王旭萍，段濱紅，劉冰玉，仲恒，向朝峰，許麗娟

黑龍江省醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150036

隨著生活方式的改變，我國糖尿病的患病率迅速增加，自胰島素應(yīng)用臨床以來，胰島素過敏的問題就一直存在，雖然少見，但隨著胰島素使用量迅速增加，胰島素過敏的患者也隨之增加，據(jù)統(tǒng)計，應(yīng)用動物胰島素時，患者過敏發(fā)生率可達(dá)10%～30%，自人胰島素和胰島素類似物問世后，其過敏反應(yīng)報導(dǎo)逐漸減少，國外報導(dǎo)過敏發(fā)生率0.1%～3%[1]，而國內(nèi)不到1%。1型糖尿病患者體內(nèi)胰島素是絕對缺乏，必須外源胰島素補(bǔ)充才能控制血糖。國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)只有胰島素可以在妊娠糖尿病患者中應(yīng)用。2型糖尿病患者病史較長，胰島功能衰竭，必須應(yīng)用胰島素才能控制血糖。在以上部分人群中如果發(fā)生胰島素過敏[2]，胰島素的使用受到限制，影響患者的治療效果，導(dǎo)致急慢性并發(fā)癥的發(fā)生。解決這一問題的辦法是胰島素脫敏治療，傳統(tǒng)的脫敏治療是皮下多次注射胰島素脫敏法，但皮下的多針注射給患者帶來很大的痛苦，脫敏的成功率不是很高。近年來，國內(nèi)外已經(jīng)有應(yīng)用胰島素泵（CSII）進(jìn)行脫敏治療的報道，CSⅡ脫敏法的優(yōu)點(diǎn)是：脫敏的成功率高，減少了患者多次皮下注射的痛苦。該研究采用CSⅡ的脫敏法，對2021年1—6月的5例胰島素過敏的患者進(jìn)行脫敏治療，取得了很好的脫敏效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院住院的胰島素過敏糖尿病患者5例，其中女3例，男2例；年齡（51.6±13.9）歲；病程（11.40±9.07）年；2例既往有過敏史，1例曾有花粉過敏，1例曾有青霉素過敏,3例既往無過敏史；胰島素過敏反應(yīng)在皮下注射胰島素后（2.00±1.77）個月，所有患者均符合2020年版中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會《中國2型糖尿病防治指南》[3]的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的糖尿病癥狀，加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或加上空腹靜脈血漿血糖≥7.0 mmol/L，或加上OGTT（葡萄糖耐量試驗(yàn)）2 h靜脈血漿血糖≥11.1 mmol/L，或加上HbA1c(糖化血紅蛋白)≥6.5%。胰島素制劑過敏的診斷[2]為：①胰島素注射后出現(xiàn)的過敏癥狀、體征；②胰島素特異性IgE抗體存在；③皮膚試驗(yàn)陽性；④停用胰島素后過敏反應(yīng)消退。由于胰島素特異性IgE抗體實(shí)驗(yàn)室檢測價格貴、時間長，很多醫(yī)院不能做此項(xiàng)檢查,該院不能做胰島素特異性IgE抗體檢測，故診斷依據(jù)①③④。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)患者；②合并嚴(yán)重的心、腎、肝病的患者；③合并惡性腫瘤的患者；④合并嚴(yán)重感染的患者。該研究中的5例患者均符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合胰島素過敏的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不符合排除標(biāo)準(zhǔn)。5例既往在應(yīng)用胰島素時均出現(xiàn)皮膚局部丘疹伴瘙癢，無全身反應(yīng)，無過敏性休克。在實(shí)驗(yàn)開始時，如果近期有胰島素過敏，尚未治療好轉(zhuǎn)，首先進(jìn)行抗過敏治療，待過敏癥狀好在后，開始脫敏治療。在脫敏治療時注意：①向患者及家屬交代實(shí)驗(yàn)過程、方法及目的，簽署知情同意書，取得患者的配合；②做好患者的心理疏導(dǎo)：患者由于有過敏史，存在焦慮、緊張情緒，囑患者情緒穩(wěn)定，避免接觸以往生活中的可疑過敏物質(zhì)，增加醫(yī)患信任，減少患者不良情緒的發(fā)生；③監(jiān)測血糖：以上5例患者均2型糖尿病，常規(guī)給予糖尿病飲食及適當(dāng)運(yùn)動指導(dǎo)，均給予口服二甲雙胍控制血糖，如有血糖較高，可再加1種口服降糖藥，保持血糖相對穩(wěn)定，防治急性并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2 皮膚過敏測試

①物品準(zhǔn)備：注射器、生理鹽水、各類胰島素：生物合成人胰島素（諾和靈R）、重組人胰島素（優(yōu)泌淋R）、門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）、胰島素泵（型號：美敦力712）；②分別抽取以上4種胰島素1 U及對照生理鹽水0.1 mL，在前臂皮膚做皮試，各點(diǎn)間距3.5 cm，并標(biāo)注各個點(diǎn)；③觀察過敏反應(yīng)：局部皮膚過敏反應(yīng)（丘疹大小、瘙癢程度）、全身反應(yīng)；④測量皮疹的直徑，并記錄；⑤選擇過敏最輕的胰島素進(jìn)行脫敏實(shí)驗(yàn)。

1.3 胰島素泵脫敏治療

①稀釋胰島素液:1%胰島素稀釋液：抽取胰島素3 U加生理鹽水至3 mL。10%胰島素稀釋液：抽取胰島素3 U加入生理鹽水至3 mL。②起始基礎(chǔ)率以0.01 U/h泵入。第1天：應(yīng)用1%的胰島素稀釋液，胰島素泵的基礎(chǔ)率0.01 U/h起始，每小時遞增0.01 U，逐漸增至0.24 U/h；第2天：用稀釋為10%的胰島素稀釋液，起始基礎(chǔ)率0.25 U/h，每小時遞增0.02 U，逐漸增至0.71 U/h；第3天：應(yīng)用胰島素原液，基礎(chǔ)率白天7：00-17：00為0.8 U/h，夜間17：00-7：00：0.4 U/h；第4天：根據(jù)患者的血糖監(jiān)測情況，進(jìn)行基礎(chǔ)率的調(diào)整。第5天：開始餐前大劑量泵入，早、中、晚餐前泵入2 U胰島素；第6天：根據(jù)血糖的監(jiān)測情況，進(jìn)行胰島素泵的基礎(chǔ)率及大劑量的調(diào)整；第7天：停用胰島素泵，改用皮下注射胰島素。③在實(shí)驗(yàn)過程中，觀察患者有無過敏反應(yīng)、并監(jiān)測血糖，如出現(xiàn)過敏反應(yīng)，則返回到上一劑量，根據(jù)患者的血糖情況，調(diào)整胰島素的濃度、劑量，如出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，及時給予靜注高糖或進(jìn)食含糖食物，以糾正低血糖，并調(diào)整胰島素劑量。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胰島素皮試結(jié)果

5例患者對4種胰島素均有不同程度的過敏反應(yīng)，其中3例過敏反應(yīng)較輕的是門冬胰島素，2例過敏反應(yīng)較輕的是賴脯胰島素。脫敏時，采用胰島素過敏反應(yīng)最輕的胰島素進(jìn)行脫敏試驗(yàn)。見表1。

表1 胰島素皮試結(jié)果[（±s），mm]

表1 胰島素皮試結(jié)果[（±s），mm]

患者風(fēng)團(tuán)直徑諾和靈R 優(yōu)泌淋R 門冬胰島素賴脯胰島素 鹽水例1例2例3例4例5 28 26 26 25 25 30 24 28 25 20 25 10 21 10 10 10 21 10 21 19 99999

2.2 胰島素泵（CSⅡ）脫敏方案選擇

在實(shí)驗(yàn)過程中，觀察患者的反應(yīng)，4例患者僅觀察到注射部位出現(xiàn)輕度紅暈，很快消失，脫敏起始基礎(chǔ)率為0.01 U/h，序貫增加胰島素濃度，在第7天脫敏成功，1例患者在脫敏第3天，注射部位出現(xiàn)癢性丘疹、紅暈，伴有瘙癢，脫敏起始基礎(chǔ)率為0.01 U/h，返回到上一級濃度進(jìn)行脫敏，觀察皮膚過敏程度逐漸減輕至消失，第8天脫敏成功。

2.3 治療效果

脫敏成功后3例改為餐前皮下注射門冬胰島素治療，2例改為賴脯胰島素治療，觀察患者再無過敏反應(yīng)發(fā)生。與治療前相比，患者空腹血糖，餐后2 h血糖均顯著下降，血糖控制良好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表2。

表2 患者治療前后血糖水平比較[（±s），mmol/L]

表2 患者治療前后血糖水平比較[（±s），mmol/L]

時間空腹血糖 餐后2 h血糖治療前（n=5）治療后（n=5）t值P值12.04±1.97 7.08±0.75 7.640＜0.001 15.72±1.9 7.82±0.59 11.790＜0.001

3 討論

引起胰島素過敏的物質(zhì)主要有3大類：①動物胰島素由于氨基酸組成與人胰島素有差異，產(chǎn)生抗原性[3]；②對胰島素分子本身過敏；③對胰島素制劑中的添加成份過敏，如鋅和魚精蛋白。

胰島素的種類可分為動物胰島素、基因重組人胰島素、胰島素類似物。動物胰島素過敏在臨床中較其他胰島素過敏更多[4]。原因是其氨基酸組成不同造成的。基因重組人胰島素過敏情況較少，但也有發(fā)生過敏的情況[5]，主要原因可能是基因重組人胰島素注射到皮下后形成六聚體，產(chǎn)生免疫原性而發(fā)生過敏[5-6]，也可能是胰島素的添加成分產(chǎn)生過敏[7-8]。更少過敏的是胰島素類似物，是因?yàn)橐葝u素類似物注射到皮下后，以胰島素的單體存在，而且吸收的速度較快[9]。胰島素制劑過敏與遺傳因素可能相關(guān)[10]。

胰島素發(fā)生過敏的機(jī)制不完全清楚，可能與細(xì)胞及體液免疫有關(guān)，胰島素過敏屬免疫介導(dǎo)產(chǎn)生的全身或局部速發(fā)型、遲發(fā)型超敏反應(yīng)。根據(jù)免疫介導(dǎo)不同可分為3型：I、Ⅲ和Ⅳ。Ⅰ型指由IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。是胰島素過敏反應(yīng)中最常見的一種，表現(xiàn)為胰島素注射后數(shù)分鐘或4～8 h后出現(xiàn)的局部癥狀[11]。Ⅲ型指由IgG介導(dǎo)的免疫復(fù)合物所致超敏反應(yīng)，常表現(xiàn)為胰島素注射后2～6 h局部發(fā)生皮下結(jié)節(jié)。Ⅳ型指由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，屬最為罕見的一類，以全身過敏癥狀為主。

出現(xiàn)胰島素過敏，一般采取以下措施：①加用抗過敏藥物，嚴(yán)重過敏反應(yīng)者應(yīng)用激素治療；②更換胰島素劑型，動物胰島素發(fā)生過敏的概率相對較高，基因重組人胰島素的一極結(jié)構(gòu)與人自身分泌的胰島素完全相同，發(fā)生過敏反應(yīng)較少，但仍有發(fā)生，胰島素類似物因其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不易在皮下形成六聚體，減少皮下胰島素類似物的停留時間，使其免疫原性較人胰島素減弱，過敏反應(yīng)更加減低；③脫敏治療：是改變機(jī)體對藥物的免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)暫時的耐受[12-13]，允許對某些過敏的患者獲得連續(xù)的藥物使用安全。如果以上2種辦法患者仍不能耐受胰島素治療，可以進(jìn)入第3種辦法：胰島素脫敏治療。

傳統(tǒng)脫敏治療一般采用稀釋胰島素原液，逐級增加注射濃度進(jìn)行皮下注射。隨著多種胰島素類似物的問世，為胰島素脫敏治療提供了更多選擇。如人胰島素的免疫原性可能與高度濃縮制劑中形成六聚體相關(guān)[14]，超短效胰島素類似物構(gòu)象的改變可能增加了脫敏治療的成功性[15]。超長效胰島素類似物制劑也改變胰島素三級結(jié)構(gòu)，因此免疫原性很可能發(fā)生了改變，自然也可用于脫敏治療。因此，當(dāng)前脫敏治療的原則是：在多種胰島素及胰島素類似物制劑進(jìn)行皮試的基礎(chǔ)上，選取局部反應(yīng)最輕的一種進(jìn)行脫敏治療。

多次皮下注射脫敏的方案是傳統(tǒng)的脫敏辦法，存在患者依從性差、療效差等問題。近年來CSⅡ脫敏治療逐漸增多[16-17]，使用胰島素泵（CSⅡ）持續(xù)皮下胰島素輸注，進(jìn)行序貫脫敏治療，CSⅡ能精確微量釋放胰島素，緩慢地增加胰島素劑量，小劑量胰島素持續(xù)刺激機(jī)體，誘導(dǎo)免疫耐受[18-19]，達(dá)到與傳統(tǒng)的多次皮下注射脫敏同樣的效果，并且更為精確、操作方便、易控制、脫敏成功率高、減少胰島素的用量。

該研究的5例均按實(shí)驗(yàn)步驟脫敏成功，1例患者在脫敏第3天出現(xiàn)皮膚局部癢性丘疹，返回到上一級濃度進(jìn)行脫敏，延長1d脫敏成功?？紤]該患者既往有花粉過敏史，與在治療過程中發(fā)生局部過敏有關(guān)。在后續(xù)的隨訪過程中，5例患者使用經(jīng)過脫敏的胰島素，未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，血糖控制良好。通過該研究的脫敏治療，說明CSⅡ脫敏治療是安全、簡便、有效的方法。該研究例數(shù)較少，在今后的研究中將納入更多胰島素過敏的病例，觀察其療效，獲得更多的研究資料，豐富CSⅡ脫敏的治療經(jīng)驗(yàn)，使更多的患者獲益。