李杰,簡(jiǎn)鹿豹,尚珂,徐沙貝
髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)是一種僅表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞膜上,且位于髓鞘最外表面的一種糖蛋白[1]。1989年,MOG就已被證實(shí)與脫髓鞘抗體相關(guān)[2]。近年來(lái),關(guān)于MOG抗體介導(dǎo)的脫髓鞘疾病的研究報(bào)道不斷增多,雖然其病理機(jī)制尚未明確[3],但臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查等方面具有一定特征性[4]。目前報(bào)道的MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病表型包括視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦干腦炎、臨床孤立綜合征、水通道蛋白-4(anti-aquaporin-4,AQP-4)陰性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)、多相性播散性腦脊髓炎(multiphasicdisseminated encephalomyelitis,MDEM)腦炎[1,5-7]。其中視神經(jīng)炎最常見(jiàn),而腦炎表型相對(duì)較少,雙側(cè)腦炎病例更少見(jiàn),容易漏診及誤診?,F(xiàn)報(bào)告1例少見(jiàn)的MOG抗體介導(dǎo)的雙側(cè)腦炎病例,并結(jié)合文獻(xiàn)分析,為診療該類疾病提供參考。
患者,男性,20歲,因“發(fā)作性意識(shí)喪失伴間斷性下肢抽動(dòng)1月”入院?;颊哂?月前搬東西時(shí)出現(xiàn)意識(shí)喪失,伴有四肢僵硬抽搐,無(wú)舌咬傷及大小便失禁,持續(xù)2~3 min后好轉(zhuǎn),意識(shí)轉(zhuǎn)清后出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐,醒后無(wú)回憶。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,行頭部磁共振可見(jiàn)顱內(nèi)異常信號(hào),腰穿腦脊液常規(guī)生化未見(jiàn)明顯異常,見(jiàn)表1。予以抗癲癇、抗感染等治療后仍有發(fā)作性右下肢抖動(dòng)。完善胸部CT提示右肺繼發(fā)性結(jié)核,至當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病醫(yī)院抗結(jié)核治療,抗結(jié)核治療期間患者右下肢抖動(dòng)消失,出現(xiàn)間斷性左下肢抽動(dòng),后至我院就診。既往無(wú)特殊病史。體格檢查:體溫正常,血壓132/81 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心肺未見(jiàn)明顯異常。專科檢查:神志清楚,言語(yǔ)清晰,雙側(cè)瞳孔等大等圓,對(duì)光反射靈敏,眼球活動(dòng)可,無(wú)明顯眼震,伸舌居中,頸軟,四肢肌力、肌張力正常,四肢腱反射活躍,感覺(jué)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常,共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查未見(jiàn)明顯異常,病理征陰性。輔助檢查:感染指標(biāo)血常規(guī)、血沉、降鈣素原、T-spot、梅毒、HIV、病毒全套、寄生蟲抗體、隱球菌莢膜抗原未見(jiàn)異常,超敏C反應(yīng)蛋白2.8 mg/L↑。生化指標(biāo):肝腎功能、電解質(zhì)、血糖在正常范圍。免疫指標(biāo):甲狀腺功能及甲狀腺免疫全套、風(fēng)濕全套、類風(fēng)濕全套、抗磷脂抗體全套、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)全套未見(jiàn)異常。代謝指標(biāo):乳酸丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)陰性。入院第4天行腰椎穿刺檢查,顱內(nèi)壓160 mmH2O,腦脊液透明清亮,有核細(xì)胞數(shù)24×106/L,糖2.82 mmol/L,氯122 mmol/L,總蛋白380 mg/L,白蛋白240 mg/L,微生物涂片及培養(yǎng)、病毒全套、寄生蟲抗體、腦脊液結(jié)核gene-expert、隱球菌莢膜抗原均陰性,脫落細(xì)胞學(xué)及寡克隆帶陰性。復(fù)查腰穿腦脊液結(jié)果見(jiàn)表1。腦脊液流式細(xì)胞學(xué)、血清及腦脊液自身免疫性腦炎抗體陰性。血清及腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體譜:血清抗MOG抗體IgG++1∶32(中等陽(yáng)性,檢測(cè)方法:IIFT間接免疫熒光試驗(yàn),界值≥1∶10);腦脊液抗MOG抗體IgG++1∶3.2(中等陽(yáng)性,檢測(cè)方法:IIFT間接免疫熒光試驗(yàn),界值≥1∶1)。入院第4天頭部磁共振可見(jiàn)右側(cè)顳頂枕葉,左側(cè)丘腦及基底節(jié)區(qū)異常信號(hào),見(jiàn)圖1;伴有腦膜強(qiáng)化,見(jiàn)圖2。后續(xù)復(fù)查磁共振見(jiàn)圖1。長(zhǎng)程腦電圖:雙側(cè)半球可見(jiàn)局灶性慢波活動(dòng)增多,以額區(qū)為著。眼科檢查未見(jiàn)明顯異常。
圖2 本例患者頭顱磁共振不同序列
診療及隨訪:入院后初步考慮為顱內(nèi)感染,因患者入院前已接受抗感染及抗結(jié)核治療,入院后續(xù)貫抗結(jié)核(異煙肼+乙胺丁醇+利福平+吡嗪酰胺+莫西沙星)、抗感染(頭孢哌酮他唑巴坦鈉)、抗癲癇(德巴金)及對(duì)癥支持治療。磁共振及腦脊液表現(xiàn)不符合典型結(jié)核性腦膜腦炎的表現(xiàn),入院第12天復(fù)查磁共振可見(jiàn)病灶較前加重,見(jiàn)圖1;加用地塞米松(5 mg)靜滴。隨后臨床癥狀改善,未再出現(xiàn)意識(shí)障礙及肢體抽搐,且入院第19天影像學(xué)上見(jiàn)病灶縮小。結(jié)合患者臨床癥狀,磁共振特點(diǎn),對(duì)激素反應(yīng)良好,血清及腦脊液MOG抗體陽(yáng)性,最終診斷:MOG抗體腦脊髓炎(MOG-IgG-associated encephalomyelitis,MOG-EM)。出院后口服潑尼松治療,出院后第21天復(fù)查磁共振左側(cè)丘腦、基底節(jié)、右側(cè)顳枕葉皮質(zhì)異常信號(hào)較前明顯好轉(zhuǎn)。出院后第73天復(fù)查磁共振,病灶基本消失?;颊呖诜娔崴刹⒅饾u減量。院外隨訪6個(gè)月,患者未再?gòu)?fù)發(fā)。未復(fù)查患者血清MOG抗體。
查閱、收集并分析資料。登錄Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù),查 找 關(guān) 鍵 詞“Myelin oligodendrocyte glycoprotein、encephalitis”,收集相關(guān)文獻(xiàn)(檢索時(shí)間截止2020年7月22),匯總所有關(guān)于成人MOG抗體腦炎的病例報(bào)道。采用描述性統(tǒng)計(jì)對(duì)符合條件的病例進(jìn)行分析??偨Y(jié)其臨床表現(xiàn),影像學(xué)特征,治療及預(yù)后特點(diǎn)。
共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)218篇,排除綜述、兒童病例及部分資料不全病例,共搜索到文獻(xiàn)37篇,匯總MOG抗體腦炎的成人患者61例。①人口學(xué):1例性別不詳。其余60例病例中,男性29例(48.3%),女性31例(51.7%),發(fā)病年齡中位數(shù)為33.4歲(18~59歲)。②典型腦炎臨床表現(xiàn):頭痛33例(54.1%),發(fā)熱22例(36.1%),意識(shí)障礙12例(19.7%),精神行為異常14例(23.0%),癲癇26例(42.6%),記憶障礙3例(4.9%),定向障礙4例(6.6%),運(yùn)動(dòng)障礙3例(4.9%),通氣不足3例(4.9%)。③影像學(xué)表現(xiàn):?jiǎn)渭儽憩F(xiàn)為腦炎27例(44.2%),合并視神經(jīng)受累19例(31.1%),脊髓受累6例(9.8%),視神經(jīng)及脊髓均有受累9例(14.8%)。61例腦炎病例中,額葉受累24例(39.3%),顳葉或邊緣系統(tǒng)受累27例(44.3%),頂葉受累12例(19.7%),枕葉受累12例(19.7%),深部白質(zhì)受累11例(18.0%),深部灰質(zhì)受累9例(14.8%);胼胝體受累6例(9.8%),腦干受累28例(45.9%),小腦受累7例(11.5%),軟腦膜受累9例(14.8%)。④實(shí)驗(yàn)室檢查:?jiǎn)渭僊OG陽(yáng)性的為52例(85.2%),合并NMDA抗體陽(yáng)性的有9例(14.8%)。⑤治療及預(yù)后:直至最后1次隨訪,表現(xiàn)為單相病程16例(26.2%),其中2例患者僅采取經(jīng)驗(yàn)性保守治療,未給予免疫治療,1例遺留輕微肢體癥狀。另外14例接受了免疫治療。僅接受激素治療的9例患者癥狀均緩解,2例遺留輕微感覺(jué)障礙。接受聯(lián)合免疫治療的5例患者中,2例完全緩解,3例遺留輕微癥狀。在隨訪過(guò)程中,表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解病程的有44例(72.1%):其中18例在復(fù)發(fā)后僅給予激素治療,臨床癥狀及影像學(xué)均獲得改善。26例患者在復(fù)發(fā)過(guò)程中接受聯(lián)合免疫治療,癥狀也獲得緩解。1例患者雖給與激素沖擊及對(duì)癥支持治療,但病情仍進(jìn)行性加重,最終死亡。
上世紀(jì)80年代證實(shí)了MOG抗體的致病性[8],但目前仍未明確MOG蛋白參與的病理生理機(jī)制。研究中發(fā)現(xiàn)MOG抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病在臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療和預(yù)后方面與其他類型的脫髓鞘疾病存在一定的重疊,但又有明確的差異。因此,被認(rèn)為是一種新的疾病,并在2018年發(fā)布了MOG抗體腦脊髓炎的診斷共識(shí)[4]。本例患者為20歲男性,以癲癇為首發(fā)癥狀,表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作,給予抗癲癇藥物治療后仍有數(shù)次的局灶性癲癇發(fā)作,表現(xiàn)為下肢抽動(dòng)。頭部MRI平掃及增強(qiáng)可見(jiàn)左側(cè)豆?fàn)詈恕⑶鹉X,右側(cè)顳頂枕葉皮質(zhì)異常信號(hào)。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血清及腦脊液中MOG抗體均為陽(yáng)性。腦脊液中細(xì)胞數(shù)輕度升高,蛋白輕度增高,患者加用激素治療后癥狀明顯緩解,復(fù)查磁共振病灶較前明顯好轉(zhuǎn)。符合2018公布的MOG抗體腦脊髓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。
既往發(fā)表的臨床研究中發(fā)現(xiàn),MOG抗體血清陽(yáng)性的患者中,兒童明顯多于成人,且臨床表現(xiàn)也與年齡相關(guān),ADEM/類ADEM樣表型多見(jiàn)于兒童或青少年,成人則多為視神經(jīng)炎,脊髓炎,腦干腦炎等[9,10]。2018年發(fā)表的一項(xiàng)大型法國(guó)本土的研究中,成人MOG抗體腦脊髓病的發(fā)病年齡18~76.8歲,平均年齡36.46歲,發(fā)病以高加索人群多見(jiàn),男女比例無(wú)明顯差異,臨床表型以視神經(jīng)炎及脊髓炎為主(90.86%),孤立腦干病灶或腦炎癥狀較少(6.6%),而聯(lián)合表型更少見(jiàn)(2.5%)[11]。研究還發(fā)現(xiàn)MOG相關(guān)的脊髓炎多表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段橫斷性脊髓炎,部位以遠(yuǎn)端脊髓多見(jiàn)[12]。本例患者并未出現(xiàn)視神經(jīng)及脊髓受累表現(xiàn),以腦實(shí)質(zhì)受累為主?;仡櫦韧墨I(xiàn),僅累及皮質(zhì)的MOG抗體腦脊髓炎案例并不多。目前已知的MOG抗體腦炎以ADEM及腦干腦炎樣表現(xiàn)常見(jiàn)[13],而單純累及皮質(zhì)的少見(jiàn)。2017年,日本的一項(xiàng)單中心研究中首次描述了MOG抗體與腦炎的關(guān)系。24例患者中,3例MOG抗體陽(yáng)性的患者伴有單側(cè)皮質(zhì)腫脹及癲癇發(fā)作[14]。隨后,MOG抗體陽(yáng)性的腦炎病例相繼報(bào)道。2018年的一項(xiàng)回顧性研究中也報(bào)道了MOG抗體與皮質(zhì)腦炎的關(guān)系[15]。近兩年國(guó)內(nèi)成人MOG抗體相關(guān)的皮質(zhì)腦炎病例僅有少量報(bào)道[16-18],但報(bào)道的多是單純的皮質(zhì)病灶,且以單側(cè)為主。2019年發(fā)表的一篇病例報(bào)道與本文患者類似,雙側(cè)受累,并累及皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深部灰質(zhì)[19]。本文患者不僅廣泛皮質(zhì)損害,同時(shí)伴有右側(cè)深部灰質(zhì)核團(tuán)及軟腦膜受累。
關(guān)于MOG抗體腦脊髓病的治療證據(jù)很少,目前主要根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn),以及借鑒其他疾病的診療。研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇激素,丙種球蛋白,免疫抑制劑(比如嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、利妥昔單抗)對(duì)于減少?gòu)?fù)發(fā)有效,而治療多發(fā)性硬化的藥物如β-干擾素、醋酸格拉替雷無(wú)效[20,21]。對(duì)于臨床上常用的激素治療方案,目前尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。急性期患者是否需要予以大劑量激素沖擊,緩解期激素的劑量維持及減量方案,國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)亦無(wú)明確報(bào)道,而MOG抗體腦脊髓病復(fù)發(fā)常發(fā)生在激素減量或停藥過(guò)程中[20]。本例因患者院外已開始抗結(jié)核治療,且前期未完全排除結(jié)核性腦膜腦炎的診斷,因此未給予激素治療。完善檢查后因診斷結(jié)核性腦膜腦炎證據(jù)不足,加用地塞米松治療,隨之患者癥狀及影像學(xué)顱內(nèi)病灶明顯好轉(zhuǎn)??紤]患者對(duì)地塞米松反應(yīng)良好,所以未予激素沖擊治療。院外續(xù)貫口服激素治療并隨訪,患者癥狀控制良好,復(fù)查磁共振病灶較前明顯縮小。由此可見(jiàn),MOG抗體腦脊髓炎的激素治療方案根據(jù)患者的情況個(gè)體化制定可能會(huì)更好。
綜上所述,本例臨床表現(xiàn)以癲癇為主,血及腦脊液MOG抗體陽(yáng)性,影像學(xué)可見(jiàn)累及皮質(zhì)及深部灰質(zhì)核團(tuán)及軟腦膜的病灶。目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)類似影像學(xué)組合病例報(bào)道。MOG抗體病是一種可以治療的疾病,雖然預(yù)后較好,但仍有部分患者遺留嚴(yán)重的后遺癥。該病發(fā)病年齡廣,臨床表型多樣。早期識(shí)別及診斷,急性期早期干預(yù),緩解期密切監(jiān)測(cè),均是減少致殘率的重要因素。