王 平，王 越，劉學(xué)娟，王少紅

結(jié)直腸癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。氟尿嘧啶為結(jié)直腸癌化療的主要藥物，但由于病理特征、藥物相互作用不同，藥物在患者體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄存在差異，藥代動(dòng)力學(xué)并不一致[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，由于個(gè)體之間藥代動(dòng)力學(xué)不同可致氟尿嘧啶血藥濃度個(gè)體差異最高達(dá)100倍，從而引起治療效果和毒性作用的不同[3]。本研究探討了經(jīng)氟尿嘧啶化療的結(jié)直腸癌血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)化療療效、毒性作用及預(yù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床提高結(jié)直腸癌患者化療效果提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月—2018年1月在本院治療的結(jié)直腸癌為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)影像學(xué)檢查、術(shù)后病理檢查確診為結(jié)直腸癌[4]；納入前2周內(nèi)未行相關(guān)抗炎藥物及放、化療等輔助治療；無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，無(wú)嚴(yán)重感染，無(wú)彌漫性血管內(nèi)凝血,無(wú)肝素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：同期使用其他治療方案者；合并全身其他器官惡性腫瘤者；心肺肝腎功能不全者；造血功能異常者；對(duì)治療藥物過(guò)敏者；因非結(jié)直腸癌死亡者及隨訪期間失訪者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入224例，化療方案均為以氟尿嘧啶為主的FOLFOX6方案[由奧沙利鉑(OXA)、亞葉酸鈣(CF)和氟尿嘧啶組成]。氟尿嘧啶的靶向受試者工作特征曲線下面積(AUC)范圍為2.29～40.36 mg/L。根據(jù)氟尿嘧啶血藥濃度分為A組(低于靶向范圍，≤20.3 mg/L)133例，B組(靶向范圍，20.3～30.4 mg/L)63例，C組(高于靶向范圍，>30.4 mg/L)28例。3組性別、年齡、病理分期、病程、原發(fā)腫瘤位置比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 納入者均給予FOLFOX6方案：氟尿嘧啶(山東鳳凰制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051312)400 mg/m2靜脈推注，第1天，然后2400 mg持續(xù)微量泵入46 h；CF(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20043776)400 mg/m2第1天，靜脈滴注；OXA(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20103275)85 mg/m2靜脈滴注，第1天；每2周重復(fù)。3組均治療2個(gè)月。每例靜脈滴注18～24 h，于清晨6:00～8:00抽取靜脈血5 ml，應(yīng)用上海MYCARE公司氟尿嘧啶試劑盒檢測(cè)氟尿嘧啶血藥濃度并計(jì)算AUC，檢測(cè)方法為納米增強(qiáng)免疫比濁法。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床特征：收集患者病歷資料，包括組織學(xué)類型、轉(zhuǎn)移類型、術(shù)前癌胚抗原(CEA)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、是否出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)。

1.3.2療效評(píng)估：所有患者于治療3個(gè)周期后行第1次評(píng)價(jià)，并于4周后進(jìn)行療效確認(rèn)，以后每3個(gè)周期評(píng)價(jià)1次，直至疾病進(jìn)展或患者不可耐受。采用實(shí)體腫瘤的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)1.1版[5]評(píng)估：完全緩解(CR)為影像學(xué)檢查示腫瘤病灶不可見(jiàn)，并且1個(gè)月后復(fù)查結(jié)果不變；部分緩解(PR)為化療開(kāi)始后記錄到的最小靶病灶長(zhǎng)徑總和縮小≤30%；病情穩(wěn)定(SD)為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)PR或增加但未達(dá)病情進(jìn)展(PD)；PD為化療后，基線腫瘤病灶長(zhǎng)徑之和增加≥20%，甚至出現(xiàn)新病灶。

1.3.3毒性作用評(píng)估：依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0(NCI-CTC)[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)分級(jí)，分為1～4級(jí)，1級(jí)為毒性作用最輕，4級(jí)為毒性作用最高，出現(xiàn)4級(jí)毒性作用時(shí)，停止治療。

1.3.4預(yù)后：采用門(mén)診隨訪和電話隨訪相結(jié)合的方式對(duì)納入者進(jìn)行為期3年的隨訪，隨訪截止時(shí)間2021年1月，了解預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1不同血藥濃度氟尿嘧啶與結(jié)直腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系 氟尿嘧啶血藥濃度與結(jié)直腸癌患者組織學(xué)類型、轉(zhuǎn)移類型、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)(P>0.05)；與術(shù)前CEA水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、EGFR、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目有關(guān)(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 氟尿嘧啶不同血藥濃度與結(jié)直腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系[例(%)]

2.2化療效果比較 A組SD顯著高于B、C組，PR顯著低于B、C組(P<0.01)；但B組與C組化療效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組結(jié)直腸癌化療效果比較[例(%)]

2.3毒性作用比較 A組2級(jí)、3級(jí)毒性作用發(fā)生率低于B、C組，B組3級(jí)毒性作用發(fā)生率低于C組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組結(jié)直腸癌毒性作用比較[例(%)]

2.4預(yù)后比較 A組預(yù)后生存95例(71.43%)，死亡38例(28.57%)；B組預(yù)后生存56例(88.89%)，死亡7例(11.11%)；C組預(yù)后生存22例(78.57%)，死亡6例(21.43%)。B組預(yù)后生存率高于A、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5不同氟尿嘧啶血藥濃度結(jié)直腸癌生存時(shí)間比較 3組中位生存時(shí)間分別為：A組(25.67±1.37)個(gè)月、B組(34.98±2.14)個(gè)月、C組(36.79±3.37)個(gè)月。A組中位生存時(shí)間短于B、C組(P<0.01)。見(jiàn)圖1。

圖1 不同氟尿嘧啶血藥濃度結(jié)直腸癌患者預(yù)后生存曲線比較氟尿嘧啶血藥濃度分別為A組≤20.3 mg/L，B組20.3～30.4 mg/L，C組>30.4 mg/L

3 討論

氟尿嘧啶為主的FOLFOX6方案為治療結(jié)直腸癌患者的一線用藥方案，臨床最常用的劑量用法是根據(jù)患者體表面積計(jì)算氟尿嘧啶劑量，但按體表面積給藥可能會(huì)導(dǎo)致部分患者給藥不足，治療反應(yīng)不理想，甚至有部分患者因給藥過(guò)量，毒性作用發(fā)生率較高[7]。有學(xué)者報(bào)道，氟尿嘧啶血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)評(píng)估晚期胃癌、結(jié)直腸癌化療效果具有重要價(jià)值[8]，而其在結(jié)直腸癌患者化療后預(yù)后生存的預(yù)測(cè)效果研究較少。

本研究中，結(jié)直腸癌患者輸注氟尿嘧啶后，血藥濃度范圍為2.29～40.36 mg/L，可見(jiàn)不同的個(gè)體之間藥代動(dòng)力學(xué)差異較大，若使結(jié)直腸癌患者均達(dá)到相同的靶向濃度范圍，不同個(gè)體之間的用藥差異同樣較大。本研究結(jié)果顯示，A組133例(59.38%)、B組63例(28.13%)、C組28例(12.50%)，與Pstras等[9]報(bào)道結(jié)果相一致。本研究發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶血藥濃度與術(shù)前CEA水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、EGFR、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目有關(guān)。Miazgowski等[10]報(bào)道，CEA≥5 ng/ml的患者，約50%氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向及高于靶向范圍內(nèi)，本研究進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者氟尿嘧啶血藥濃度多位于靶向范圍內(nèi)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者氟尿嘧啶血藥濃度多高于靶向范圍[11]。本研究結(jié)果顯示，80.95%無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向范圍內(nèi)，有78.57%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者氟尿嘧啶血藥濃度高于靶向范圍。目前，關(guān)于EGFR表達(dá)與結(jié)直腸癌患者氟尿嘧啶血藥濃度靶向范圍的相關(guān)研究較少[12]，尚未有明確定論。本研究結(jié)果顯示，EGFR陽(yáng)性患者氟尿嘧啶血藥濃度多低于靶向范圍，EGFR陰性的患者氟尿嘧啶血藥濃度多位于靶向范圍內(nèi)。提示EGFR陽(yáng)性可能影響結(jié)直腸癌氟尿嘧啶代謝。本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移器官數(shù)目為1個(gè)者有87.30% 氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向范圍內(nèi)，而轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≥2個(gè)者僅有12.70% 氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向范圍內(nèi)，提示轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≤1個(gè)者預(yù)后較好，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[13]。

本研究結(jié)果顯示，A組1級(jí)毒性作用發(fā)生率為84.21%，C組3級(jí)毒性作用發(fā)生率為64.29%，表明患者進(jìn)行化療后，隨著氟尿嘧啶血藥濃度的增高，毒性作用也會(huì)增加。進(jìn)一步分析3組預(yù)后，B組預(yù)后生存率高于A、C組。Kaplan-Meier生存曲線顯示，A組中位生存時(shí)間較B組和C組更短，可見(jiàn)氟尿嘧啶血藥濃度范圍與患者生存期有相關(guān)性。

綜上所述，氟尿嘧啶血藥濃度與結(jié)直腸癌患者化療效果、毒性作用、預(yù)后相關(guān)。提示臨床可對(duì)行化療的結(jié)直腸癌患者加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)不在靶向范圍的患者，并調(diào)整藥物劑量，以減輕毒性作用。