宋瑞祥 陳星曄 張振聲 白辰光 王輝清 禮 嵩 周 鐵 許傳亮

膀胱癌是發(fā)病率相當(dāng)高的惡性腫瘤，每年有近40萬新發(fā)膀胱癌病例[1]。膀胱癌最常見的病理類型為尿路上皮癌，而漿細(xì)胞樣尿路上皮癌(plasmacytoid urothelial carcinoma, PUC)是其中罕見的病理分型，這一組織學(xué)類型被收錄于2004年WHO尿路上皮癌 (urothelial carcinoma,UC) 中[2]，占侵襲性UC的1%～3%[3]。Sahin 等[4]首次報道該病例，因患者肋骨和顱骨提取的細(xì)胞具有多發(fā)性溶骨性腫瘤學(xué)特征，起初被誤診為多發(fā)性骨髓瘤。在以“漿細(xì)胞樣尿路上皮癌(plasmacytoid urothelial carcinoma)”為主題詞的Pubmed數(shù)據(jù)庫中，僅有100多例PUC，大多為單病例報道或小樣本研究[5]。因此，PUC的治療方式尚未形成統(tǒng)一共識[6-7]。本研究回顧性分析在海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科確診的PUC患者臨床和病理組織學(xué)特征，旨在提高臨床醫(yī)師對PUC的認(rèn)識。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性分析于2015年9月—2019年12月海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科收治的5例PUC患者的臨床資料、治療方式、病理診斷和免疫組織化學(xué)(簡稱免疫組化)染色特征和預(yù)后。

1.2 方法 入組患者需由2名病理科醫(yī)師同時確診為PUC。病理診斷依據(jù)《劉彤華診斷病理學(xué)》。術(shù)者為獨立帶組10年以上，每年行手術(shù)50例以上的泌尿外科主任醫(yī)師。手術(shù)方式參照《2019版中國泌尿外科疾病診斷治療指南——膀胱癌診斷治療指南》。經(jīng)手術(shù)切除和活組織檢查(簡稱活檢)的組織進(jìn)行病理學(xué)和免疫組化染色檢查。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 5例PUC患者中，男4例、女1例；平均年齡為77歲(范圍66～85歲)，隨訪6～67個月。3例非肌層浸潤 (T1期)PUC患者行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)，隨訪期內(nèi)無腫瘤復(fù)發(fā)。1例肌層浸潤(T3期)患者行根治性膀胱切除術(shù)(RC)，術(shù)后10個月死亡。1例首診時已發(fā)生多處轉(zhuǎn)移行抗程序性死亡蛋白1(PD-1)免疫治療3次，隨訪6個月死亡?；颊叩呐R床資料、治療方法和隨訪情況見表1。

表1 患者的臨床資料、治療方法和隨訪情況

2.2 PUC形態(tài)學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)和免疫組化染色特征 膀胱鏡下見PUC呈腫塊型或菜花樣(圖1A)，CT尿路造影(CTU)示腫物突向膀胱(圖1B、1C)。

A 膀胱鏡表現(xiàn) B CTU平掃(白色箭頭為PUC) C CTU排泄期(黑色箭頭為PUC)圖1 病例2患者的影像學(xué)和膀胱鏡表現(xiàn)

光學(xué)顯微鏡下見PUC細(xì)胞呈彌漫性浸潤性生長(圖2A)，腫瘤細(xì)胞核偏位，具有豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，與漿細(xì)胞非常相似(圖2B)。PUC通常與UC細(xì)胞同時存在，可具有印戒細(xì)胞形態(tài)的特征(圖2C)。

A PUC呈彌漫性浸潤生長(×200) B PUC細(xì)胞具有偏心性細(xì)胞核和豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)(×400) C PUC與UC同時存在，可具有印戒細(xì)胞形態(tài)的特征(×200)圖2 PUC的組織病理學(xué)特征(H-E染色)

5例患者PUC的免疫組化檢查結(jié)果(表2)顯示，4例患者P53表達(dá)陽性；Ki-67陽性指數(shù)40%～80%；5例患者低分子細(xì)胞角蛋白(CAM5.2)、細(xì)胞角蛋白(CK)7、GATA結(jié)合蛋白3(GATA-3)和重組蛋白(CD138)呈部分或彌漫陽性(圖3A和圖3B)；2例P63和1例CK20為陰性，其余為陽性或部分陽性;5例尿路上皮特異蛋白3抗體(uroplakin Ⅲ，UPK3)均表達(dá)陽性(圖3C)，其中2例為弱表達(dá)；3例上皮鈣黏素(E-cadherin，E-cad)表達(dá)陽性、2例陰性(圖3D)。

表2 5例患者PUC的免疫組化檢查結(jié)果

A CK7呈彌漫陽性 B GATA-3呈彌漫陽性 C UPK3表達(dá)陽性 D E-cad表達(dá)陽性圖3 PUC的免疫組化染色特征(×400)

3 討 論

PUC是UC的一種罕見亞型，據(jù)Mai等[2]報道其約占浸潤性UC的3%，占肌層浸潤性UC的2.7%。PUC發(fā)病年齡46～81歲，男性發(fā)病率高于女性，男女之比為2∶1[8]。本研究的5例患者中4例為男性，發(fā)病年齡范圍66～85歲，以無痛肉眼血尿為首診癥狀，與既往文獻(xiàn)報道相符。3例非肌層浸潤PUC，術(shù)后隨訪無復(fù)發(fā)。1例肌層浸潤PUC,1例首診時已發(fā)生多處轉(zhuǎn)移，這2例均于1年內(nèi)死亡。據(jù)此認(rèn)為，PUC分期≥T2期的患者，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差。

膀胱鏡下見PUC的形態(tài)多樣，可呈菜花樣、腫塊樣或彌漫樣，少數(shù)病例可呈潰瘍狀。本研究中，腫瘤多發(fā)生于三角區(qū)、左側(cè)壁和前壁。光學(xué)顯微鏡下，由分散的非典型癌細(xì)胞組成，這些細(xì)胞具有相對豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和偏心細(xì)胞核，表現(xiàn)為中等多態(tài)性，可呈淋巴細(xì)胞樣或印戒細(xì)胞樣，PUC細(xì)胞占癌細(xì)胞的5%～100%，大小中等，多為圓形、卵圓形或多角形，核大而圓[9-11]；可混有數(shù)量不等的高級別UC，癌細(xì)胞間黏附性較差，呈條索狀、巢狀、片狀或無規(guī)則分布于疏松或黏液樣基質(zhì)中，PUC這一形態(tài)學(xué)特征可能是其具有較強浸潤性或預(yù)后不良的因素之一。免疫組化染色方面，Shimada等[12]認(rèn)為，CD138和β人絨毛膜促性腺素(β-HCG)在PUC中高表達(dá)，可能成為診斷標(biāo)志物。王見璋等[13]發(fā)現(xiàn),CD138表達(dá)于尿路上皮及其相關(guān)病變中，但是CD138陽性不能作為PUC的診斷依據(jù)。E-cad在普通型UC中高表達(dá)，而在PUC中表達(dá)陰性，可用于兩者的鑒別。Mai等[2]和Perrino等[14]認(rèn)為，E-cad表達(dá)缺失與癌細(xì)胞特征的變異和侵襲性增加有關(guān)，也可能與腫瘤侵犯肌層及其復(fù)發(fā)相關(guān)。但Fox等[11]發(fā)現(xiàn)，仍有部分PUC病例(27%)E-cad表達(dá)陽性。本研究的5例患者中,3例E-cad表達(dá)陽性;5例患者CK7、CAM5.2、GATA-3、UPK3和CD138均呈陽性;4例CK20表達(dá)陽性;Ki-67陽性指數(shù)亦較高，提示癌細(xì)胞增殖活躍度偏高，惡性程度較高，這可能也是PUC浸潤能力強及預(yù)后較差的原因之一。

在治療方面，目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)和專家共識，尤其是針對T1期PUC。本研究中，按照常規(guī)膀胱UC的指南治療，3例患者為T1期，行TURBT，術(shù)后輔助膀胱灌注治療配合定期膀胱鏡檢查，隨訪至今均未見腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。1例T3期患者行RC，因高齡術(shù)后未行輔助化學(xué)治療(簡稱化療)，術(shù)后9個月死亡。1例患者首診時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機會，選擇抗PD-1免疫治療，隨訪6個月死亡。經(jīng)文獻(xiàn)回顧分析，大部分患者接受RC和輔助化療，化療方案為M-VAC(甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星、順鉑)和GC(吉西他濱和順鉑)[9]，個別T1期患者行TURBT，術(shù)后密切隨訪[15]?；陧樸K的輔助化療是局部晚期膀胱癌的首選治療方法，具有組織學(xué)變異的PUC與高級別UC相比具有更高的進(jìn)展風(fēng)險。因此，Keck等[16]認(rèn)為，與高級別UC相比，PUC的預(yù)后更差，總生存期更短。RC和輔助化療是相對有效延長PUC總生存期的治療方式。而且，Kaimakliotis 等[17]認(rèn)為，治療PUC應(yīng)該更為積極，RC可適用于任何分期的PUC。盡管不確定PUC是否為膀胱癌預(yù)后較差的獨立危險因素，但其預(yù)后不良可能與首診時已為高分期有關(guān)[18]。

程序性死亡蛋白配體1(PD-L1)通過與PD-1形成復(fù)合物在抑制免疫系統(tǒng)中起主要作用[19]。臨床藥物研究發(fā)現(xiàn)，抗PD-L1和抗PD-1藥物對UC患者有快速且持續(xù)的反應(yīng)和療效，PD-1表達(dá)越高的浸潤性UC患者的療效更好，但抗PD-1藥物治療PUC的療效尚不明確[20-21]。本研究中，病例4行PD-1和PD-L1檢測，均未表達(dá)PD-1或PD-L1，嘗試應(yīng)用抗PD-1免疫治療，第3個治療周期時病情進(jìn)展，隨訪6個月后死亡，提示抗PD-1免疫治療可能不是適合晚期PUC的治療方式。

總之，PUC首診時已為較高分級和分期可能是病情進(jìn)展迅速、預(yù)后較差、總生存期短的原因。因此，病理科醫(yī)師和泌尿外科醫(yī)師應(yīng)提高對該疾病的認(rèn)識。治療方面，非肌層浸潤PUC可首選TURBT，術(shù)后強烈建議配合膀胱灌注治療和定期膀胱鏡檢查；肌層浸潤PUC亦可于確診時積極行RC，術(shù)后輔助化療。臨床上仍需累積病例進(jìn)一步提高對PUC的認(rèn)識。