臧素華，張新（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管外科，河南 鄭州 450052）

心臟移植是治療終末期心臟疾病的有效措施［1］，自1967 年第一例心臟移植開展以來，經(jīng)過50 多年的快速發(fā)展，已經(jīng)累計(jì)完成了10 萬余例。心臟移植圍術(shù)期過程中由于患者生理狀態(tài)的特殊性以及手術(shù)操作和體外循環(huán)的應(yīng)用等一系列問題，必然導(dǎo)致出血、凝血功能障礙等問題。本文參考我國圍術(shù)期出凝血管理麻醉專家共識(shí)協(xié)作組《2020 年圍術(shù)期出凝血管理專家共識(shí)》、歐洲心胸麻醉協(xié)會(huì)《2018 共識(shí)聲明：心臟外科手術(shù)中口服直接抗凝劑圍術(shù)期管理》、國際心肺移植協(xié)會(huì)《心臟移植受者管理指南》等相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合近年來各地發(fā)表的研究成果，從圍術(shù)期出凝血功能檢測(cè)、抗凝藥物應(yīng)用與拮抗、圍術(shù)期出血的處理以及血液及血液制品應(yīng)用展開討論，以期能對(duì)規(guī)范我國心臟移植圍術(shù)期出凝血的管理水平有所幫助。

1 圍術(shù)期出凝血監(jiān)測(cè)

對(duì)于出凝血的管理，首先就是要監(jiān)測(cè)，沒有合適的監(jiān)測(cè)手段就無法發(fā)現(xiàn)問題，更無法及時(shí)處理。現(xiàn)在臨床上使用的監(jiān)測(cè)手段大致分為肉眼觀測(cè)、儀器監(jiān)測(cè)和化驗(yàn)檢測(cè)。

1.1 肉眼觀測(cè)：肉眼觀測(cè)主要是對(duì)失血量的評(píng)估。失血量分為術(shù)中失血和術(shù)后失血：術(shù)中失血可由外科醫(yī)師實(shí)時(shí)對(duì)術(shù)中創(chuàng)面進(jìn)行評(píng)估，了解患者凝血狀態(tài)或手術(shù)出血的情況，術(shù)后失血的判斷主要是靠引流管的引流量來確定。這些結(jié)果最容易得到，臨床上使用也是最多。

1.2 間接監(jiān)測(cè)：除了對(duì)臨床癥狀和體征的觀察外，監(jiān)測(cè)心率、血壓、氧飽和度、心電圖等指標(biāo)也能夠在早期發(fā)現(xiàn)問題，必要時(shí)還可以聯(lián)合床旁超聲心動(dòng)圖、腎功能監(jiān)測(cè)（尿排出量）、動(dòng)脈血?dú)夥治龊突旌响o脈血氧飽和度等監(jiān)測(cè)。

1.3 化驗(yàn)檢測(cè)：化驗(yàn)檢測(cè)主要是凝血功能檢測(cè)和血小板功能檢測(cè)。對(duì)于心臟移植患者術(shù)前及術(shù)后常規(guī)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查（standard laboratory test，SLT），包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、 活性部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體等指標(biāo)，聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)及功能檢測(cè)指標(biāo)以評(píng)估凝血功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，調(diào)整圍術(shù)期用藥，必要時(shí)行血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）檢測(cè)。

上面的監(jiān)測(cè)手段中激活的全血凝固時(shí)間（activated clotting time of whole blood，ACT）、TEG、動(dòng)脈血?dú)夥治龅纫驗(yàn)榭煽焖贉?zhǔn)確的獲得結(jié)果，稱為即時(shí)監(jiān)測(cè)（point-of-care test，POC）［2］。研究表明，基于POC 的輸血策略能夠減少輸血和/或二次開胸止血。

2 抗凝藥物應(yīng)用與拮抗

2.1 術(shù)前抗凝治療：對(duì)于進(jìn)行心臟移植手術(shù)的患者，都是各種終末期心臟病心力衰竭的患者，需要長(zhǎng)期臥床甚至應(yīng)用機(jī)械輔助裝置，有些患者同時(shí)合并房顫、冠心病或者之前接受過瓣膜置換手術(shù)等問題需要給予抗凝、抗血小板治療，而心臟移植術(shù)中體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）需要全量肝素化，這就必然使心臟移植患者圍術(shù)期抗凝管理變得錯(cuò)綜復(fù)雜，所以在圍術(shù)期進(jìn)行合理的抗凝治療是每一個(gè)心臟移植患者的需要。

2.1.1 低分子肝素鈣：低分子肝素鈣具有明顯的抗凝血因子Xa 活性，抗凝血酶的活性較低，不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板結(jié)合，皮下注射生物利用度高，出血及血小板減少等不良反應(yīng)少。低分子肝素鈣的半衰期為3.5 h，可隨時(shí)停藥后進(jìn)行手術(shù)。對(duì)于具有肝素誘導(dǎo)的血小板減少風(fēng)險(xiǎn)的患者?；沁_(dá)肝癸鈉不會(huì)與來自肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血漿發(fā)生交叉反應(yīng)，對(duì)血小板沒有作用［3］。

2.1.2 華法林：對(duì)于等待手術(shù)的機(jī)械瓣膜置換患者和合并房顫的患者，因?yàn)槭中g(shù)時(shí)間的不確定性，通常進(jìn)行華法林抗凝。對(duì)于華法林的拮抗通常有注射維生素K1、注射新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）以及注射凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrate，F(xiàn)CC）［4］。

2.1.3 抗血小板藥：對(duì)于擬接受心臟移植的冠心病患者，由于常規(guī)口服阿司匹林、氯吡格雷或者替格瑞洛等抗血小板藥物，術(shù)前進(jìn)行血小板功能檢測(cè)尤為重要?？寡“逅幬餆o拮抗劑，半衰期長(zhǎng)，只能通過輸注外源性血小板來糾正血小板功能。

2.1.4 肝素：術(shù)中因?yàn)镃PB 的應(yīng)用，肝素抗凝通常計(jì)量為3 mg/kg，5 min 后監(jiān)測(cè)ACT 時(shí)間大于480 s，對(duì)于不達(dá)標(biāo)的患者需追加肝素。肝素是抗凝血酶Ⅲ（antithrombin-Ⅲ，AT Ⅲ）依賴性抗凝藥，對(duì)于AT Ⅲ缺乏的患者，采用輸注新鮮冰凍血漿來補(bǔ)充AT Ⅲ。部分心臟移植患者術(shù)前因?yàn)樾牧λソ邔?dǎo)致肝淤血，肝功能異常，產(chǎn)生AT Ⅲ減少，也需要輸注新鮮冰凍血漿來補(bǔ)充，以發(fā)揮肝素的抗凝作用。

2.2 術(shù)后抗凝治療：術(shù)后的抗凝治療主要根據(jù)患者的生理狀態(tài)與治療需要。下肢靜脈血栓的預(yù)防可以應(yīng)用低分子肝素，如果需要體外膜肺氧合輔助、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、床旁血液透析等機(jī)械輔助與治療時(shí)，需要靜脈肝素應(yīng)用維持ACT 到合理的時(shí)間，減少血栓生成的并發(fā)癥［5］。

3 圍術(shù)期出血的處理

圍術(shù)期出血分為活動(dòng)性出血和滲血。活動(dòng)性出血主要跟外科操作有關(guān)，因?yàn)樾呐K移植主要就是一個(gè)吻合操作的手術(shù)，縫合技術(shù)的好壞直接影響吻合口的出血情況。

滲血主要是由于術(shù)前肝淤血、手術(shù)應(yīng)激、術(shù)中出血并大量輸注庫血以及CPB 等綜合因素引起的凝血功能障礙，特別是CPB，一旦開始就啟動(dòng)了凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用。CPB 可導(dǎo)致凝血功能障礙、出血以及炎癥系統(tǒng)激活。體外循環(huán)導(dǎo)致凝血功能障礙的原因是多因素的，既包括纖溶亢進(jìn)、消耗增加和CPB 管道預(yù)充稀釋引起的凝血因子減少，也包括因血液稀釋、破壞、消耗等引起的血小板數(shù)量減少和功能降低、肝素應(yīng)用導(dǎo)致的凝血功能下降。而且CPB 時(shí)的低體溫也會(huì)致血小板和凝血因子活性降低。越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道CPB 后纖維蛋白原（及其他凝血因子）明顯減少，而低纖維蛋白原和心臟手術(shù)后的出血增多有關(guān)［6］。治療原則包括促凝藥物應(yīng)用、輸血及血制品應(yīng)用，以迅速糾正凝血功能障礙，術(shù)后處理原則有：① 充分復(fù)溫保暖，維持凝血酶活化所需要的最適宜溫度；② 控制血壓在合理范圍，避免高血壓引起的出血；③ 根據(jù)ACT 和TEG 結(jié)果，充分中和肝素、補(bǔ)充抗纖溶藥物，補(bǔ)充纖維蛋白原、凝血因子復(fù)合物、冷沉淀等促凝血物質(zhì)；④ 血紅蛋白低于90 g/L、血小板低于50×109/L時(shí)。進(jìn)行成分輸血，盡量使用輻照血，以避免抗體產(chǎn)生［7］。

心臟移植術(shù)后需要大劑量抗排斥反應(yīng)藥物、抗菌藥物應(yīng)用，這也在一定程度上產(chǎn)生骨髓抑制、肝功能損傷，影響了血小板以及凝血因子的生成和延遲手術(shù)創(chuàng)面的愈合。

4 血液及血制品應(yīng)用

心臟移植圍術(shù)期出血的處理主要是輸注紅細(xì)胞補(bǔ)充凝血因子，以恢復(fù)血液的攜氧能力和止血功能，避免CPB 以后的稀釋性凝血功能障礙。傳統(tǒng)上，凝血的基本治療是給予新鮮冰凍血漿、血小板和冷沉淀。但隨著基于POC 的圍術(shù)期出凝血管理策略的實(shí)施，F(xiàn)FP 的應(yīng)用明顯減少［8］。預(yù)防性應(yīng)用FFP 非但不能糾正心臟手術(shù)后的凝血功能障礙和減少出血，還與輸血相關(guān)性循環(huán)過負(fù)荷（transfusion-associated circulatory overload，TACO）和輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusion related acute lung injury，TRALI） 有關(guān)［9］。另外，研究表明，圍術(shù)期輸注紅細(xì)胞的數(shù)量和心臟移植術(shù)后急性腎功能不全密切相關(guān)，臨床中輸紅細(xì)胞越多腎損傷發(fā)生率越高、預(yù)后越差［10］。大量輸血后經(jīng)常發(fā)生低體溫和酸中毒，低體溫和酸中毒都會(huì)進(jìn)一步加重凝血功能障礙，因此維持正常體溫和內(nèi)環(huán)境至關(guān)重要。所以對(duì)于圍術(shù)期出血的處理，主張以POC 檢測(cè)為中心以制定目標(biāo)導(dǎo)向性的治療方案，按照需求使用血液及血液制品，減少不必要的同種異體血液成分的輸注，流程如圖1。

圖1 圍術(shù)期出血處理流程

4.1 抗纖溶藥物：心臟移植術(shù)中CPB 的應(yīng)用會(huì)啟動(dòng)凝血與纖溶系統(tǒng)，造成凝血物質(zhì)消耗，激發(fā)纖溶亢進(jìn)。臨床常用的抗纖溶藥物是6 -氨基己酸和氨甲環(huán)酸，他們是合成賴氨酸類似物，結(jié)合于血纖維蛋白溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)（纖維蛋白的結(jié)合部位） ，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制血纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白酶，繼而抑制纖溶。多項(xiàng)研究一致證實(shí)，與安慰劑相比，預(yù)防性應(yīng)用賴氨酸類似物治療的患者出血少、輸血少以及再次手術(shù)探查的比例減少［11］。

4.2 凝血酶原復(fù)合物：凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrate，PCC） 是Vit K 依賴性凝血因子（Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ） 的濃縮物，和FFP 相比，PCC 所需輸注容量更小，從而降低了循環(huán)超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在重度心衰的心臟移植患者中。

4.3 纖維蛋白原：和凝血因子ⅩⅢ、血小板一樣，纖維蛋白原也是血凝塊硬度的主要決定因素。CPB期間和CPB 后，由于稀釋和消耗的原因，血漿中纖維蛋白原濃度明顯降低。纖維蛋白原只存在于血管內(nèi)，無血管外儲(chǔ)存，因此在嚴(yán)重出血患者中，纖維蛋白原是第一個(gè)快速降低達(dá)臨界值以下的凝血因子。正常纖維蛋白原濃度是2000 ～ 4000 mg/L，多數(shù)輸血策略推薦低于1500 mg/L 時(shí)輸注纖維蛋白原。

4.4 重組活化凝血因子Ⅶa：重組活化凝血因子Ⅶa （rF Ⅶa）最主要指征是用于治療血友病A 和存在抗凝血因子Ⅷ抗體的患者的出血。在心臟手術(shù)中，rF Ⅶa 主要是以超說明書使用的方式用于治療難治性凝血功能障礙引起的大出血［12］。許多的研究包括幾個(gè)前瞻性、安慰劑對(duì)照的研究表明，與安慰劑比較，rF Ⅶa 的應(yīng)用 （預(yù)防性或緊急治療） 都能減少出血和輸血量，減少再次手術(shù)探查的比例。

5 小 結(jié)

近年來，心臟移植患者圍術(shù)期的凝血功能管理越來越被大家重視。心臟移植患者本身復(fù)雜的病理生理狀態(tài)，加上圍術(shù)期創(chuàng)傷、CPB 等眾多因素影響，圍術(shù)期的凝血功能極易發(fā)生紊亂，不管是高凝狀態(tài)還是出血傾向，都會(huì)增加患者的圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，所以我們要對(duì)心臟移植圍術(shù)期的凝血功能進(jìn)行科學(xué)、有效、合理的管理。