彭喬君，涂敏，王曉明，，楊雙鳳，侯昌月，包娜娜

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；2.川北醫(yī)學(xué)院神經(jīng)疾病研究所，四川 南充 637000)

帕金森病(parkinson disease，PD)是常見于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其臨床癥狀包括運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀(nonmotor symptoms，NMS)。NMS包括焦慮抑郁、認(rèn)知功能障礙、嗅覺減退、疼痛等[1]。疼痛是PD最常見的非運(yùn)動癥狀之一，其嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前，帕金森病伴疼痛患者(patients with PD and pain，PDP)的疼痛病理生理機(jī)制尚不清楚，國內(nèi)尚未見PDP與帕金森病不伴疼痛患者(patients with PD but no pain，nPDP)在大腦對傷害性刺激感受處理方面是否存在差異的報道。接觸性熱痛刺激(contact heat stimulation，CHS)指利用接觸皮膚的可以在一定范圍內(nèi)升高溫度的探頭來刺激皮膚的感覺神經(jīng)末梢進(jìn)而刺激神經(jīng)系統(tǒng)的電生理技術(shù)，其可與神經(jīng)影像技術(shù)及腦電(包括誘發(fā)電位)融合，本課題組前期已對相關(guān)疾病進(jìn)行了探討[3-6]。本研究采用CHS和MRI成像技術(shù)聯(lián)合，痛覺刺激同步腦功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)觀察大腦痛覺相關(guān)腦區(qū)的激活情況，探索PDP痛覺病理生理機(jī)制，以期為PD臨床分型及治療等提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2020年4月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院26例神經(jīng)內(nèi)科住院及門診確診為PD的患者為研究對象，根據(jù)是否伴疼痛分為PDP組(n=11)和nPDP組(n=15)。另選17名年齡、文化程度、性別相匹配健康志愿者為NC組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合英國腦庫制定的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)及2016年中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)至少大于4周的持續(xù)規(guī)律服用帕金森藥物史；(3)根據(jù)國際疼痛協(xié)會對慢性疼痛的定義，PDP組疼痛持續(xù)時間≥3個月；(4)利右手；(5)行頭顱MRI掃描前需停用相關(guān)帕金森藥物12 h；(6)所有被試均簽署知情同意書，愿意參加本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征；(2)合并周圍神經(jīng)病變及其他原因?qū)е碌奶弁矗?3)有神經(jīng)精神病病史；(4)有認(rèn)知障礙及癡呆病史，使用鎮(zhèn)靜、抗精神類等藥物者。

1.2 方法

1.2.1 接觸性熱痛電位誘發(fā) 采用的接觸性熱痛誘發(fā)電位刺激器(contact heat evoked potentials stimulus,CHEPS)由Medoc公司生產(chǎn)。CHEPS的探頭是直徑為27 mm(面積573 mm2)的圓形，并帶有加熱的熱箔，表面覆蓋著25 μm厚的導(dǎo)熱塑料，能以最高70℃/s的速度加熱。熱刺激方式是由電腦控制并發(fā)出的單次脈沖刺激，CHEPS電極與右前臂背側(cè)皮膚直接接觸，所有刺激均從基線溫度32℃到目標(biāo)溫度51℃進(jìn)行。采用事件相關(guān)設(shè)計(jì)的任務(wù)態(tài)實(shí)驗(yàn)方式，即在整個fMRI掃描過程中同步給予51℃接觸性熱痛脈沖刺激(刺激部位：右側(cè)上肢前臂背側(cè)皮膚)，為了避免暗示作用，刺激間隔時間隨機(jī)(16 s或20 s或24 s)，共刺激20次[3]。在數(shù)據(jù)采集過程中，要求參與者閉眼放松，不要入睡。試驗(yàn)結(jié)束后，采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)對受試者的溫度刺激的感受程度評分。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)采集 所有數(shù)據(jù)獲取均在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院3.0T磁共振室進(jìn)行，所有受試者均采用美國GE3.0 T超導(dǎo)性磁共振掃描儀，32通道相控陣頭顱線圈接受信號完成圖像采集。掃描時首先進(jìn)行常規(guī)T1WI、T2WI掃描，若顱內(nèi)未見任何形態(tài)學(xué)異常，然后接著進(jìn)行任務(wù)態(tài)fMRI(fMRI掃描參數(shù)：采用梯度回波平面成像技術(shù)，周期時間=2 000 ms，回波時間=30 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，掃描層數(shù)=33層，層厚=4 mm,平面分辨率=64×64像素，視野=240 mm×240 mm)掃描，成像覆蓋全腦。fMRI采集連續(xù)掃描430 s。為了避免開始掃描時機(jī)器縱向磁化強(qiáng)度不穩(wěn)定的影響，剔除掉前5個時間點(diǎn)的圖像，即在整個fMRI成像的過程中采集210個時間點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 三組對象一般資料比較

PD組共26例患者納入本研究，通過對PD患者是否伴軀體疼痛行VAS評分將PD患者分為兩個組：PDP組(男性5例，女性6例，年齡58～75歲)和nPDP組(男性6例，女性9例，年齡53～79歲)。NC組納入17位符合條件的受試者(男性8例，女性9例，年齡54～73歲)。PDP組和nPDP組年齡、性別比例、病程、MMSE、HAMD、HAMA、H-Y分級、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、LED比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PDP組和nPDP組在VAS(軀體疼痛)量表評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。CHS刺激后，三組對象VAS疼痛量表比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 PDP組、nPDP組與NC組人口學(xué)及臨床資料統(tǒng)計(jì)分析

2.2 腦激活區(qū)分布情況比較

2.2.1 單樣本t檢驗(yàn) NC組CHS-fMRI激活腦區(qū)包括雙側(cè)丘腦、雙側(cè)舌回、雙側(cè)中央溝蓋、雙側(cè)腦島、雙側(cè)小腦、雙側(cè)顳上回、雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)、雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)緣上回、雙側(cè)楔葉、雙側(cè)眶部額下回、雙側(cè)中扣帶回等(P<0.05)。nPDP組CHS-fMRI激活腦區(qū)包括雙側(cè)小腦、雙側(cè)梭狀回、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)中央溝蓋、雙側(cè)顳上回、雙側(cè)頂下緣角回、雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)、雙側(cè)中央后回、雙側(cè)顳下回、雙側(cè)島蓋部額下回等(P<0.05)。PDP組CHS-fMRI激活腦區(qū)包括雙側(cè)中央后回、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)小腦、雙側(cè)腦島、雙側(cè)中央前回、雙側(cè)頂下緣角回、雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)、雙側(cè)旁中央小葉、雙側(cè)顳下回、雙側(cè)顳中回(P<0.05)。NC組、nPDP組和PDP組腦區(qū)激活分布情況見圖1。

2.2.2 全腦激活情況的組間差異 PDP組與nPDP組相比，PDP組激活程度增強(qiáng)腦區(qū)包括右小腦、右海馬旁回、右舌回、右背外側(cè)額上回、右眶部額上回，激活程度減弱的腦區(qū)包括雙側(cè)顳下回、雙側(cè)腦島、左中央溝蓋、左頂上回、左頂下緣角回(P<0.05)。PDP組與NC組相比，PDP組激活程度增強(qiáng)的腦區(qū)包括雙側(cè)小腦、左顳下回、右海馬旁回、右梭狀回、右海馬、右舌回、左丘腦、左顳上回、右腦島、右中央溝蓋、左顳上回、雙側(cè)中央前回、左中央后回、左補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)，未見激活降低的腦區(qū)(P<0.05)。見圖2和表3。nPDP組與NC組相比，nPDP組激活程度增強(qiáng)的腦區(qū)包括：雙側(cè)小腦、雙側(cè)中央溝蓋、雙側(cè)梭狀回、雙側(cè)腦島、左頂下緣角回、右顳下回、右海馬旁回、左丘腦、左顳上回、左中央前回、左中央后回、右海馬、左補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)、左顳橫回、左頂上回(P<0.05)，未見激活降低的腦區(qū)。見圖2、表2-表4。

表2 PDP組與nPDP組比較激活有差異的腦區(qū)具體解剖位置、所在MNI坐標(biāo)、團(tuán)塊體素、T峰值

表3 PDP組與NC組比較激活有差異的腦區(qū)具體解剖位置、所在MNI坐標(biāo)、團(tuán)塊體素、T峰值

表4 nPDP組與NC組比較激活有差異的腦區(qū)具體解剖位置、所在MNI坐標(biāo)、團(tuán)塊體素、T峰值

3 討論

疼痛是一種復(fù)雜的心理與神經(jīng)生理現(xiàn)象，在涉及外側(cè)和內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行處理。外側(cè)疼痛系統(tǒng)包括穿過外側(cè)丘腦并主要向感覺皮層區(qū)域投射的脊髓丘腦束，主要涉及處理感覺辨別、定位和疼痛強(qiáng)度；內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)主要包括脊髓網(wǎng)狀丘腦束，通過丘腦內(nèi)側(cè)與認(rèn)知和情感相關(guān)的區(qū)域(例如，前扣帶回皮層)進(jìn)行投射，主要與情感改變和認(rèn)知評估方面有關(guān)[7]。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，已有研究表明，多個腦區(qū)共同參與痛覺形成及處理，存在復(fù)雜的痛覺網(wǎng)絡(luò)[8]。已報道與痛覺相關(guān)的腦區(qū)包括：初級感覺皮質(zhì)、次級感覺皮質(zhì)、丘腦、島葉皮層、前扣帶回皮質(zhì)、輔助運(yùn)動區(qū)、小腦、前額葉皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)等[9-10]，本研究通過CHS與fMRI相結(jié)合的方式(即CHS-fMRI)，可記錄痛覺的客觀反映，并同步記錄腦功能活動的動態(tài)變化，與既往研究基本一致，支持痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)。

有證據(jù)表明，多巴胺能在調(diào)節(jié)疼痛感知和鎮(zhèn)痛中起著核心作用。實(shí)際上，疼痛的感受可以通過多巴胺信號傳導(dǎo)的直接或間接失調(diào)被調(diào)節(jié)。多巴胺失調(diào)可以直接增強(qiáng)或減少傷害性信號的傳播，并間接影響情感和認(rèn)知過程，后者參與傷害感受信號的體驗(yàn)和解釋。與多巴胺過度神經(jīng)傳遞有關(guān)的疾病的特征是對疼痛的敏感性低(如精神分裂癥)，相反，與多巴胺缺乏癥相關(guān)的疾病特征是痛覺過敏(如情緒障礙和PD)[11]。PD的疼痛感可能與紋狀體多巴胺能功能障礙不直接相關(guān)，但可能反映出紋狀體多巴胺能功能障礙，在感覺和情感性腦傷害感受途徑之間存在失衡[12]。背外側(cè)前額葉皮層與運(yùn)動皮層等相關(guān)聯(lián)，并且從黑質(zhì)致密部和腹側(cè)被蓋區(qū)接收多巴胺投射，它是下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的關(guān)鍵區(qū)域，在期望、獎勵和決策中起著重要作用[13]?？纛~皮層與紋狀體和多巴胺能神經(jīng)核緊密相連，并參與期望和獎勵，可將幾種刺激與其主觀情緒和情感價值或在抑制疼痛過程中聯(lián)系起來[14]。本研究結(jié)果中PDP組與nPDP組相比，PDP組激活程度強(qiáng)于nPDP組的腦區(qū)包括：右小腦、右海馬旁回、右舌回、右背外側(cè)額上回、右眶部額上回，激活程度弱于nPDP組的腦區(qū)包括：雙側(cè)顳下回、雙側(cè)腦島、左中央溝蓋、左頂上回、左頂下緣角回。提示PD的疼痛與多巴胺能區(qū)域前額葉皮層過度激活有關(guān)，島葉、顳葉和小腦等其他非多巴胺能區(qū)域也顯示功能的變化，這可能與疼痛的感覺運(yùn)動和情緒反應(yīng)有關(guān)，與既往研究一致[15-16]。

諸多研究[17]表明，PD患者對疼痛的敏感性增加，對PD患者采用不同類型的疼痛刺激(電刺激、冷/熱刺激)的研究結(jié)果提示其疼痛耐受性下降、痛覺閾值下降，但上述研究均未對PD患者是否伴疼痛進(jìn)行分組。因此，為進(jìn)一步探索PD與疼痛的相互作用機(jī)制。在本研究中，PD患者運(yùn)用VAS評分評估軀體疼痛程度，所有受試者運(yùn)用VAS評分評估試驗(yàn)期間接受的熱痛刺激強(qiáng)度。試驗(yàn)性熱痛刺激評分分別為：PDP組(4.77±1.02)分、nPDP組(3.88±0.62)分、NC組(3.11±0.74)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。表明PDP組、nPDP組與NC組相比熱痛閾值均降低。這可能與PD中重要的一條抗傷害通路(中腦邊緣系統(tǒng)通路)的多巴胺耗竭所致疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，其引起疼痛信號放大，導(dǎo)致中樞敏化[18]，值得進(jìn)一步研究。

nPDP組與NC組相比，nPDP組激活強(qiáng)度強(qiáng)于對照組的腦區(qū)包括雙側(cè)小腦、雙側(cè)中央溝蓋、雙側(cè)梭狀回、雙側(cè)腦島、左頂下緣角回、右顳下回、右海馬旁回、左丘腦、左顳上回、左中央前回、左中央后回、右海馬、左補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)、左顳橫回、左頂上回，未見激活降低的腦區(qū)。提示PD患者即使還未出現(xiàn)疼痛，但其疼痛相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)已發(fā)生改變，與既往研究基本一致[7]。此外，nPDP組VAS評分明顯高于NC組，提示nPDP疼痛敏感性增加、痛覺閾值下降，亦支持對應(yīng)痛覺相關(guān)腦區(qū)激活增強(qiáng)的結(jié)論。

由于研究方法較單一、樣本含量相對較少，VAS評分尚不能客觀、全面的評估患者的軀體疼痛癥狀。在未來的研究中需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本含量，運(yùn)用如國王帕金森疼痛量表評分等對PDP進(jìn)行綜合評估，聯(lián)合定量感覺測定等方法客觀評估痛覺閾值，對PDP細(xì)分疼痛亞型，進(jìn)一步探索PDP不同疼痛類型痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)。