楊家鑫 蔣 莉

1 病例資料

例1：男，8歲6個(gè)月，因“步態(tài)不穩(wěn)5年余，發(fā)現(xiàn)頭頸右偏伴抖動(dòng)、痰中帶血4 d”入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)神經(jīng)內(nèi)科?；純鹤?～3歲起發(fā)現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，呈醉酒步態(tài)，伴持物震顫、語言發(fā)育較緩慢，左手拇指內(nèi)收、手指輕微爪形現(xiàn)象，逐漸加重。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“發(fā)育遲緩”，未予以特殊治療。7歲時(shí)步態(tài)不穩(wěn)及言語不清進(jìn)行性加重，頭顱MR提示小腦萎縮(圖1)。8歲左右出現(xiàn)軀干及四肢的不自主抖動(dòng)伴肌張力障礙，頭向右偏，緊張時(shí)明顯，入睡后頭位可恢復(fù)正常。

G3P2，足月順產(chǎn)，無產(chǎn)傷及窒息史。1歲6月時(shí)可獨(dú)立行走，但行走不穩(wěn)，易跌倒?，F(xiàn)上小學(xué)二年級，成績中等。每月1～2次呼吸道感染。G1P1，患兒姐姐14歲，體健，G2孕4月自然流產(chǎn)。父親為乙肝攜帶者，母親體健，否認(rèn)近親婚配，否認(rèn)3代內(nèi)有類似癥狀者。

神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神志清楚，語速緩慢，頭向右偏，未見明顯球結(jié)膜充血擴(kuò)張，無眼球震顫，眼球活動(dòng)正常。腹部可見一塊3.5 cm×3.0 cm咖啡斑，左手拇指內(nèi)收呈爪形，四肢肌力正常、肌張力障礙明顯。雙側(cè)腱反射減弱，巴氏征陰性。指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)陽性。AFP 117(正常值<6)ng·mL-1，IgG及IgM未見異常，IgA低于正常值(表1)，頭顱MR示小腦萎縮。

圖1 例1的頭顱MR表現(xiàn)

例2：女，8歲5個(gè)月，因“發(fā)現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)6年余，加重1年”入我院。2歲左右出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，易跌倒，后逐漸出現(xiàn)身體晃動(dòng)。7歲站立時(shí)有身體晃動(dòng)，不能維持直線行走，需扶著上下樓梯，伴語速減慢、吐詞不清、流涎。

G4P1，因胎膜早破行剖宮產(chǎn)，前3胎人工流產(chǎn)?，F(xiàn)上小學(xué)二年級，成績較差，韋氏智力測試：IQ 68分。平素易反復(fù)呼吸道感染。父母均體健，否認(rèn)近親婚配和類似疾病家族史。

神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神志清楚，反應(yīng)較遲鈍。雙眼輕微水平眼震，雙眼球結(jié)膜及顏面部皮膚有毛細(xì)血管擴(kuò)張(圖2)，眼球活動(dòng)遲鈍。伸舌稍向右偏。言語含糊，語速慢，語調(diào)異常。書寫不流暢，字大。有軀體震顫，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)和閉目難立征陽性。四肢肌力和肌張力正常。雙側(cè)腱反射減弱，巴氏征陰性。AFP 99.3 ng·mL-1，IgG降低、IgM升高，IgA降低(表1)，我院頭顱MR示小腦萎縮。

圖2 例2球結(jié)膜及顏面部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張

例3：男，7歲11個(gè)月，因“運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后7年，步態(tài)不穩(wěn)3年余，進(jìn)行性加重半年余”入我院?；純鹤杂走\(yùn)動(dòng)能力落后，走路跑步較同齡兒發(fā)育緩慢。4歲時(shí)加重，有輕度步態(tài)不穩(wěn)，呈醉酒樣步態(tài)，頭部不自主運(yùn)動(dòng)，軀體晃動(dòng)伴流涎，可跑、并足跳，可簡單的語言交流。7歲時(shí)運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)行性低下，步態(tài)不穩(wěn)明顯，不能走直線，不能獨(dú)站，可扶走，語言減少、吐詞不清、對答緩慢，只可計(jì)算5以內(nèi)加減法，記憶力變差。7歲半時(shí)頭部、四肢不自主運(yùn)動(dòng)較前增多。

G2P1，G1孕5月時(shí)因“頭部畸形”行引產(chǎn)，G3P2為患兒5歲妹妹，體健。父母體健，否認(rèn)近親婚配和有類似疾病家族史。

神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神志清楚，可理解和執(zhí)行指令。可見頭部不自主運(yùn)動(dòng)。雙眼水平眼震，眼球活動(dòng)無異常。吟詩樣語言，吐詞不清。書寫不流暢，字體大小異常。軀體震顫及持物震顫明顯，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)、閉目難立征陽性。頭顱MR示小腦萎縮。

例4：男，6歲2個(gè)月，因“發(fā)現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、言語不連續(xù)4年余”入我院。患兒自2歲起出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，呈蹣跚步態(tài)，易摔倒，站立時(shí)身體搖晃，持物震顫明顯，說話語句不連續(xù)，說話時(shí)口角稍向左外斜，易流涎，外院頭顱MR未見異常。

G1P1，因“羊水污染”剖宮產(chǎn)。1歲多時(shí)開始行走，說單字或短句，現(xiàn)上幼兒園，學(xué)習(xí)能力較同齡兒稍差。父母體健，非近親婚配，否認(rèn)類似疾病家族史。

神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神志清楚，雙側(cè)球結(jié)膜輕微充血，頸背部及腰部皮膚有毛細(xì)血管擴(kuò)張，口咽部不自主運(yùn)動(dòng)，語言欠流暢，吐詞尚清楚。軀體震顫較明顯，指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)可疑陽性，閉目難立征陽性；跟膝脛試驗(yàn)陰性。四肢肌力、肌張力正常。雙側(cè)腱反射亢進(jìn)，巴氏征陰性。AFP 1.83 ng·mL-1，免疫功能未見異常(表1)，在我院行頭顱MR未見異常。

隨訪：4例均隨訪至2021年6月，例1和例3已不能獨(dú)立行走。

表1 4例共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患兒的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2 基因檢測

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理審核及監(jiān)護(hù)人知情同意，采集患兒及父母外周血，由智因東方、邁基諾、嘉檢等第三方檢驗(yàn)公司完成基因測序。4例患兒均接受了二代DNA測序及Sanger測序驗(yàn)證，表2顯示，例1、2和4為復(fù)合雜合突變，例3為純合突變，共檢測到共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥基因(ATM)基因7種突變位點(diǎn)，3個(gè)移碼突變，1個(gè)剪切位點(diǎn)突變，2個(gè)錯(cuò)義突變，1個(gè)大片段基因缺失；其中c.974_975del、c.5706_c.5707insA、lossl (exon62-63)在千人數(shù)據(jù)庫、dbSNP數(shù)據(jù)庫及hapmap數(shù)據(jù)庫中未見報(bào)道，經(jīng)蛋白質(zhì)功能預(yù)測軟件Polyphen-2 和Mutation Taster預(yù)測均為有害。Sanger測序顯示，4例患兒父母均為基因突變攜帶者，根據(jù)ACMG(American College of Medical Genetics)[1]指南，7個(gè)基因突變均為“致病性變異/可能致病”。

表2 4例患兒ATM基因變異情況

3 討論

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(AT)是一種累及多個(gè)系統(tǒng)的常染色體隱性遺傳原發(fā)性免疫缺陷疾病[2]。由復(fù)合雜合突變或純合突變所致，以復(fù)合雜合突變?yōu)橹?。典型表現(xiàn)為進(jìn)行性的小腦共濟(jì)失調(diào)、球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、免疫缺陷、反復(fù)的副鼻竇炎和肺部感染。

神經(jīng)系統(tǒng)異常是AT患者的主要臨床表現(xiàn)，共濟(jì)失調(diào)常是首發(fā)癥狀。Levy等[3]總結(jié)的AT病例資料顯示，96%(344/357)有小腦共濟(jì)失調(diào)，本文4例均有小腦共濟(jì)失調(diào)。大多患兒學(xué)走路時(shí)即出現(xiàn)步態(tài)異常，4～5歲時(shí)明顯，逐漸加重[4]，本文3例2歲左右即出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，提示該表現(xiàn)為AT早期識別的要點(diǎn)。既往報(bào)道，構(gòu)音障礙(80%)也是AT的典型表現(xiàn)[5]，本文4例均有此表現(xiàn)。Woods和Taylor[6]首次報(bào)告，79%(55/70)的患者有肌張力障礙，包括面部、四肢、舌和軀干肌張力障礙，但無眼瞼痙攣，在疾病后期，頭部痙攣可能代表頸部肌張力障礙。本文例1有明顯肌張力障礙及頭頸右側(cè)痙攣，與上述基本相符，表明肌張力障礙也可能是AT的一個(gè)主要特征。本文3例出現(xiàn)球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，證明其為AT的典型臨床表現(xiàn)，其原因可能與ATM突變和HIF-1蛋白表達(dá)增加有關(guān)，HIF-1過表達(dá)使HIF-1的靶基因VEGF表達(dá)增加，導(dǎo)致血管生成[7]。毛細(xì)血管擴(kuò)張常在5～8歲時(shí)發(fā)生，有時(shí)更晚或者不發(fā)生[4]。因此，在長期反復(fù)共濟(jì)失調(diào)的患者中若出現(xiàn)球結(jié)膜充血等要注意鑒別AT。此外，AT患者小腦皮質(zhì)變性會(huì)導(dǎo)致異常的眼球運(yùn)動(dòng)和視覺異常，包括眼球運(yùn)動(dòng)性失用、周期性眼震、凝視性眼震及斜視，本文例2、例3出現(xiàn)眼震。

本文例1和例2有反復(fù)呼吸道感染病史，提示該病患者易出現(xiàn)免疫缺陷，有學(xué)者認(rèn)為ATM缺失會(huì)使炎性小體復(fù)合體氧化抑制，導(dǎo)致先天免疫功能下降[8]，因此一般建議完善免疫功能相關(guān)檢測。低水平IgA被報(bào)道為AT患者淋巴癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素[9]，故本文IgA下降的2例患兒應(yīng)長期隨訪。AFP是AT患者的診斷標(biāo)志物，通常由胚胎卵黃囊和胎兒肝細(xì)胞產(chǎn)生，主要在發(fā)育的前3個(gè)月表達(dá)，隨后幾年減少。在AT患者中95%以上出現(xiàn)AFP升高[10,11]。本文3例行AFP檢測的患兒中，2例升高，提示臨床中對于AFP升高的共濟(jì)失調(diào)患者需要高度警惕AT。本文3例在2歲左右出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙，其中2例伴反復(fù)呼吸道感染，但確診年齡卻在6歲半及8歲半，提示若發(fā)現(xiàn)患兒自幼出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙且易反復(fù)感染時(shí)，應(yīng)警惕該病，完善免疫學(xué)相關(guān)檢查及AFP的篩查。若患兒還出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，特別是年齡為5～8歲，則應(yīng)該高度懷疑AT，建議完善基因檢測。

本文ATM基因突變3例為復(fù)合雜合突變，1例為純合突變，大部分為移碼突變，符合既往文獻(xiàn)報(bào)道的ATM突變特征[12]。例1的c.974_975del、c.7878_7882del，例2 c.5706_c.5707insA均為移碼突變，可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)的截?cái)嗤蛔円鹈傅谋磉_(dá)障礙，從而產(chǎn)生強(qiáng)致病性，其中c.974_975del(p.I326Rfs*3)尚未有文獻(xiàn)報(bào)道，p.I326Rfs*3突變在ATM基因中產(chǎn)生過早的翻譯終止信號，根據(jù)預(yù)測軟件其會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)物缺失或破壞從而致病。例2的c.1899-1G>A為剪切位點(diǎn)的突變，預(yù)測軟件表明該變異對RNA剪接有影響，可能會(huì)破壞共有剪接位點(diǎn)，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能喪失，雖然該變異根據(jù)ACMG分類為可能致病，但結(jié)合該患兒典型的AT臨床表現(xiàn)，判定為致病性變異。例3 c.6679C>T及例4的c.6115G>A均為錯(cuò)義突變，c.6679C>T (p.R2227C)已經(jīng)在多個(gè)臨床病例中被報(bào)道致病[13]；例4 c.6115G>A(p.Glu2039Lys)序列在ATM蛋白的密碼子2 039處用賴氨酸替換谷氨酸，有研究表明這種錯(cuò)義突變將導(dǎo)致ATM激酶活性降低[14]，軟件預(yù)測蛋白質(zhì)功能將受到影響，且患兒的ATM基因exon 62-63處有428 bp的大片段基因缺失，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)與基因突變高度相符，判定為致病性變異。

作為一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，基因檢測是診斷AT的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究報(bào)道了4例兒童期起病AT患兒，發(fā)現(xiàn)了7個(gè)ATM基因突變位點(diǎn)，其中c.5706_c.5707insA、c.974_975del、lossl (exon 62-63)尚無文獻(xiàn)報(bào)道。臨床出現(xiàn)進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、構(gòu)音障礙、反復(fù)的呼吸道感染等累及多系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮此??；該病尚無特效治療，盡早干預(yù)可避免反復(fù)呼吸道感染和放射線暴露。對癥治療與康復(fù)訓(xùn)練有助于改善神經(jīng)功能，并能通過遺傳咨詢、準(zhǔn)確的產(chǎn)前診斷降低發(fā)病率。