洪 可,張定宇,阮連國
中國AIDS疫情嚴峻,截至2018年8月31日,全國共報告現(xiàn)存活HIV/AIDS患者841 478例,其中HIV感染者493 255例[2],而結(jié)核病是HIV/AIDS患者最常見的機會性感染和主要死亡原因[3]。潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)是指結(jié)核分枝桿菌感染人體后,其抗原刺激產(chǎn)生的持續(xù)免疫應(yīng)答,但尚無臨床活動性結(jié)核?。╝ctive tuberculosis, ATB)的證據(jù)[4]。LTBI發(fā)展為ATB的概率約為5%~15%[5]。研究發(fā)現(xiàn),HIV/AIDS患者是LTBI的高風(fēng)險人群,使用異煙肼進行6~9個月的預(yù)防治療,可降低32%~64%患肺結(jié)核的風(fēng)險[6-7]。目前武漢市尚未推廣HIV/AIDS的LTBI篩查和預(yù)防治療,為了解武漢市HIV/AIDS人群LTBI發(fā)生率,探索篩查過程存在的問題和異煙肼預(yù)防治療(isoniazid preventive therapy, IPT)的效果,本研究對武漢地區(qū)的相關(guān)人群進行了調(diào)查,現(xiàn)報告如下。
1.1 對象 選取2016年1月—2018年12月期間,在武漢市金銀潭醫(yī)院、武漢大學(xué)中南醫(yī)院、武漢市第三醫(yī)院、武漢市第五醫(yī)院、武漢第八醫(yī)院、武漢市第九醫(yī)院、武漢第十一醫(yī)院、武漢市東西湖人民醫(yī)院、武漢市漢南區(qū)人民醫(yī)院、武漢市蔡甸區(qū)人民醫(yī)院、武漢市江夏區(qū)人民醫(yī)院、武漢市皮膚病防治院、武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院隨訪的2048例HIV/AIDS患者作為研究對象。
納入標(biāo)準(zhǔn):①在武漢市HIV/AIDS各定點治療單位隨訪的HIV/AIDS患者;②年齡≥18歲;③既往無結(jié)核病病史的患者;④同意進行LTBI篩查并簽署知情同意書的患者。
排除標(biāo)準(zhǔn):①有嚴重心肝腎等器質(zhì)性疾病者;②對結(jié)核菌素過敏者;③無自主行為能力者;④不能按照研究要求完成隨訪者。
1.2 方法
1.2.1 LTBI篩查方法 按照2015版LTBI管理指南篩查流程[1],對納入研究的HIV/AIDS患者進行LTBI的篩查,如圖1。
圖1 HIV/AIDS患者LTBI篩查流程圖[1]Figure 1 Screening flow chart of LTBI in HIV/AIDS patients[1]
1.2.2 結(jié)核病癥狀調(diào)查 參照WHO發(fā)布的第四版結(jié)核病治療指南中提出的結(jié)核病癥狀[8],因“體質(zhì)量下降”和“疲勞”為HIV/AIDS和ATB患者的共有癥狀,刪除此2項,調(diào)整后結(jié)核病癥狀調(diào)查表調(diào)查項目如下:①咳嗽≥2周;②咯血;③胸痛;④氣短;⑤盜汗;⑥食欲下降;⑦乏力;⑧發(fā)熱。如出現(xiàn)以上癥狀2項者,由結(jié)核病專家組進行會診,鑒別是否為ATB。若無癥狀者,則進行下一步篩查。
1.2.3 γ-干擾素釋放試驗 無結(jié)核病癥狀的HIV/AIDS患者將進行 γ-干擾素釋放試驗(interferongamma release assays, IGRA),其檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法,試劑盒為武漢海吉力生物科技有限公司提供的結(jié)核分枝桿菌異性細胞免疫反應(yīng)檢測試劑盒。
1.2.4 胸片篩查和診斷LTBI IGRA陽性的HIV/AIDS患者,進行胸片篩查,胸片若提示有感染病變,則由結(jié)核病專家組會診,討論是否為ATB或者其他疾病,若胸片正常,則診斷為LTBI。
1.2.5 預(yù)防治療和隨訪 LTBI患者按照是否接受IPT分為IPT組和非IPT組,IPT組簽署知情同意書后給予IPT,0.3 g/d,療程為6個月,每3個月隨訪1次,IPT完成后繼續(xù)隨訪6個月,非IPT組每3個月隨訪1次,共隨訪12月。
1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示,2組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以%(例)表示,2組間比較采用四格表或R×Cχ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 基本情況 本研究共入組2048例HIV/AIDS患者,年齡以≤34歲為主,占57.2%,男性居多,占96.0%,平均體質(zhì)量為(64.2±10.0)kg,見表1。
表1 2048例HIV/AIDS患者的人口學(xué)特征Table 1 Demographic characteristics of 2048 HIV/AIDS patients
2.2 LTBI篩查
2.2.1 結(jié)核病癥狀調(diào)查和IGRA 結(jié)核病癥狀調(diào)查發(fā)現(xiàn),約5.2%(107/2048)的患者出現(xiàn)結(jié)核病癥狀,經(jīng)結(jié)核專家組會診后50例診斷為ATB;94.8%(1941/2048)無結(jié)核病癥狀者進行IGRA,其中IGRA陽性率為21.4%(415/1941),陰性率為78.6%(1526/1941)。按照不同CD4+T淋巴細胞水平,將無結(jié)核病癥狀者分為4組,其中CD4+T淋巴細胞≤ 200個 /μl組占5.5%(107/1941),CD4+T 淋巴細胞平均值為(137.1±62.7)個 /μl;200 個 /μl< CD4+T 淋巴細胞計數(shù)≤ 350 個 /μl組占15.8%(307/1941),CD4+T淋巴細胞平均值為(297.9±42.7)個 /μl;350 個 /μl< CD4+T 淋巴細胞≤500個/μl組占23.7%(460/1941),CD4+T 淋巴細胞平均值為(437.3±45.8)個/μl;CD4+T淋巴細胞>500個/μl占55.0%(1067/1941),CD4+T淋巴細胞計數(shù)平均值為(683.3±178.5)個/μl。4 組的 IGRA陽性率分別為14.0%(15/107)、17.9%(55/307)、22.2%(102/460)和22.8%(243/1067),4組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 不同CD4+ T淋巴細胞水平的IGRA結(jié)果比較Table 2 Comparison of IGRA results at different CD4+ T lymphocyte count levels
2.2.2 胸片篩查和LTBI篩查結(jié)果 對IGRA陽性者胸片篩查發(fā)現(xiàn),98.1%(407/415)的患者未見結(jié)核感染表現(xiàn),診斷為LTBI,1.9%(8/415)的患者胸片提示ATB表現(xiàn)。LTBI患者約占總篩查人數(shù)的19.9%(407/2048),ATB患者占2.8%(58/2048),其他疾病的患者占3.4%(69/2048),單純HIV/AIDS患者占73.9%(1514/2048)。
2.3 預(yù)防和隨訪 在407例LTBI患者中,86.2%(351/407)的患者接受了IPT,其中90.0%(316/351)的患者完成IPT和12個月隨訪,失訪和退出的患者占10.0%(35/351)。完成12個月隨訪后,IPT組有1.7%(6/351)進展為ATB,非IPT組有8.9%(5/56)進展為ATB,2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.170,P=0.004)。
2.4 不良反應(yīng) 本研究不良反應(yīng)發(fā)生率為3.7%(13/351),其中肝功能異常(退出1例)占1.4%(5/351)、消化道反應(yīng)(退出3例)占1.7%(6/351)、四肢末梢麻木(退出2例)占0.6%(2/351)。
結(jié)核病是HIV/AIDS的重要機會感染之一,2017年全球約920 000例HIV/AIDS患者中因結(jié)核病死亡人數(shù)約30萬人[9]。多項研究表明結(jié)核病預(yù)防治療可以降低HIV/AIDS患者LTBI進展為ATB的發(fā)生率和病死率[10-11],因此WHO將HIV/AIDS患者作為結(jié)核篩查的高風(fēng)險人群,同時也將預(yù)防治療作為終結(jié)結(jié)核病的重要策略之一[8],其中《中國艾滋病診療指南(2018版)》[12]積極推薦LTBI預(yù)防治療。本研究擬在既往研究基礎(chǔ)上,探討武漢市HIV/AIDS患者LTBI篩查的可行性及預(yù)防治療存在的問題。
本研究納入2048例HIV/AIDS患者,通過結(jié)核病癥狀調(diào)查、IGRA試驗、影像學(xué)檢查3個步驟展開LTBI篩查。第一步結(jié)核病癥狀調(diào)查中,篩除5.2%有結(jié)核病癥狀的患者,對其余94.8%無結(jié)核病癥狀患者進行IGRA,結(jié)果顯示IGRA陽性率為21.4%。我國學(xué)者陳仁芳和藍如束等[13-14]研究發(fā)現(xiàn),HIV感染者IGRA陽性率為17.6%~23.3%,與本研究結(jié)果相符。第二步IGRA篩查中,本研究發(fā)現(xiàn)IGRA受CD4+T淋巴細胞水平影響較小或無影響,不同CD4+T淋巴細胞水平組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但WHO和 Adams等[15-16]認為CD4+T淋巴細胞水平影響IGRA和結(jié)核菌素試驗(tuberculin skin test, TST)結(jié)果,在檢測人群LTBI方面,兩者均作為篩查推薦的方法,但因為TST需72 h后才能判讀結(jié)果,便利性不如IGRA,所以IGRA篩查的患者依從性更高。Klautau等[17]將IGRA替代TST后,患者執(zhí)行篩查的依從性從28%提高到37%。胸片篩查中,98.1%的患者未見結(jié)核感染表現(xiàn),診斷為LTBI,占總篩查人數(shù)的19.9%,其余1.9%的患者肺部符合結(jié)核感染表現(xiàn),并經(jīng)專家組診斷為ATB。
本研究中,86.2%(351/407)的LTBI患者接受IPT,王倪等[18]的研究中IPT接受率可達95%~100%。王倪和Adams等[18-19]以督導(dǎo)方式推廣IPT,其完成率可達89.4%~98.3%,而本研究完成IPT的比例為90.0%,完成率偏低的原因可能是每3月督導(dǎo)1次,次數(shù)偏少。在完成12個月隨訪后,發(fā)現(xiàn)IPT組較非IPT組進展為ATB的比率低,表明IPT有效,Stagg等[20]通過對50余篇文章進行薈萃分析進一步確認IPT的有效性。本研究發(fā)現(xiàn),IPT組中3.7%患者出現(xiàn)不良反應(yīng),與Sterling等[21]開展的IPT研究結(jié)果相一致,說明安全性較好。
此外,本研究納入武漢市HIV/AIDS患者數(shù)量偏少,不能完全代表武漢市該類人群LTBI的情況,IPT時未采取隨機分組且研究僅觀察12個月,隨訪時間短,需更長的時間觀察IPT的預(yù)防效果。
綜上所述,武漢市HIV/AIDS患者開展LTBI篩查是可行的,同時IGRA是LTBI較好的篩查方法,IPT可以降低HIV/AIDS患者LTBI進展為ATB的風(fēng)險,且不良反應(yīng)少。但接受IPT比例和治療完成率偏低,須建立督導(dǎo)機制,以提高IPT的接受率和完成率,為武漢市HIV/AIDS患者開展LTBI篩查和預(yù)防治療提供依據(jù)。