ML等[38]為了深入研究咖啡醇升高血脂的機(jī)制，給予APOE3*Leiden轉(zhuǎn)基因小鼠咖啡醇飼料喂養(yǎng)，肝臟基因芯片結(jié)果顯示咖啡醇調(diào)控FXR下游基因磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、CYP7A1和甾醇27α-羥基化酶(CYP8B1)的表達(dá)。HEPG2上的反式激活實(shí)驗(yàn)、哺乳動(dòng)物雙雜交實(shí)驗(yàn)和熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)則進(jìn)一步證實(shí)cafestol能增加FXR轉(zhuǎn)錄活性。綜上所述，咖啡醇可能是FXR天然激動(dòng)劑，它能否和FXR其他激動(dòng)劑一樣用于臨床疾病治療仍需進(jìn)一步研究。

2.3 香豆雌酚

植物雌激素是指植物中含有的非甾體化合物，是一類(lèi)具有類(lèi)似動(dòng)物雌激素生物活性的物質(zhì)，與動(dòng)物體內(nèi)雌激素受體結(jié)合后發(fā)揮弱的雌激素效應(yīng)。香豆雌酚(coumestrol)是一種存在于豆芽和紫花苜蓿中的植物雌激素。Kanayama等[39]基于核受體與輔助性因子之間的配體依賴(lài)相互作用開(kāi)發(fā)了一種新型的快速配體體外篩選系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱(chēng)為CoA-BAP系統(tǒng)，并用已知的7種核受體，如ERα/ERβ、TRα、RARα/γ、RXRα和VDR等，證實(shí)了此方法是有效的。Takahashi等[40]利用CoA-BAP系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)香豆雌酚能夠結(jié)合并激活FXR，之后他們?cè)隗w外共激活物相互作用實(shí)驗(yàn)、哺乳動(dòng)物雙雜交實(shí)驗(yàn)和熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)中證明香豆雌酚同F(xiàn)XR激動(dòng)劑CDCA和GW4064一樣呈劑量依賴(lài)性的激活FXR。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在HEPG2細(xì)胞中，香豆雌酚和CDCA一樣能上調(diào)FXR靶基因SHP和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。以上證據(jù)表明香豆雌酚可能是FXR的天然激動(dòng)劑。

2.4 葡萄內(nèi)酯(Auraptene, AUR)

AUR是一種從枳殼藥材中提取分離得到的無(wú)色針狀結(jié)晶化合物。枳殼主要分布在我國(guó)長(zhǎng)江流域及南方各省區(qū)，自然資源極其豐富，可用于治療胸膈痞滿(mǎn)、脅肋脹痛、痰飲內(nèi)停、滯阻咳嗽、食積不化、脘腹脹滿(mǎn)、瀉痢后重、腸風(fēng)痔瘡、胃下垂、脫肛和子宮脫垂等證。作為枳殼的活性成分之一，AUR具有抗氧化[41]、抗炎[42]、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[43]和抑制腫瘤[44]等多種生物活性。2017年Gao XG等[45]使用一種新的計(jì)算策略與二維虛擬技術(shù)，通過(guò)分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)AUR是FXR的天然配體，與FXR具有極高的親和力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)在C57野生型小鼠中發(fā)現(xiàn)AUR通過(guò)激活FXR增加靶基因BSEP和MRP2的表達(dá)以及抑制下游基因NTCP、CYP7A1和CYP8B1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)膽汁酸外排、抑制膽汁酸攝取和合成，從而減輕LCA誘導(dǎo)的膽汁淤積引起的肝損傷。體外實(shí)驗(yàn)在HEPG2細(xì)胞上利用熒光素酶報(bào)告基因技術(shù)證實(shí)AUR能增加FXR的轉(zhuǎn)錄活性，且效果與OCA接近。由此推論，AUR可能是FXR的天然激動(dòng)劑。

2.5 薯蕷皂苷

薯蕷皂苷，又稱(chēng)薯蕷皂甙，是一種天然皂苷，具有殺昆蟲(chóng)和抗須癬毛菌等真菌的作用。主要從日本薯蕷、穿龍薯蕷、山萆解、纖細(xì)薯蕷等薯蕷科植物和七葉一枝花以及蒺藜的根莖中提取得到。現(xiàn)代藥理研究表明，薯蕷皂苷具有抗血栓[46]、抗腫瘤[47]和抗真菌活性[48]。此外，亦有研究報(bào)道薯蕷皂苷能緩解四氯化碳和對(duì)乙酰氨基酚引起的急性肝損傷[49]、肝缺血再灌注損傷[50]、腦缺血再灌注損傷[51]、腎缺血再灌注損傷[52]和酒精性肝纖維化[53]等急性和慢性臟器損傷。由前文可知，F(xiàn)XR激動(dòng)劑OCA能有效緩解缺血性腎臟損傷和肝臟纖維化，那么薯蕷皂苷是否也通過(guò)調(diào)節(jié)FXR活性發(fā)揮作用呢？2017年Zhang等[54]在大鼠上建立了阿霉素誘導(dǎo)的腎毒性損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷能通過(guò)激活FXR抑制阿霉素引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而減輕阿霉素誘導(dǎo)的腎損傷。在體外實(shí)驗(yàn)中，他們通過(guò)使用FXR-siRNA和FXR抑制劑NDB沉默和抑制大鼠近端小管細(xì)胞的FXR，進(jìn)一步反向證明薯蕷皂苷是通過(guò)激活FXR來(lái)減輕阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。此外，他們還利用分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)證明薯蕷皂苷通過(guò)與Helix12 (H12)競(jìng)爭(zhēng)，通過(guò)氫鍵、疏水效應(yīng)和靜電相互作用直接靶向FXR。總之，他們的結(jié)果表明，薯蕷皂苷是一種新型的、有效的FXR天然激動(dòng)劑。

3 微生物源性激動(dòng)劑——細(xì)格菌素

細(xì)格菌素(altenusin,2076A)是一種非甾體真菌代謝產(chǎn)物。1995年，Nakanishi等[55]首次從內(nèi)生真菌Alternariasp.菌株中分離得到一種肌球蛋白輕鏈激酶的弱抑制劑，即2076A。2017年Zheng等[56]用GAL4-FXR-LBD 嵌合受體系統(tǒng)篩選發(fā)現(xiàn)2076A和CDCA一樣能激活FXR。分子對(duì)接結(jié)果顯示2076A是FXR天然配體，熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)2076A和CDCA一樣能增加FXR轉(zhuǎn)錄活性。在野生型小鼠肝原代細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)2706A能上調(diào)FXR下游基因SHP、BSEP、清道夫受體B1蛋白和抑制 CYP7A1等的表達(dá)，且在FXR基因敲除小鼠的原代肝細(xì)胞上這一作用消失。在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型中，2706A能顯著緩解肝細(xì)胞脂肪變性。以上研究提示細(xì)格菌素是FXR天然激動(dòng)劑，并可能用于治療非酒精性脂肪肝等代謝性疾病。

4 展 望

從20世紀(jì)90年代首次發(fā)現(xiàn)至今，F(xiàn)XR一直都是研究熱點(diǎn)，由于它在缺血再灌注、腫瘤、脂肪肝、膽汁淤積、糖尿病和腸道菌群平衡等生理和病理生理調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，因此其激動(dòng)劑的研發(fā)備受關(guān)注。FXR天然激動(dòng)劑來(lái)源廣泛、制備簡(jiǎn)單且高效低毒，其動(dòng)物源性激動(dòng)劑如UCDCA已經(jīng)在臨床治療中取得了良好的效果，希望在不久的將來(lái)有更多的FXR天然激動(dòng)劑應(yīng)用于臨床，造福廣大患者。