明茜，肖毅

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 血液科，湖北 武漢430030）

NK/T 細(xì)胞淋巴瘤是結(jié)外愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）相關(guān)的惡性腫瘤，多數(shù)為NK 細(xì)胞起源，偶為T 細(xì)胞起源。其特征表現(xiàn)為腫瘤局部壞死、血管損傷和破壞、細(xì)胞毒性表型及EBV 感染。好發(fā)于鼻咽和上消化道，皮膚和皮下組織是繼發(fā)性累及最常見的部位。NK/T 細(xì)胞淋巴瘤鼻型5年總生存率（OS）為54%，鼻外型為34%[1]。發(fā)生皮膚病變時(shí)，患者中位生存時(shí)間27 個(gè)月，皮外累及預(yù)后更差，中位生存時(shí)間僅為4 個(gè)月。

NK/T 細(xì)胞淋巴瘤可通過多種機(jī)制逃避機(jī)體T 細(xì)胞殺傷，如程序性死亡配體1（PD-L1）、癌蛋白潛能膜蛋白1（LMP1）等。由于腫瘤表達(dá)高水平的多藥耐藥性（MDR）P-糖蛋白，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的治療方案效果不佳，目前推薦使用L-天冬酰胺酶與其他不受P-糖蛋白影響的藥物[2]。早期腫瘤患者化療效果尚可，但中晚期易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)/難治型化療效果不佳。隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）展現(xiàn)出特殊的優(yōu)勢(shì)，移植相關(guān)并發(fā)癥減少，病死率也逐漸下降，成為治療NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的有效方法。

1 NK/T細(xì)胞淋巴瘤概述

1.1 NK/T細(xì)胞淋巴瘤的起源

目前認(rèn)為NK/T 細(xì)胞淋巴瘤多起源于NK 細(xì)胞。早前認(rèn)為是起源于T 細(xì)胞的惡性腫瘤，免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)出腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中表達(dá)胞質(zhì)CD3ε，將其歸類為T 細(xì)胞淋巴瘤；目前通過單克隆檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面CD3 陰性，多數(shù)病例不表現(xiàn)T 細(xì)胞受體（TCR）基因重排，顯示為NK 細(xì)胞淋巴瘤分子學(xué)表現(xiàn)。但也有NK/T 細(xì)胞淋巴瘤中可以看到TCR 基因重排，此類病例在臨床表現(xiàn)上與NK 表型的NK/T細(xì)胞淋巴瘤沒有區(qū)別。病理和遺傳研究也表明，大約10%的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤來源是真正的T 細(xì)胞，特別是γδ 或細(xì)胞毒性T 細(xì)胞[3]。由于這些假定的細(xì)胞起源對(duì)NK/T 細(xì)胞淋巴瘤臨床特征和治療效果沒有影響，因此，在2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）最新的淋巴惡性腫瘤分類中，這些淋巴瘤被稱為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL），以反映腫瘤起源于NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞的推測(cè)[4]。

1.2 NK/T細(xì)胞淋巴瘤的分型

NK/T 細(xì)胞淋巴瘤病理類型有鼻型、非鼻型和彌漫型。由于腫瘤主要侵犯NK 細(xì)胞的分布部位，因此鼻腔及鼻咽發(fā)生最多，并且可累及口咽、上呼吸道、胃腸道等部位，此類稱為鼻型。還有10%～20%的情況下，侵犯部位為皮膚、胃腸道、睪丸和唾液腺，稱為非鼻型。發(fā)生皮膚疾病、皮外累及時(shí)預(yù)后不良，其他不良的預(yù)后因素包括鼻外位置、疾病分期、表現(xiàn)狀態(tài)、結(jié)外受累部位的數(shù)量，以及腫瘤組織EBV 病毒定量。彌漫型的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤涉及多個(gè)器官，極少數(shù)情況下可累及外周血，即為侵襲性NK 細(xì)胞白血病/淋巴瘤。侵襲性NK 細(xì)胞白血病/淋巴瘤是最罕見的NK/T 細(xì)胞惡性腫瘤，病情進(jìn)展極為迅速，甚至無移植的時(shí)間，即使給予強(qiáng)化化療甚至HSCT，患者的治療反應(yīng)率和存活率也極低，目前根據(jù)WHO 的分類歸類為侵襲性NK 細(xì)胞白血病（ANKL）[5]。

1.3 NK/T細(xì)胞淋巴瘤不同分期的治療方案

目前Ⅰ/Ⅱ期以放化療結(jié)合為最佳治療手段。早期臨床治療多以傳統(tǒng)的蒽環(huán)類藥物為主的CHOP化療方案，腫瘤反應(yīng)性低，治療效果差。在使用L-天冬酰胺酶與其他不受P-糖蛋白影響的藥物后，結(jié)合放療的綜合治療使患者的生存率和生活質(zhì)量較前有明顯改善。Ⅲ/Ⅳ期預(yù)后較差，目前以化療為主，推薦使用L-天冬酰胺酶與其他不受P-糖蛋白影響的藥物，但依然存在復(fù)發(fā)率高的問題，結(jié)合或不結(jié)合放療對(duì)治療效果無差異[2]。美國血液和骨髓移植協(xié)會(huì)建議，難治型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤可實(shí)施異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT），高危的Ⅲ/Ⅳ期及復(fù)發(fā)型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤盡量限于自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）[6]。

2 NK/T細(xì)胞淋巴瘤HSCT的必要性

NK/T 細(xì)胞淋巴瘤可通過PD-L1、LMP1 等機(jī)制逃避機(jī)體T 細(xì)胞殺傷，6Q-核型還可引起腫瘤復(fù)發(fā)。NK 細(xì)胞表達(dá)高水平的MDR P-糖蛋白，雖然在使用L-天冬酰胺酶與其他不受P-糖蛋白影響的藥物化療后，NK/T 細(xì)胞淋巴瘤治療效果明顯提高，但依然存在部分晚期腫瘤化療后易復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率約40%～50%）、難治/復(fù)發(fā)型化療對(duì)化療反應(yīng)差的問題。因此，對(duì)放化療不足以控制病情的部分晚期和難治/復(fù)發(fā)型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤放化療不足以控制病情的，需要通過HSCT 重建免疫系統(tǒng)，而allo-HSCT 因移植物具有抗腫瘤（GVL）效應(yīng)，適合用于治療有高危復(fù)發(fā)因素的病例。

對(duì)L-天冬酰胺酶耐藥或經(jīng)含L-天冬酰胺酶方案化療后復(fù)發(fā)的患者，再次給予化療反應(yīng)性差，進(jìn)展迅速，容易失去移植時(shí)機(jī)，并且移植相關(guān)病死率高，是NK/T 細(xì)胞淋巴瘤中少見且復(fù)雜的類型。目前也出現(xiàn)一些新興療法，如免疫抑制治療、分子靶向治療、嵌合抗原受體-T 細(xì)胞（CAR-T）免疫治療等，在部分病例中也展現(xiàn)出較好的療效。KWONG 等[7]應(yīng)用人源化抗PD-1 抗體（派姆單抗）治療7 例復(fù)發(fā)/難治患者，5 例患者獲得完全緩解（CR）；HARI 等[8]報(bào)道2 例經(jīng)CD38 單抗治療難治/復(fù)發(fā)型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，1 例患者獲得CR，另1 例獲得部分緩解（PR）。大部分新興療法有明顯的個(gè)體化特征，僅對(duì)少數(shù)特定病理類型的患者有效，但可能無法獲得持續(xù)緩解。因此對(duì)有移植指征的患者而言，仍然值得優(yōu)先考慮HSCT，在移植過程中可通過融合一些新興療法，來提高移植存活率及遠(yuǎn)期預(yù)后。如近期報(bào)道[9]1 例L-天冬酰胺酶耐藥的晚期彌漫型病例，通過使用2 個(gè)療程普拉曲沙（葉酸類似物代謝抑制劑）后，皮膚病變達(dá)到PR，鼻部、頸淋巴結(jié)、骨髓達(dá)到CR，由此患者獲得移植機(jī)會(huì)，allo-HSCT 后至今仍持續(xù)緩解。

3 移植前評(píng)估

3.1 危險(xiǎn)分層

早期預(yù)后判斷使用預(yù)測(cè)非霍奇金淋巴瘤的國際預(yù)后指數(shù)[10]，將年齡、乳酸脫氫酶、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分、Ann Arbor 分期、結(jié)外病變累及數(shù)目5 個(gè)預(yù)后因素納入評(píng)分系統(tǒng)（3 分為中高危組，≥4 分高危組）。NK/T 細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)還可采用2006年制定的韓國預(yù)后指數(shù)[11]，根據(jù)是否有B 癥狀，淋巴結(jié)擴(kuò)散N1～N3，乳酸脫氫酶水平升高1 倍以上和Ann Arbor IV 期來識(shí)別高?；颊?；2015 國際多中心制定NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后指標(biāo)（PINK）和PINK-E（PINK EBV）系統(tǒng)更適用于當(dāng)前的非蒽環(huán)類藥物治療標(biāo)準(zhǔn)，指出影響預(yù)后重要因素包括年齡＞60 歲，Ⅲ/Ⅳ期（Ann Arbor 分期）疾病，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累，出現(xiàn)非鼻腔腫瘤（針對(duì)PINK，≥2 分為高危）和可量化的循環(huán)EBV DNA（針對(duì)PINK-E，≥3 分為高危）[12]。

目前發(fā)現(xiàn)血漿EBV-DNA 和PET/CT 可以較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)，還有引起復(fù)發(fā)的6Q-核型，未來的研究可依據(jù)這些精確的預(yù)后檢測(cè)指標(biāo)，開發(fā)更全面的風(fēng)險(xiǎn)分層方法，以及時(shí)篩選出HSCT 獲益更大的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者，并為經(jīng)綜合評(píng)估后診斷為高危組的患者，在移植前準(zhǔn)備，預(yù)處理方案制定及預(yù)后監(jiān)測(cè)中提供參考。

3.2 移植時(shí)機(jī)的準(zhǔn)備與選擇

auto-HSCT 最理想的時(shí)機(jī)是移植前病情達(dá)到CR，建議具有移植指征的患者若移植前處于疾病活動(dòng)期，應(yīng)該使用L-天冬酰胺酶與其他不受P-糖蛋白影響的化療藥物控制腫瘤進(jìn)展，CR 后進(jìn)行移植。一項(xiàng)單中心的回顧性研究，隨訪20 例實(shí)施auto-HSCT 的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者，16 例患者移植前CR，4 例患者移植前PR，移植后中期隨訪80 個(gè)月后，OS 分別約85%和50%[13]。因此在CR 期給予auto-HSCT 比在PR 期更能使患者獲益。而對(duì)于allo-HSCT，還管患者是在治療后CR 或PR 時(shí)實(shí)施手術(shù)，其復(fù)發(fā)率、無病生存率（DFS）、病死率等均無差異，但相較疾病穩(wěn)定（SD）或疾病進(jìn)展期（PD）而言，CR 或PR 的無進(jìn)展生存期（PFS）明顯提高[14]。因此若患者經(jīng)評(píng)估后建議行allo-HSCT，應(yīng)同樣爭(zhēng)取使患者處于CR 或PR。在一項(xiàng)多中心的回顧性研究中，36 例NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者（ENKTL 26 例，ANKL 10 例）接受allo-HSCT，其中13 例患者處于CR，16 例患者處于PR，8 例患者處于PD，CR 和PR 的患者20 個(gè)月的PFS 約40%，而PD 的患者為20%[15]。

Ⅲ/Ⅳ期患者經(jīng)化療后達(dá)到第1 次CR （CR1）時(shí)無需移植，可長期隨訪，若復(fù)發(fā)則再次化療使其達(dá)到第2 次CR（CR2）后再進(jìn)行移植；若經(jīng)評(píng)估為高危患者，則在CR1 后進(jìn)行移植。因?yàn)橐浦簿哂幸欢ǖ囊浦蚕嚓P(guān)病死率和并發(fā)癥，費(fèi)用高昂，并非所有患者達(dá)到CR1 后均會(huì)復(fù)發(fā)，并且CR1 或是CR2移植結(jié)果沒有差異。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了62 例新診斷的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行auto-HSCT，其中38 例患者處于CR1，中位隨訪43 個(gè)月后，3年OS 和PFS 分別為60%和52%[16]。該數(shù)據(jù)與未經(jīng)auto-HSCT、僅使用含天冬酰胺酶的方案治療的患者相似。另一項(xiàng)回顧性研究分析18 例進(jìn)行allo-HSCT的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者，其中9 例為CR1，7 例為CR2，4年P(guān)FS 分別為60%和68.2%[17]。因此一般不建議患者CR1 后立即給予移植。但是對(duì)難治型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者，首次CR 或PR 后給予移植更能使患者獲益，因?yàn)榛熾y以到達(dá)CR，或達(dá)到CR1 后預(yù)計(jì)復(fù)發(fā)無法到達(dá)CR2。

4 auto-HSCT 與allo-HSCT 的選擇

在評(píng)估后需要HSCT 的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者中，可進(jìn)行auto-HSCT 或allo-HSCT。auto-HSCT 的移植相關(guān)病死率、植活率優(yōu)于allo-HSCT，但因?yàn)闆]有GVL 效應(yīng)，復(fù)發(fā)率也高于allo-HSCT。因此在移植方式的選擇上，需要根據(jù)腫瘤的病理類型、分期分級(jí)等綜合評(píng)估，以做出最優(yōu)選擇。目前美國血液和骨髓移植學(xué)會(huì)指導(dǎo)委員根據(jù)NK/T 細(xì)胞的分期分型，對(duì)NK/T 細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行HSCT 類型選擇做出如下臨床實(shí)踐建議[18]（見圖1）。對(duì)Ⅲ/Ⅳ期彌散型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，由于化療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較非彌散性更高，容易復(fù)發(fā)且對(duì)化療藥物耐受，建議在首次達(dá)到CR 或PR 后進(jìn)行HSCT，優(yōu)先選擇風(fēng)險(xiǎn)較低的auto-HSCT。非彌散期患者化療達(dá)CR 后隨訪，暫不進(jìn)行移植治療，若患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則進(jìn)入復(fù)發(fā)流程。對(duì)化療后復(fù)發(fā)的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，選擇再次化療誘導(dǎo)CR2 后進(jìn)行HSCT，同樣優(yōu)先選擇auto-HSCT；但對(duì)再次化療后無法誘導(dǎo)CR 的患者，則auto-HSCT 無法滿足患者需要通過GVL 效應(yīng)和改變遺傳學(xué)背景來達(dá)到主要治療目的，因此需選擇allo-HSCT。同樣，對(duì)難治型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，可以確診后一線選擇allo-HSCT，以防病情迅速進(jìn)展失去移植機(jī)會(huì)。

圖1 Ⅲ/Ⅳ期及難治/復(fù)發(fā)型NK/T細(xì)胞淋巴瘤移植方式選擇 （虛線表示弱推薦）

5 移植前預(yù)處理方案的選擇

移植前預(yù)處理方案分為MAC 方案，如Bu-CY方案（白消安+環(huán)磷酰胺），與減少劑量預(yù)處理（RIC）方案，如Bu-Flu 4 方案（氟達(dá)拉濱+4 d 白消安）、Bu-Flu 2 方案（氟達(dá)拉濱+2 d 白消安）、Flu-Mel 方案（氟達(dá)拉濱+美法侖）。國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）認(rèn)為，NK/T 細(xì)胞淋巴瘤移植前使用MAC 或RIC 方案對(duì)患者預(yù)后無顯著差異。CIBMTER 統(tǒng)計(jì)了進(jìn)行allo-HSCT 的79 例患者（MAC方案31 例，RIC 方案48 例），MAC 方案與RIC 方案對(duì)比，雖然復(fù)發(fā)率偏低（30% VS 50%），但有更高的非復(fù)發(fā)病死率（40% VS 23%），因此PFS 和OS 相當(dāng)[13]。另一項(xiàng)回顧性研究統(tǒng)計(jì)36 例選擇allo-HSCT的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者（ENKTL 26 例，ANKL 10例），其中2 例使用MAC 方案，兩種方案的2年P(guān)FS也無差異[15]。但該研究更推薦使用RIC 方案，理由是NK/T 細(xì)胞淋巴瘤移植并發(fā)癥（如移植物抗宿主病和感染）和非復(fù)發(fā)病死率較高，RIC 方案較MAC 方案更有利于降低此類風(fēng)險(xiǎn)。由于樣本量少，數(shù)據(jù)分析說服力較弱，并且目前尚無系統(tǒng)性臨床研究MAC 和RIC 的選擇。后續(xù)需更系統(tǒng)全面的臨床研究，以明確NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者移植時(shí)選擇更能使自己獲益的預(yù)處理方案。

6 預(yù)后檢測(cè)指標(biāo)

NK/T 細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后取決于治療中期和治療結(jié)束的監(jiān)測(cè)參數(shù)，預(yù)后評(píng)分在實(shí)際應(yīng)用時(shí)可將個(gè)體的治療反應(yīng)性考慮在內(nèi)，通過中期評(píng)估對(duì)預(yù)后進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，以反映腫瘤對(duì)治療的敏感性。因此，在整個(gè)治療過程中應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者，及時(shí)調(diào)整采用最佳治療方法。

循環(huán)EBV-DNA 定量在診斷和治療過程中非常重要，是淋巴瘤負(fù)荷的準(zhǔn)確生物標(biāo)志物。由于EBV-DNA 不整合到宿主的基因組中，在胞質(zhì)中以游離形式克隆表達(dá)，因此當(dāng)腫瘤細(xì)胞凋亡時(shí)，EBVDNA 片段會(huì)釋放到血液中。在治療中及治療后均需監(jiān)測(cè)EBV-DNA，既能及時(shí)評(píng)價(jià)患者的治療效果，對(duì)判斷預(yù)后也很重要。若治療結(jié)束后EBV-DNA 持續(xù)升高，提示預(yù)后不良。治療前需行PET/CT 以明確分期，過渡期（2～4 個(gè)療程）和療程結(jié)束也需行PET/CT 以評(píng)估療效和預(yù)后。在治療結(jié)束時(shí)，正常的PET/CT 掃描結(jié)果（Deauville 評(píng)分≤3）和血漿中無EBVDNA 提示預(yù)后良好。

HSCT 后也建議用循環(huán)EBV-DNA 定量及PET/CT監(jiān)測(cè)及預(yù)判NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的治療效果，EBVDNA 在移植過程中逐漸轉(zhuǎn)陰是疾病獲得良好控制的標(biāo)志。由于人體中常存在被EBV 感染的記憶B 細(xì)胞，全血EBV-DNA 容易產(chǎn)生誤差，因此推薦使用血漿來測(cè)量。但要注意的是，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室會(huì)同時(shí)監(jiān)測(cè)血漿及單個(gè)核細(xì)胞中的EBV-DNA，如果原發(fā)病持續(xù)緩解，血漿中EBV-DNA 會(huì)持續(xù)陰性。但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)血漿陰性，單個(gè)核細(xì)胞的EBV-DNA 陽性的結(jié)果，這時(shí)就需要進(jìn)一步做淋巴細(xì)胞分選的檢測(cè)，判斷EBV 感染的是淋巴細(xì)胞的哪一個(gè)亞群，如果感染的是移植前的NK 或T 細(xì)胞，要警惕復(fù)發(fā)可能，如果感染的是B 細(xì)胞，則需密切監(jiān)測(cè)EBV-DNA拷貝數(shù)的變化，以防止發(fā)展為移植后淋巴增殖性疾病。

7 總結(jié)

綜上所述，NK/T 細(xì)胞淋巴瘤是與EBV 感染密切相關(guān)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，不同于B 細(xì)胞腫瘤，NK/T 細(xì)胞淋巴瘤化療時(shí)對(duì)蒽環(huán)類藥物反應(yīng)性差，由于化療后復(fù)發(fā)率高，部分晚期和難治/復(fù)發(fā)型患者需給予HSCT 治療來改善預(yù)后。由于NK/T 細(xì)胞淋巴瘤在并不常見，臨床數(shù)據(jù)較為有限，關(guān)于如何把握及創(chuàng)造HSCT 時(shí)機(jī)、如何通過危險(xiǎn)分層篩選合適患者及預(yù)處理方案等問題，需進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)加以探索及驗(yàn)證，在應(yīng)用上也迫切需要一整套完備可行的移植實(shí)踐策略。其他新興治療，如免疫抑制治療、分子靶向治療在部分病例中也展現(xiàn)出較好的療效。對(duì)預(yù)測(cè)HSCT 效果欠佳或HSCT 后復(fù)發(fā)的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，能否將新療法應(yīng)用到HSCT 過程中及如何應(yīng)用以優(yōu)化療效，后續(xù)需更多的臨床經(jīng)驗(yàn)及研究支持。