彭茜

疫苗、藥物和防疫措施一直是人類戰(zhàn)勝傳染病的三大“利器”。在此次新冠疫情中，隔離、密接者追蹤等傳統(tǒng)防疫措施是各國防控的基礎;而滅活疫苗、mRNA疫苗等不同技術路徑的疫苗也以史無前例的速度成功研發(fā)，并得以廣泛接種，有效降低了重癥和死亡率。然而，盡管全球科學家上下求索，迄今為止仍未明確找到一種針對新冠病毒的特效藥，應對疫情時缺失了一張重要“王牌”。

層出不窮的變異病毒屢屢挑戰(zhàn)疫苗效果，更讓科學家們意識到開發(fā)治療和預防藥物的急迫性。尋找新冠特效藥當下主要有兩條路徑：以抗體類為主的生物大分子藥物，以及可抑制病毒侵入、復制等環(huán)節(jié)的小分子化合物藥物。那么，新冠特效藥研發(fā)究竟難在何處？候選藥物中又有哪些“潛力選手”？

生物大分子藥物：預防與治療結合

“通過抗體與新冠病毒結合，可阻斷新冠病毒與人體細胞結合，進而抑制病毒進入細胞進行復制和感染。抗體不僅可用于治療，也可通過直接被動免疫用于預防。”騰盛博藥高級副總裁、生物制藥部門負責人朱青博士告訴本刊記者。

針對我國近期由德爾塔變異株引起的多地局部疫情暴發(fā)，BRII-196/BRII-198已經在南京、揚州、張家界、鄭州等地被用于臨床救治。

全球研發(fā)進展較快的是生物大分子藥物，主要為抗體類，包括單藥使用的單克隆抗體和聯合使用的“抗體雞尾酒療法”?？贵w類藥物已在美國、英國、日本等國陸續(xù)獲批上市或獲得緊急使用授權，用于新冠治療。

免疫學博士、生物醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者王宇歌向本刊記者介紹，目前治療輕中度新冠患者，主要有三款抗體類藥物獲批：美國維爾生物科技公司和英國葛蘭素史克公司聯合研發(fā)的單抗、美國禮來公司研發(fā)的單抗，以及美國再生元公司的“抗體雞尾酒療法”REGEN-COV。它們用于早期治療，可降低患者發(fā)展為重癥的幾率。

中國國藥集團近日亦宣布發(fā)現了針對德爾塔變異株有效的單抗（2B11），其對新冠肺炎的預防和治療效果已在小鼠模型中得到驗證，臨床申報工作正有序推進。

多種抗體聯合使用的“抗體雞尾酒療法”能更好應對變異毒株。再生元公司的REGEN-COV包含兩種單抗，已被美國食品和藥物管理局批準緊急使用。2021年6月，日本厚生勞動省正式批準這一療法用于治療新冠。8月20日，英國藥品與保健品管理局也宣布，批準包含同樣兩種藥物成分、由再生元公司與瑞士羅氏制藥研發(fā)混合單抗產品Ronapreve用于預防和治療新冠。

我國研發(fā)進展較快的是由清華大學、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛博藥合作研究發(fā)的“抗體雞尾酒療法”——BRII-196/BRII-198聯合療法。該療法三期臨床研究2021年8月已在美國、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成846位受試者入組工作，在中國的二期臨床研究也已于7月啟動。

騰盛博藥提供的數據顯示，體外研究證據表明該聯合療法對多種變異毒株均保持抗病毒活性。針對我國近期由德爾塔變異株引起的多地局部疫情暴發(fā)，該療法已在南京、揚州、張家界、鄭州等地被用于臨床救治。截至目前，約有400多例輕型、普通型、危重癥等不同病程患者使用該藥物。

一些抗體類藥物還具有免疫調節(jié)作用，可控制新冠導致的炎癥，如托珠單抗。由中國科學技術大學提出的臨床“托珠單抗+常規(guī)治療”免疫治療方案，已于2021年1月獲得英國國民保健制度授權，作為新冠重癥患者用藥。

另一款以色列科學家開發(fā)的新冠新藥EXO-CD24的臨床試驗數據近期吸引諸多媒體關注，相關報道稱，“參與試驗的重癥患者中，超過90%的人在5天內治愈出院”。這是一種應用外泌體鼻腔給藥的CD24分子，可抑制重癥患者免疫失衡狀態(tài)和細胞因子風暴。但該成果尚未在正式期刊發(fā)表，受試者也僅有幾十人，效果有待進一步驗證。

小分子化合物：作用機理多種多樣

與生物大分子藥物相比，小分子化合物作用機理多種多樣，可針對病毒的吸附、侵入，病毒的復制、組裝和釋放的各個環(huán)節(jié)進行抑制等。目前主要是“老藥新用”，如羥氯喹和瑞德西韋，尚未有特效藥產生;也有一些處于臨床試驗階段的在研新藥。

當下被認為極有開發(fā)前景的小分子抗新冠病毒藥物，是美國默沙東公司的莫那比拉韋（Molnupiravir），這是一種針對RNA病毒的廣譜抗病毒口服藥，適用于新冠輕中癥患者。

2021年8月9日，澳大利亞藥品管理局授予莫那比拉韋臨時決定，允許默沙東在澳注冊申請莫那比拉韋新藥上市。

美國北卡羅萊納大學2021年6月在醫(yī)學論文預印本網站medRxiv上傳的莫那比拉韋二期臨床試驗數據顯示，早期新冠感染者治療5天后基本已無法分離出復制型病毒，病毒清除時間顯著快于安慰劑組，藥物安全、口服耐受良好。8月11日，德國馬克斯·普朗克生物物理學研究所也在《自然·結構與分子生物學》發(fā)表文章，報道了莫那比拉韋高效的抗病毒分子作用機制。

我國中科院上海藥物研究所、上?？萍即髮W和中科院武漢病毒研究所等共同研發(fā)的抗新冠候選新藥DC402234也已于2021年3月在美國啟動一期臨床試驗。該藥物具有高效靶向冠狀病毒主蛋白酶的活性，在體外展示出較好抗病毒效果。該研究成果曾于2020年6月作為封面文章發(fā)表于國際期刊《科學》上。

目前全球新冠預防性用藥研發(fā)進展較慢，相關專家認為未來要重點投入預防性用藥開發(fā)。

困難有幾重?

目前全球新冠藥物研發(fā)面臨困難較大，主要是沒有找到好的藥物作用靶點和具有可行性的候選藥物。前期給予厚望的潛在藥物如瑞德西韋、氯喹等效果甚微，大大打擊了新冠藥物研發(fā)熱情。

據《紐約時報》“新冠藥物追蹤”系統(tǒng)統(tǒng)計，全球范圍內現共約有24種被廣泛研討的新冠藥物或療法，僅少數被正式獲批上市，大多數效果仍不明確。

世界衛(wèi)生組織早在2020年3月就啟動了在全球范圍內尋找新冠治療藥物的“團結試驗”項目，已評估了瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋和干擾素四款藥物。但遺憾的是，結果顯示它們對新冠住院患者病程影響很小或沒有影響。2021年8月啟動的“團結試驗+”項目又將評估青蒿琥酯、伊馬替尼和英夫利西單抗三款“老藥”治療新冠的療效。

曾被寄予厚望的小分子抗病毒藥物瑞德西韋，是美國食品和藥物管理局正式批準的首款新冠治療藥物。這是一種核苷酸抑制物，可抑制RNA聚合酶，此前主要用于治療埃博拉病毒感染，后來又被用于抗艾滋病。但其新冠療效存在爭議，世衛(wèi)組織評估后認為，它對新冠住院患者病程影響很小或沒有影響。

“盡管我們看到前所未有的全球科學界對新冠病毒研究的合作及數據分享，但對病毒的感染致病機制、病毒群體流行病學以及人體抗病毒的免疫反應還遠遠了解不夠，這對尋找下一代更有效的靶點及藥物研發(fā)有很大挑戰(zhàn)?！敝烨嗾f。

從阿爾法、貝塔、伽馬再到德爾塔……新冠病毒不斷變異是新冠藥物研發(fā)又一巨大阻礙。一些在研藥物，甚至已經獲得緊急使用授權的藥物，都被新冠病毒變異株突破，紛紛折戟。

美國哈佛醫(yī)學院病毒免疫學博士后孫小明說，致病病毒尤其是RNA（核糖核酸）病毒容易變異，所以易出現耐藥性。而新冠病毒就是一種RNA病毒。

2021年7月，美國衛(wèi)生與公眾服務部宣布停止分發(fā)禮來公司的新冠雙中和抗體Etesevimab/Bamlanivimab，原因是美國疾病控制與預防中心監(jiān)測到這一療法在體外試驗中對伽馬和貝塔突變毒株沒有中和活性。

全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學藥學院院長丁勝告訴本刊記者，雖然目前抗體類藥物效果比較明顯，但是應對變異毒株存在局限性，有時會因一些病毒突變導致中和抗體失效。

“變異新冠病毒挑戰(zhàn)也要求科學家研發(fā)更加廣譜，并且對已知和潛在變異株有效的藥物?！敝烨嗾f。

不斷進化的變異毒株給疫情帶來了極大不確定性，這種不確定性也傳導至新冠藥物研發(fā)市場，影響藥企研發(fā)積極性。

“創(chuàng)新藥研發(fā)周期長、風險高、成本高，企業(yè)研發(fā)新冠藥物的積極性也會受到影響。相比其它疾病領域，傳染病特別是急性傳染病藥物的研發(fā)更加需要政府的多方面支持以及特殊的政策保障?！敝烨嘟ㄗh政府研究出臺專門針對傳染病領域的政策措施，包括審評審批、采購儲備以及資金支持等方面。

前路在何方

在人類與傳染病斗爭的歷史上，除了疫苗之外，預防性和治療藥物對于控制疫情和穩(wěn)定社會情緒，具有極其重要的意義。

被稱為抗瘧“神藥”的青蒿素讓過去十年全球瘧疾死亡率下降了50%，感染率降低了40%。在青蒿素問世和推廣前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死于此病。世衛(wèi)組織認為，青蒿素聯合療法是目前治療瘧疾最有效的手段，也是抵抗瘧疾耐藥性效果最好的藥物。

很多藥物也能發(fā)揮如疫苗般的預防性效果。例如在鼠疫發(fā)生時，可預防性口服或注射鏈霉素、氯霉素、四環(huán)素等藥物進行預防。而對于暴露于人類免疫缺陷病毒（HIV）的人群，可在24小時內服用一些整合酶抑制劑等抗病毒阻斷藥物進行預防性治療。發(fā)現肺結核患者時，也可對其周圍人群使用預防性用藥進行預防。

相關專家認為，目前沒有有效的新冠治療藥物和預防性用藥，使疫情防控缺少了重要的解決手段，對于降低新冠病毒感染相關死亡率、感染率和傳播力都有不利影響。

“從歷史經驗來看，不是所有的疫苗都可以對病毒起到百分之百預防作用。所以，對像新冠這樣的傳染病，如何做到可防可治、讓預防與治療相結合，以便更好地控制疫情，是至關重要的?！敝烨嗾f。

2020年3月20日，中國科學院微生物研究所研究員嚴景華（左二）與團隊的學生們討論實驗結果

目前全球新冠預防性用藥研發(fā)進展較慢，相關專家認為未來要重點投入預防性用藥開發(fā)，用于密切接觸者、從事具有高暴露風險行業(yè)的人士或接種后抗體水平未達標人群等。

有專家認為，在該方向上，還應重點研究能夠抑制新冠病毒從黏膜細胞中釋放的藥物，減少新冠感染者向外界環(huán)境中釋放病毒的數量，降低其傳播能力，輔助管控措施發(fā)揮阻斷病毒傳播的作用。

在全球范圍內，已經有一些中和抗體類藥物在預防新冠方面的作用獲得批準，如美國近期對再生元的中和抗體授予緊急使用授權，用于暴露于新冠病毒或接種疫苗后抗體水平未達到一定水平的人群的預防。

相關專家還建議應充分發(fā)揮抗體類藥物特異性高、安全性好、研發(fā)速度快的優(yōu)勢，作為緊急預防用藥。

不過，丁勝認為，目前抗體類藥物多為注射用藥，不方便輕癥非住院患者使用，且存在成本高，需冷鏈保存運輸等問題，在一些國家較難廣泛用于早期防控?！靶》肿铀幬锟煽诜奖阍缙谑褂?合成成本低，可常溫保存;小分子藥物針對病毒靶點出現突變的可能性低?！?/p>

丁勝認為，面對未來可能與新冠病毒長期共存的局面，開發(fā)小分子口服藥物可快速用于密接者等高風險人群，或幫助輕癥患者快速控制病情。成本低、保存方便的小分子藥物也有助于發(fā)展中國家采購使用。

除莫那比拉韋外，美國輝瑞公司也正在研發(fā)一款剛進入臨床一期的小分子口服藥物（PF-07321332），它通過抑制新冠病毒的主蛋白酶，防止病毒將長蛋白鏈切割成其自我復制所需的部分。

但也有專家指出，小分子藥物研發(fā)速度較大分子藥物慢，且需相當長時間去驗證其毒理機制，兩條路徑應互為補充。

此外，目前國內外對于新冠患者的治療用藥多適用于輕中癥患者，缺乏能有效降低死亡率的重癥用藥。研究顯示，新冠重癥和死亡主要由炎癥因子風暴、血栓和失去免疫力后細菌二次感染造成。因此，接受本刊采訪的專家建議，針對這三個環(huán)節(jié)進一步開發(fā)相應藥物進行治療，可針對新冠肺炎所致炎癥風暴進行單克隆抗體研究。