黃義昆 毛曉麗 李紅梅 謝 玲 鐘曉燕

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，廣西柳州 545006

試驗用藥品是指用于臨床試驗的試驗藥物、對照藥品，對照藥品包括臨床試驗中用于與試驗藥物參比對照的其他研究藥物、已上市藥品或者安慰劑[1]。目前我國藥物臨床試驗（GCP）機構(gòu)對試驗用藥品的管理，一般存在著兩種管理模式：一是試驗用藥品存放在臨床各科室的分散式管理模式；二是把試驗用藥品存放在GCP中心藥房的集中化（也稱中心化）管理模式。近年來，隨著試驗用藥品分散式管理模式的弊端愈加顯現(xiàn)[2-3]，一些GCP機構(gòu)對試驗用藥品開始采取中心化管理的模式[4-6]。2019年國家藥監(jiān)局頒布的《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》[7]，要求建立GCP藥房；衛(wèi)健委《關(guān)于印發(fā)重大新藥創(chuàng)新科技重大專項示范性藥物臨床評價技術(shù)平臺建設(shè)課題工作要求的通知》[8]，明確要求承接國家新藥重大專項課題的示范性GCP機構(gòu)，必須建立GCP中心藥房。建設(shè)GCP中心藥房，由專職的GCP藥師對試驗用藥品實施專業(yè)的管理。本院結(jié)合試驗用藥品實際管理工作的需要，并參照《臨床研究藥物中心化管理現(xiàn)場評估標準》[9]，近年建成GCP中心藥房，實現(xiàn)試驗用藥品由分散式管理到中心化管理的轉(zhuǎn)變，進一步規(guī)范了試驗用藥品的管理，取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 硬件設(shè)施與人員

1.1 空間條件

隸屬于機構(gòu)辦公室的GCP中心藥房，專屬建設(shè)總面積接近100 m2，分別設(shè)置有藥品庫、藥品驗收間、藥品回收間、發(fā)藥間、辦公室，以及生物樣品處理和儲存間，功能區(qū)各自獨立。

1.2 設(shè)備及設(shè)施

試驗用藥品庫配備有確保達到陰涼庫標準（低于20 ℃）的空調(diào)系統(tǒng)，2～8 ℃醫(yī)用冰箱、恒溫箱、大功率除濕機、加濕器，溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，可24 h不間斷連續(xù)記錄溫濕度監(jiān)控情況，并可與藥物管理員的手機綁定，接收超溫預(yù)警信息，有條件滿足藥物存儲對溫濕度的要求。生物樣本間配備有低溫離心機、-80 ℃超低溫冰箱，確保生物樣本處理和儲存符合要求。GCP中心藥房配備有滅火器、安全視頻監(jiān)控系統(tǒng)等，滿足了防火、防盜等的需要。

1.3 人員資質(zhì)

機構(gòu)辦公室為GCP中心藥房配備2名專職的藥師負責管理，1名主管藥師職稱，1名藥師職稱，均接受過多次國家和省級的GCP培訓(xùn)，并獲得培訓(xùn)證書，有參與過多項藥物臨床試驗項目管理經(jīng)驗，熟悉藥物臨床試驗各項管理制度和標準操作規(guī)程，人員資質(zhì)符合試驗用藥品管理要求。

2 管理制度及標準操作規(guī)程

2.1 建立管理制度

GCP中心藥房建成投入使用時，增加或修訂了《試驗用藥品管理制度》《GCP中心藥房管理制度》等多項管理制度或應(yīng)急預(yù)案，以適應(yīng)試驗用藥品由分散式管理到中心化管理的轉(zhuǎn)變，在新的集中化管理模式下指導(dǎo)和規(guī)范試驗用藥品的管理工作。

2.2 建立標準操作規(guī)程（SOP）

建立試驗用藥品管理的SOP，并遵照SOP嚴格執(zhí)行，是確保管理質(zhì)量的關(guān)鍵。本文制訂了試驗用藥品管理的SOP，包含了試驗用藥品管理的接收-保存-發(fā)放-使用-回收-返還-銷毀的全過程，以及GCP中心藥房其他管理工作。累計制定了21項SOP，規(guī)范試驗用藥品和GCP中心藥房的管理。

3 管理流程

試驗用藥品管理與普通藥品管理的主要區(qū)別是普通藥品管理是一個開放式的管理，而試驗用藥品的管理是閉環(huán)式的管理。試驗用藥品的管理流程見圖1。

圖1 試驗用藥品的管理流程圖

3.1 試驗前啟動準備階段

試驗項目立項，GCP中心藥房藥師需要熟悉試驗方案，了解本中心是否滿足試驗用藥品的儲存條件，必要時參與試驗方案的討論。試驗啟動時，機構(gòu)辦公室秘書通知中心藥房藥師參加啟動會，GCP藥師接受主要研究者的分工授權(quán)，建立藥物管理文件夾，與申辦方聯(lián)系藥物接收的事宜。

3.2 試驗進行階段

3.2.1 試驗用藥品的接收 試驗藥物有“僅供臨床試驗使用”特殊標簽，注明以下內(nèi)容：研究方案名稱、藥物編號、規(guī)格（具體到最小包裝）、用法用量、儲存條件、批號、生產(chǎn)日期、有效期、生產(chǎn)廠家、申辦方等內(nèi)容，有藥物運送單，并簽名和簽日期，有藥物運輸過程的溫度記錄，開箱需記錄開箱時溫度，拍照留存，并導(dǎo)出運送途中連續(xù)溫度記錄，若在藥物運送過程超溫，藥物管理員及時與申辦方溝通處理，并做好記錄。

3.2.2 試驗用藥品的儲存保管 依據(jù)試驗方案中規(guī)定的試驗用藥品的保管溫濕度條件，儲存保管藥品，每天記錄藥庫環(huán)境和儲藥冰箱溫度，從溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)中調(diào)出打印連續(xù)溫濕度監(jiān)控記錄，留存?zhèn)洳?。藥品按科室分類分區(qū)存放，制作藥物標簽，標記項目編號、藥品名稱、規(guī)格、失效期等，近效期藥物實施黃牌管理，并與申辦方聯(lián)系及時更換新批號藥物，定期（1月）盤點，清點實物，檢查效期，檢查冰箱和溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)是否處于正常工作狀態(tài)。

3.2.3 試驗用藥品的發(fā)放 憑試驗項目授權(quán)的醫(yī)師開具的處方領(lǐng)藥單進行試驗用藥品的發(fā)放，內(nèi)容包括臨床試驗項目名稱、受試者姓名及編號、藥物名稱、藥物編號、數(shù)量、規(guī)格、用法用量、簽字、日期等信息齊全、清晰，發(fā)藥時核對處方中的內(nèi)容，雙人核對，核對人可以是藥師、護士或臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）。對非常溫保管的試驗用藥品，在中心藥房轉(zhuǎn)運到臨床科室的過程中，需使用專用的低溫藥物轉(zhuǎn)運箱，內(nèi)置連續(xù)記錄溫度計，記錄轉(zhuǎn)運過程中的溫度，確保轉(zhuǎn)運溫度在試驗方案規(guī)定的試驗用藥品保存溫度范圍內(nèi)。

3.2.4 試驗用藥品的回收、返還與銷毀 由研究護士或CRC將剩余的藥物以及已用藥物空包裝等，退回中心藥房，藥師清點、核對無誤后進行回收，并有相關(guān)記錄，聯(lián)系申辦方返還與銷毀，并有完整的返還或銷毀記錄。藥物若在醫(yī)院銷毀，需有申辦方的銷毀授權(quán)書。

3.3 試驗結(jié)束階段

試驗結(jié)束后，藥師整理項目的試驗用藥品文件夾，包括試驗用藥品的接收/退回貨運單及運輸溫度記錄、試驗用藥品的交接記錄、試驗用藥品的發(fā)放-回收-返還-銷毀記錄、藥品庫存領(lǐng)用登記表、儲存溫濕度記錄表及試驗用藥品使用的相關(guān)說明等。藥品資料進行整理核對完整后歸檔至機構(gòu)辦公室。

4 衛(wèi)星藥房的管理

臨床科室設(shè)立衛(wèi)星藥房，有利于臨床的用藥管理[10-11]。臨床試驗科室設(shè)立衛(wèi)星藥房，是試驗用藥品中心化管理的有力補充，在不確定時間的急性用藥、手術(shù)期間（包括手術(shù)前后）用藥、1 d多次用藥、夜間/節(jié)假日用藥，藥物需要在病房臨時存放。需要配備合格帶鎖的藥柜或冰箱，專人負責保管，按照試驗方案規(guī)定的試驗用藥品儲存條件保管和存儲藥品，記錄儲存溫度，專人負責發(fā)放和回收藥品等。

5 質(zhì)量管理

5.1 試驗用藥品質(zhì)量管理

GCP中心藥房藥師需嚴格執(zhí)行和落實制訂的管理制度和SOP，機構(gòu)辦公室制訂藥師工作的負面清單，施行基于SOP的工分制績效考核。自從GCP中心藥房建立和運行一年多來，沒有出現(xiàn)過重大藥品管理質(zhì)量問題，試驗用藥品的中心化管理較過去的分散管理，藥品管理的規(guī)范性得到了大大的提高。

5.2 項目質(zhì)量管理

項目的質(zhì)量管理，從項目立項開始，審核試驗用藥品以及生物樣本的保管儲存條件，達不到保管條件的不立項；項目啟動后由GCP藥師負責藥物的管理，藥物管理的規(guī)范性得到保障，對住院受試者單劑量發(fā)放試驗用藥品，能夠檢查、監(jiān)督每次用藥是否遵從試驗方案；對門診受試者發(fā)放藥物，能夠指導(dǎo)、督促受試者按方案用藥和督促報告不良事件。針對一段時間以來門診受試者用藥依從性不理想，GCP藥師對提高門診受試者用藥依從性實施了干預(yù)措施，如加強對研究者合理管理藥物的培訓(xùn)、密切受試者的聯(lián)系與關(guān)懷，加強CRC督促、指導(dǎo)受試者正確使用藥物等。本機構(gòu)對14個項目的用藥施行了干預(yù)措施，結(jié)果干預(yù)前后低于80%的用藥依從性占比從8.0%下降到1.1%，干預(yù)效果明顯。見表1。

表1 GCP藥師對門診受試者用藥依從性干預(yù)前后比較

6 討論

臨床試驗用藥品的中心化管理，符合當前規(guī)范化、高標準管理試驗用藥品的要求[12]。GCP藥師全流程直接統(tǒng)一管理試驗用藥品，充分發(fā)揮藥師管理藥品的專業(yè)優(yōu)勢，不但能規(guī)范和提高藥品管理質(zhì)量，而且可以將藥師的工作深深融入到試驗項目的質(zhì)量管理當中，增強了藥師在臨床試驗工作中的地位和作用[13]，臨床試驗的整體質(zhì)量也得到了提高。隨著臨床試驗項目的增多，GCP藥房的信息化管理將有助于進一步提高試驗用藥品的管理質(zhì)量與效率[14-15]，使試驗用藥品的管理更趨完善和高效。