朱瑩，易善永，郭云霞，耿偉民

(1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450007；2.鄭州人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000；3.北京市通州區(qū)婦幼保健院 外科，北京 101100)

胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，目前為世界范圍內(nèi)第五大常見癌癥，居癌癥相關(guān)死亡原因的第4位[1]。因其非特異性的癥狀、胃鏡常規(guī)檢查普及不足等，我國胃癌患者確診時(shí)多數(shù)已為晚期，手術(shù)無法獲益，而且隨著老齡化社會(huì)的發(fā)展，70歲以上老年患者日益增多。其中，人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陰性型胃癌占多數(shù)，靶向治療不適用，免疫治療價(jià)格昂貴且療效有限，主要的治療手段仍為全身化療?；煹南婪磻?yīng)是臨床醫(yī)生一直以來致力于解決而又無法避免的難題。傳統(tǒng)化療是常規(guī)給予機(jī)體最大耐受劑量的細(xì)胞毒藥物，而節(jié)拍化療是基于更頻繁更低藥物劑量(最大耐受劑量的1/10～1/3)持續(xù)給藥的治療模式，以抑制腫瘤血管生成[2]。藥物劑量降低的同時(shí)化療相關(guān)的毒副反應(yīng)也明顯減輕，尤其增加了老年晚期腫瘤患者對化療的耐受性。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀按1∶0.4∶1的摩爾比例組成的口服氟尿嘧啶衍生物，毒性只有氟尿嘧啶的1/7～1/4，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍[3]。本研究探討替吉奧節(jié)拍化療對HER-2陰性老年晚期胃癌患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。選取2014年12月至2016年8月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的56例HER-2陰性老年晚期胃癌患者為觀察對象。受試者自愿參與本研究，患者及家屬簽署知情同意書。根據(jù)治療方法將患者分為對照組和觀察組，每組28例。對照組：男12例，女16例；年齡70～85歲，平均(74.63±3.22)歲；腺癌22例，黏液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌3例；單處轉(zhuǎn)移26例，多處轉(zhuǎn)移2例；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)制定的較簡化的活動(dòng)狀態(tài)評分[4]為0～1分25例，2分3例。觀察組：男17例，女11例；年齡70～87歲，平均(76.29±4.56)歲；腺癌20例，黏液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌5例；單處轉(zhuǎn)移23例，多處轉(zhuǎn)移5例；ECOG評分0～1分21例，2分7例。兩組性別、年齡、病理類型、轉(zhuǎn)移情況、ECOG評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)活檢及影像學(xué)檢查確診為晚期胃癌；②年齡≥70歲；③未合并感染，如泌尿系、肺、腸道等感染；④據(jù)ECOG制定的較簡化的活動(dòng)狀態(tài)評分表評分為0～2分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤HER-2經(jīng)FISH檢測為陰性；⑥患者心、肝、腎及骨髓功能正常；⑦臨床資料完整，能配合隨訪。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①HER-2陽性胃癌；②合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；③無法吞咽藥物；④合并重癥感染；⑤患有其他原發(fā)惡性腫瘤；⑥正在參加其他臨床試驗(yàn)；⑦預(yù)計(jì)生存期不足3個(gè)月；⑧拒絕其病歷資料用于研究。

1.3 治療方法給予對照組患者常規(guī)劑量替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100135)化療：體表面積<1.25 m2的患者每次40 mg，體表面積1.25～1.50 m2的患者每次50 mg，體表面積>1.50 m2的患者每次60 mg，均為每日2次，早、晚餐后口服，連續(xù)給藥14 d，休息7 d，每21 d為1個(gè)周期。給予觀察組患者替吉奧節(jié)拍劑量化療：每次20 mg，每日2次，早晚餐后口服，連續(xù)服藥14 d后停7 d，每 21 d為1個(gè)周期。評價(jià)開始治療12周時(shí)的近期療效。

1.4 隨訪以住院、門診、電話等形式對患者進(jìn)行隨訪，以死亡為隨訪終點(diǎn)，隨訪截止時(shí)間為2018年2月，無失訪病例。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1療效 根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價(jià)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[5]評價(jià)近期療效：完全緩解(complete remission，CR)，即腫瘤病灶消失，持續(xù)4周；部分緩解(partial remission，PR)，即腫瘤靶病灶最大徑之和至少減少30%；病情進(jìn)展(progressive disease，PD)，即腫瘤靶病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(stable disease，SD)，即腫瘤靶病灶縮小幅度未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)，且增大幅度未達(dá)PD標(biāo)準(zhǔn)。疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR率、PR率與SD率之和?？陀^有效率(objective response rate，ORR)為CR率與PR率之和。

1.5.2生存時(shí)間 無進(jìn)展生存期：從分組至腫瘤發(fā)生進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間?？偵嫫冢簭姆纸M至死亡的時(shí)間。

1.5.3藥物不良反應(yīng) 參照通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE 4.0)[6]，依據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度對其進(jìn)行分級評價(jià)：1級不良反應(yīng)指較輕微的不良反應(yīng)，通常無癥狀，不需干預(yù)治療；2級不良反應(yīng)指中等程度的不良反應(yīng)，通常有臨床癥狀，需行藥物或其他方面干預(yù)對癥治療；3級不良反應(yīng)指較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能造成不良后果，常需積極干預(yù)治療；4級不良反應(yīng)指可能對生命構(gòu)成潛在威脅的不良反應(yīng)，可致殘甚至器官功能喪失；5級不良反應(yīng)為死亡。

2 結(jié)果

2.1 DCR和ORR對照組SD 17例，PD 6例，PR 5例；觀察組SD 18例，PD 7例，PR 3例。觀察組DCR[75.0%(21/28)]與對照組[78.6%(22/28)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.100，P=0.752)。觀察組ORR[10.7%(3/28)]與對照組[17.9%(5/28)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.146，P=0.703)。

2.2 生存時(shí)間觀察組無進(jìn)展生存期[(4.79±1.23)個(gè)月]與對照組[(4.07±1.62)個(gè)月]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.873，P=0.067)。觀察組總生存期[(11.58±3.02)個(gè)月]較對照組[(9.07±4.06)個(gè)月]長(t=2.612，P=0.012)。

2.3 藥物不良反應(yīng)56例患者的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、乏力、肝功能損傷、口腔炎等。對照組3級不良反應(yīng)均為骨髓抑制。56例患者中未發(fā)現(xiàn)4級及以上不良反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)程度低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組藥物不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

隨著惡性腫瘤患者的不斷增加及科技的進(jìn)步，各種新型治療方法不斷出現(xiàn)，如抗血管生成治療、靶向治療、免疫治療、電場治療、射頻消融、放射性粒子植入等，但無論全身治療還是局部微創(chuàng)，化療始終為內(nèi)科抗腫瘤治療的基本方案。最大限度地發(fā)揮化療的作用并減輕相應(yīng)的毒副反應(yīng)一直是科學(xué)家們關(guān)注的焦點(diǎn)。節(jié)拍化療自2000年開始被認(rèn)為是可替代傳統(tǒng)劑量限制毒性化療的治療方案，以長時(shí)間每日給予患者低劑量細(xì)胞毒藥物為特點(diǎn)，科學(xué)家們在獸醫(yī)腫瘤學(xué)領(lǐng)域就節(jié)拍化療在抗新生血管、免疫反應(yīng)和腫瘤休眠方面的獨(dú)特作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究[7]。節(jié)拍化療最初被稱為抗血管治療，近幾年不斷增加的數(shù)據(jù)顯示，節(jié)拍化療對腫瘤微環(huán)境的作用更加突出，超過了抗血管生成作用，更重要的是對免疫系統(tǒng)的潛在影響，可能能夠直接殺死腫瘤細(xì)胞，這對基礎(chǔ)研究和臨床均非常重要，尤其是考慮到未來與免疫療法的關(guān)聯(lián)分析[8]。最近印度的一項(xiàng)開放、平行、對照、非劣效性隨機(jī)Ⅲ期臨床研究報(bào)道，甲氨蝶呤聯(lián)合塞來昔布的節(jié)拍化療組比順鉑標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈化療組有更好的OS并且有更少的不良反應(yīng)[9]。在此之前的Ⅱ期臨床研究[9]結(jié)果顯示，接受節(jié)拍化療的頭頸部腫瘤患者比接受中低收入國家標(biāo)準(zhǔn)的順鉑靜脈化療的患者有著更好的效果。如果當(dāng)前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)提供的姑息療法不可行的話，口服的節(jié)拍化療代表了新的可替換的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[9]。

關(guān)于節(jié)拍化療的臨床研究很多，主要集中在乳腺癌[10]、非小細(xì)胞肺癌[11]、食管癌[12]、結(jié)直腸癌[2,13]、卵巢癌[14]、非霍奇金淋巴瘤[15]等，其安全性、有效性、低毒性及良好的耐受性在不同腫瘤患者中均得到了驗(yàn)證。胃作為消化道的主要器官，隨著腫瘤的不斷侵襲、進(jìn)展，即便不加用化療，患者的消化道癥狀也會(huì)明顯加重。如何在化療控制腫瘤的同時(shí)更好地控制消化道反應(yīng)，減輕患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量是臨床實(shí)踐中不斷探索和追求的目標(biāo)。Yang等[16]在26例胃癌腹膜擴(kuò)散所致的惡性腸梗阻患者中使用氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑節(jié)拍化療取得了良好的效果，患者耐受性好，經(jīng)過中位3.3個(gè)周期的治療后，僅1例患者出現(xiàn)了3級血小板減少，2例患者出現(xiàn)了3級黏膜炎，患者6個(gè)月生存率達(dá)到了53.8%。He等[17]對接受過氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療的老年胃癌患者加用卡培他濱節(jié)拍化療姑息治療，結(jié)果顯示45例患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間為3.6個(gè)月，中位生存時(shí)間為7.6個(gè)月，Ⅱ級中性粒細(xì)胞減少占13.3%，Ⅱ級血小板減少占2.2%，Ⅱ/Ⅲ級的非血液學(xué)毒性包括腹瀉(4.4%)、口腔炎(13.4%)、手足綜合征(15.5%)，無Ⅳ級毒性反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱及治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。這表明卡培他濱節(jié)拍化療對接受過以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療的老年晚期胃癌患者是有效的，能夠被患者接受。日本80%以上的晚期胃癌患者的化療藥物為替吉奧，有效率達(dá)44.6%[18-20]。在本研究中，觀察組近期療效、無進(jìn)展生存期與對照組無明顯差異。這可能與治療期間對照組藥物劑量密度高有關(guān)。這也表明替吉奧節(jié)拍化療的近期療效及無進(jìn)展生存期等同于其常規(guī)劑量化療效果。本研究中節(jié)拍化療的藥物劑量約為常規(guī)劑量的1/3。劑量小則相關(guān)不良反應(yīng)輕，更易被患者接受，也相應(yīng)減輕了患者及家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。觀察組總生存期長于對照組，這提示患者能夠從替吉奧節(jié)拍化療中獲益。本研究樣本量小，未來還需要加大樣本量，旨在為耐受性差的老年晚期胃癌患者的治療提供新思路。

本研究中，觀察組不良反應(yīng)程度低于對照組，與以往研究報(bào)道[21]一致。這表明替吉奧節(jié)拍化療可以作為HER-2陰性老年晚期胃癌患者的治療選擇，尤其對不清楚病情、不愿承受化療相關(guān)毒副反應(yīng)的人群。替吉奧節(jié)拍化療有效、毒副反應(yīng)相對輕微、價(jià)格低廉、用藥方便，預(yù)示著在異質(zhì)性強(qiáng)、治療效果差、合并基礎(chǔ)病多、體質(zhì)弱的HER-2陰性老年晚期胃癌患者的治療中有一定價(jià)值，但其最佳使用劑量和療程以及與其他藥物的聯(lián)合治療方案等需要進(jìn)一步臨床研究。

綜上所述，替吉奧節(jié)拍化療有助于延長HER-2陰性老年晚期胃癌患者的總生存期，減輕不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。