顧慧寬，陳利，胡江，鄧小武，周凌宏

1.南方醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院，廣東廣州510515；2.中山大學腫瘤防治中心放療科/華南腫瘤學國家實驗室/腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東廣州510060

前言

放射治療是腫瘤治療的三大手段之一［1］，是鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）首選治療手段。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，精準治療的概念被提出［2-3］，如何提升和控制治療計劃的質(zhì)量一直是放射物理的研究熱點之一。臨床上放療計劃質(zhì)量的評估方法為觀察各平面劑量分布情況及使用劑量體積直方圖（Dose-Volume Histogram,DVH）進行評價和分析［4-5］，判斷若干臨床要求是否滿足或評價項目是否可行，然后給出通過或不通過計劃的結(jié)論。這種方法一般基于物理師和臨床醫(yī)生的經(jīng)驗，容易被肉眼觀察的結(jié)果或心理偏差等主觀因素影響最終選擇；也缺乏有效的定量分析方法量化計劃質(zhì)量差異，無法識別次優(yōu)計劃或質(zhì)量異常計劃。

本研究以臨床醫(yī)生計劃評價及選擇為最終評價標準，根據(jù)RTOG0615 臨床試驗［6］及臨床處方劑量要求，設(shè)計針對NPC 調(diào)強放療（Intensity-Modulated Radiation Therapy,IMRT）計劃質(zhì)量的量化評價方法，由醫(yī)生與物理師協(xié)同合作評價項目，確定每個項目的計算節(jié)點與權(quán)重，建立鼻咽癌計劃質(zhì)量評估模型，把計劃質(zhì)量量化為計劃質(zhì)量指數(shù)（Plan Quality Index,PQI）。對153 例既往病例進行回顧性分析，通過調(diào)節(jié)計劃的處方劑量驗證計算模型的敏感性，同時用模型計算的結(jié)果與臨床醫(yī)生的選擇結(jié)果相比較，驗證該模型在臨床應用的有效性。

1 材料與方法

1.1 患者臨床資料

回顧性選取2014年8月～2019年12月在中山大學腫瘤防治中心進行放射治療的153例NPC病例，其中T1 期4 例、T2 期12 例、T3 期87 例、T4 期50 例；男114 例，女39 例。中位年齡45 歲。本文是回顧性分析，實驗對象是已經(jīng)結(jié)束治療的病例，并不涉及到患者的臨床治療，患者相關(guān)信息均做了匿名處理以保護其隱私權(quán)。

根據(jù)國際指南及中心相關(guān)規(guī)定，由醫(yī)師勾畫原發(fā)腫瘤靶區(qū)（Nasopharynx Gross Tumor Volume,GTVnx）、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（Lymph Node Gross Tumor Volume, GTVnd），并外擴形成計劃靶區(qū)（Planning Target Volume,PTV）：原發(fā)灶計劃靶區(qū)為PGTVnx，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計劃靶區(qū)為PTVnd，臨床高危預防區(qū)域為PTV1，臨床低危預防區(qū)域為PTV2。對部分危及器官（Organ at Risk,OAR）外擴后形成計劃危及體積（Planning Organ-at-Risk Volumes,PRV）結(jié)構(gòu)。

1.2 病例選取要求

所有病例均采用統(tǒng)一的處方劑量：PGTVnx，70 Gy；PTVnd(L/R)，66 Gy；PTV1，60 Gy；PTV2，54 Gy/33 F，計劃的目標劑量要求見表1，使用Eclipse（v10.0，Varian,USA）計劃系統(tǒng)為每例患者設(shè)計了9 野IMRT計劃，使用6 MV 光子射線和各向異性（Anisotropic Analytical Algorithm, AAA）算法，劑量計算網(wǎng)格為2.5 mm×2.5 mm×2.5 mm。

表1 鼻咽癌IMRT計劃設(shè)計劑量目標Tab.1 Clinical goal and constraint of intensity-modulated radiotherapy plan for nasopharyngeal carcinoma(NPC)

1.3 計劃質(zhì)量量化評價算法

本研究采用多指征項的計劃質(zhì)量量化評估機制，對靶區(qū)和危及器官分別設(shè)計計劃質(zhì)量評價函數(shù)，并由醫(yī)生提供函數(shù)的權(quán)重。共54 個評價指征項目，每個項目量化計算函數(shù)由線性函數(shù)及多個評價節(jié)點連接不同斜率的分段函數(shù)組成，圖1中是其中兩項計劃質(zhì)量計算函數(shù)示意圖。

圖1 計劃質(zhì)量評價函數(shù)示意圖Fig.1 Schematic diagrams of calculation formulas for plan quality evaluation

根據(jù)放射治療原則，靶區(qū)處方劑量覆蓋越高，OAR 劑量越低，則得分越高。部分節(jié)點設(shè)有負值，例如，PGTVnx 靶區(qū)劑量覆蓋率和腦干的最大劑量D0.03cc（最小體積0.03 cc對應的絕對劑量）的質(zhì)量計算如公式（1）和（2）所示：

適形度指數(shù)CI、均勻性指數(shù)HI根據(jù)公式（3）、（4）進行計算［7-8］：

其中，VT,ref為接受劑量≥參考劑量的靶區(qū)體積（cm3），VT為靶區(qū)體積（cm3），Vref為接受劑量≥參考劑量的體積（cm3）。CI 的范圍為0～1，CI=1 時適形性最佳；CI=0 時無適形性。D1%、D99%為受照射劑量最高的1%、99%的PTV 中的最小劑量（cGy），Dp為處方劑量（cGy）。HI理想值為0，隨劑量不均勻性增大而增大。

PQI為所有評價項目的質(zhì)量分數(shù)的總和，即：

其中，xi為是第i個計劃質(zhì)量評價項目，wi是該評價項目的權(quán)重因子，n是評價項目數(shù)量，本研究中PQI總分設(shè)置為364 分，即∑wi= 364，總分做歸一處理，詳細數(shù)據(jù)見表2。

表2 計劃質(zhì)量計算評價內(nèi)容和權(quán)重Tab.2 Evaluation items and weights for plan quality calculation

通過DICOM協(xié)議將所有患者的計劃（包括CT圖像、結(jié)構(gòu)、計劃和劑量文件）傳至PlanIQ（SNC Corp.,USA）軟件［9-11］，根據(jù)上述設(shè)計的評價項目和計算節(jié)點設(shè)計PQI計算模型，進行計劃質(zhì)量的量化評估計算。

1.4 量化評價方法的驗證

設(shè)計PQI算法對處方劑量改變的敏感性實驗，選取123 例病例，每例包含A、B、C 3 個試驗計劃，計劃A為已經(jīng)確認并治療的臨床計劃；根據(jù)臨床上劑量控制不確定度在5%內(nèi)的要求［12］，本研究使用3%劑量偏差生成試驗計劃B（將計劃A 的處方劑量歸一到97%劑量曲線）和試驗計劃C（將A 歸一到103%劑量曲線），A、B、C 均為臨床可接受計劃。用上述量化評估模型對3 組計劃進行PQI 計算并統(tǒng)計分析，認為每例中計劃A 應得分最高，且計劃B 和C 的分數(shù)應與A有明顯差異，驗證模型的敏感性。

設(shè)計PQI 算法與臨床醫(yī)師決策計劃的一致性試驗，根據(jù)已有的30 例病例，每例包含臨床計劃Clinical 和未被選擇的計劃Unselected 兩組計劃。用上述評價算法對兩組計劃計算PQI并進行統(tǒng)計分析，得分高者為評價算法選擇的計劃，將評價算法與醫(yī)生選擇的結(jié)果進行一致性的比較，認為每組中Clinical 應得分最高，驗證模型的有效性與臨床實用性。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0 軟件進行分析，對試驗組3 組計劃的全部評價項目進行正態(tài)性分析及方差齊性檢驗，因試驗組樣本大于50，使用Kolmogorov-Smirnov統(tǒng)計量，P>0.05 代表服從正態(tài)分布；取Levene 方差齊性檢驗結(jié)果，P>0.05 代表方差齊；對符合正態(tài)分布并方差齊的項目進行多組配對資料的方差分析（F-test）；若有一項不符合則進行多組配對資料的秩和檢驗（Friedman test），P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。對驗證組2 組計劃進行配對t檢驗的統(tǒng)計分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 計劃質(zhì)量計算結(jié)果

圖2顯示123 例NPC 病例臨床計劃A 的PGTVnxV70Gy和左腮腺V30Gy，左顳葉V60Gy體積百分數(shù)的結(jié)果，不同臨床計劃的各項目之間數(shù)據(jù)存在明顯差異，PGTVnxV70Gy、左腮腺V30Gy、左顳葉V60Gy波動范圍分別為91.44%～99.92%、36.95%～100%、0%～23.56%。圖3顯示臨床計劃A的PQI直方圖，由圖可知PQI數(shù)值近似服從正態(tài)分布，均值79.33，標準差12.404，A、B、C 3組計劃各評估項目PQI值計算結(jié)果如表3所示。

圖2 123例NPC病例臨床計劃的PGTVnx V70 Gy和左腮腺V30 Gy，左顳葉V60 Gy體積變化曲線Fig.2 Relative volume change curves of the V70 Gy of PGTVnx,the V30 Gy of the left parotid gland and the V60 Gy of the left temporal lobe in clinical plans for 123 NPC cases

圖3 123例NPC病例臨床計劃PQI直方圖Fig.3 Histogram of plan quality index(PQI)of clinical plans for 123 NPC cases

2.2 PQI隨處方變化的結(jié)果及比較

圖4顯示了123例病例A、B、C 3組計劃PQI的莖葉圖，3組計劃PQI均值分別為79.33±12.40，63.93±12.78，68.27±9.84，表3顯示123例病例3組計劃各個項目的評分結(jié)果有明顯差異及變化趨勢，靶區(qū)PGTVnx的V70Gy及D98%的覆蓋（B>A>C）及PGTVnx 高劑量區(qū)V77Gy（A>C>B）等趨勢均可表明PQI隨處方變化有明顯改變，組間差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。

圖4 123例NPC病例的3組IMRT計劃PQI莖葉圖Fig.4 Stem-and-leaf map of PQI of 3 groups of IMRT plans for 123 NPC cases

表3 3組計劃靶區(qū)和危及器官劑量參數(shù)PQI比較（±s）Tab.3 Comparisons of the PQI dosimetric parameters of target areas and organs-at-risk among 3 groups of plans(Mean±SD)

表3 3組計劃靶區(qū)和危及器官劑量參數(shù)PQI比較（±s）Tab.3 Comparisons of the PQI dosimetric parameters of target areas and organs-at-risk among 3 groups of plans(Mean±SD)

靶區(qū)和器官PGTVnx參數(shù)V70 Gy PA vs C PA vs B PTV1 D98%V77 Gy HI CI V60 Gy CI V54 Gy D98%PTV2 D98%PTVnd(L)CI V66 Gy D98%Dmean PTVnd(R)V66 Gy D98%Dmean腦干D0.03 cc A組8.47±3.73 9.05±4.56 8.48±4.60 7.83±0.69 4.03±0.68 8.85±1.17 7.95±0.31 3.50±0.71 7.97±0.22 7.81±1.22 5.24±0.50 9.75±1.07 7.96±0.43 3.97±1.61 9.52±1.47 7.87±0.92 4.20±1.45 4.99±4.79 B組9.63±1.84 9.79±1.75-16.67±8.13 7.85±0.65 2.83±0.67 9.72±0.57 7.99±0.10 2.83±0.70 8.00±0.00 7.88±0.83 5.06±0.49 9.99±0.07 7.99±0.13 0.23±0.91 9.87±0.97 7.94±0.47 0.26±0.98 2.85±8.84 C組-18.50±5.34 8.28±5.93 9.54±3.30 7.84±0.67 4.30±0.58 3.54±3.16 7.50±0.67 3.97±0.68 6.06±3.06 7.63±1.39 5.31±0.51 1.13±2.63 7.70±0.76 4.94±0.45 0.83±2.46 7.52±1.09 4.89±0.62 6.25±2.39 0.00 0.00 0.00 0.66 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.41 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.03 0.68 0.00 0.59 0.00 0.00 0.36 0.00 0.85 0.73 0.00 0.24 0.90 0.00 0.03 0.66 0.00 0.00脊髓視交叉左視神經(jīng)右視神經(jīng)左顳葉右顳葉垂體左下頜骨右下頜骨左晶體右晶體左眼球右眼球左腮腺V30 Gy Dmean右腮腺V30 Gy Dmean左內(nèi)耳V55 Gy 4.27±2.98 3.97±2.27 4.42±2.86 3.90±2.15 2.07±2.70 3.59±3.06 3.38±2.36 3.60±2.90 3.19±2.21 1.70±2.58 4.84±2.79 4.54±2.11 5.08±2.61 4.55±2.00 2.49±2.83 0.00 0.00 0.00 0.00 0.06 0.00 0.00 0.00 0.00 0.15 D0.03 cc D0.03 cc D0.03 cc D0.03 cc V60 Gy V60 Gy D0.03 cc D0.03 cc D0.03 cc D0.03 cc D0.03 cc D0.03 cc D0.03 cc右內(nèi)耳口腔喉氣管左臂叢神經(jīng)右臂叢神經(jīng)V55 Gy Dmean Dmean Dmean D0.03 cc D0.03 cc 8.76±0.39 5.22±2.40 5.98±1.69 6.04±1.63 4.70±2.76 4.90±2.53 2.53±2.82 1.98±1.75 2.17±1.71 4.82±1.58 4.77±1.33 5.36±2.47 5.60±2.04 2.21±2.76 4.12±1.32 3.37±0.86 1.78±1.94 0.76±1.73 0.83±1.81 8.55±0.52 4.87±2.58 5.67±1.95 5.75±1.90 4.43±2.97 4.61±2.89 2.09±2.72 1.46±1.81 1.57±1.78 4.72±1.61 4.65±1.43 5.34±2.45 5.52±2.19 1.73±2.59 3.78±1.52 3.06±1.07 1.73±1.92 0.61±1.56 0.65±1.56 8.89±0.27 5.50±2.25 6.18±1.54 6.25±1.45 4.90±2.44 5.09±2.23 2.96±2.87 2.81±1.46 2.97±1.41 4.90±1.54 4.86±1.27 5.44±2.35 5.65±1.94 2.65±2.84 4.39±1.12 3.60±0.66 1.88±1.96 0.92±1.87 0.97±1.925 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.11 0.18 0.06 0.00 0.00 0.41 0.41 0.44 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 0.00 0.00 0.00 0.00 0.07 0.09 0.09 0.00 0.00 0.36 0.19 0.03

續(xù)表3

2.3 PQI與醫(yī)生選擇結(jié)果的一致性比較

圖5顯示30 例NPC 病例的兩組IMRT 計劃的PQI 柱形圖，兩組計劃PQI 均值分別為80.15±10.96，74.78±9.41，差異具有統(tǒng)計學差異（P<0.01）。其中有25例病例的PQI選擇結(jié)果與醫(yī)生選擇結(jié)果一致，一致性比例為83.3%。

圖5 30例NPC病例兩組IMRT計劃PQI的柱形圖Fig.5 Histogram of the PQI of 2 groups of IMRT plans for 30 NPC cases

圖6顯示30 例病例兩組計劃之間的PQI 分數(shù)差異（Clinical-Unselected）的頻率分布直方圖，由圖可知兩組計劃分數(shù)差異均在20%以內(nèi)，PQI 差異為2%分布頻率最高。在選擇結(jié)果不一致的5 例計劃中，PQI差異在1%以內(nèi)的病例數(shù)為1，在2%以內(nèi)的病例數(shù)為3?？紤]臨床計劃質(zhì)量本身容許的劑量分布差異，如果取容差2%，則本計劃質(zhì)量計算模型計算的PQI 結(jié)果與臨床醫(yī)師選擇一致性為93.3%。

圖6 臨床計劃與未被選中計劃差異分布直方圖Fig.6 Histogram of the differences between the clinical plans and the unselected plans

3 討論

在鼻咽癌放療的臨床工作中，放療計劃傳統(tǒng)方法主要依照主觀經(jīng)驗進行質(zhì)量評估，目前還沒有通用的定量標準［13］，傳統(tǒng)方法使用若干DVH 評價參數(shù)［14-15］進行二維劑量層面的定性分析，評價結(jié)果只有接受或不接受兩種形式。但計劃優(yōu)化過程中可能產(chǎn)生多個臨床可接受計劃，定性分析方法無法精準描述不同計劃之間的差異，也無法選擇和分辨臨床醫(yī)生對個體放療的需求。本研究設(shè)計了綜合的計劃質(zhì)量量化評價方法，通過設(shè)置NPC 調(diào)強放療計劃的質(zhì)量評價項目，根據(jù)臨床醫(yī)生預設(shè)的評價項目權(quán)重因子，對每個項目設(shè)計量化的質(zhì)量計算方法，可以量化質(zhì)量的差異?，F(xiàn)有研究中評分函數(shù)多為單一斜率的線性函數(shù)，僅定義評分上限和下限值［16-17］。本研究由不同評價節(jié)點連接建立線性組合函數(shù)，并對臨床優(yōu)先級較高的評價項目設(shè)置負的質(zhì)量計算方法，如圖1b 可以看到具有圖形直觀性的評價函數(shù)及計算方法，在腦干的最大劑量大于70 Gy時，該評價項目扣4倍分數(shù)。計算結(jié)果表明PQI 可以量化計劃優(yōu)化過程中產(chǎn)生的計劃差異的確切數(shù)值，本研究設(shè)計的敏感性實驗證實該模型可以準確量化計劃處方劑量變化所帶來的計劃質(zhì)量差異如圖4所示。

PQI量化評價方法有很多優(yōu)點。首先，模型可以定量計算劑量分布與預設(shè)優(yōu)化條件之間的差異，如圖2所示，即使是臨床接受的不同計劃，其各個評價項目之間均具有明顯差異，提示了計劃質(zhì)量的一致性較差，需要有量化的指標，本研究的計算結(jié)果表明123例NPC計劃的PQI呈正態(tài)分布（圖3），與3%處方偏差的計劃相比，臨床計劃的PQI最高；其次，可以通過更換不同組的權(quán)重因子和量化計算節(jié)點，快速生成具有選擇傾向性的評估模型，幫助臨床醫(yī)生在多個評估計劃中，選擇出更符合自身習慣和要求的計劃，如圖5和圖6所示，模型與醫(yī)生選擇結(jié)果一致性比例為93.3%，認為該模型與醫(yī)生選擇結(jié)果具有較高一致性；最后，評估模型得到的PQI 數(shù)值可以支持不同放療中心之間的計劃數(shù)據(jù)交流和比較，減少中心內(nèi)和不同中心之間同類計劃的差異，提升現(xiàn)階段放療計劃的整體質(zhì)量，也有助于臨床計劃數(shù)據(jù)的快速收集和積累，對未來的療效評價和治療響應提供數(shù)據(jù)支撐。

綜上所述，本研究所設(shè)計的鼻咽癌放療計劃質(zhì)量的量化評估算法可以計算出量化的計劃質(zhì)量數(shù)值PQI，具有較高的劑量處方敏感性和臨床醫(yī)師選擇一致性，具有臨床實用性。