潘興晨，汪冬，胡麗琴

1.中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院，安徽合肥230031；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究生院科學(xué)島分院，安徽合肥230026

前言

癌癥是全球范圍內(nèi)的主要公眾衛(wèi)生問(wèn)題，已逐漸成為威脅人類生命的最大殺手。調(diào)強(qiáng)放療（Intensity-Modulated Radiotherapy, IMRT）是國(guó)內(nèi)外各放療中心的標(biāo)準(zhǔn)治療技術(shù)。IMRT 計(jì)劃質(zhì)量很大程度上依賴于物理師的經(jīng)驗(yàn)和所花費(fèi)的時(shí)間，嚴(yán)重影響患者的治療效果，不同物理師制定的放療計(jì)劃有差異［1］。同時(shí)放療技術(shù)發(fā)展是不均衡的，具體表現(xiàn)為國(guó)內(nèi)外不均衡、城鄉(xiāng)不均衡、基層與高級(jí)醫(yī)院的不均衡［2-3］。放療計(jì)劃設(shè)計(jì)者常常根據(jù)臨床協(xié)議的危及器官（Organs-at-Risk, OAR）劑量限值目標(biāo)不斷地嘗試和修改獲得較優(yōu)計(jì)劃［4-6］。使用放療自動(dòng)計(jì)劃能讓不發(fā)達(dá)地區(qū)或低水平醫(yī)院制定高質(zhì)量計(jì)劃，降低高水平醫(yī)院制定計(jì)劃的時(shí)間，有效緩解放療資源特別是人力資源的不平衡性。目前國(guó)內(nèi)外有多家研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行關(guān)于IMRT 自動(dòng)計(jì)劃的研究：Wu 等［7］引入重疊體積直方圖（Overlap Volume Histogram, OVH）來(lái)描述靶區(qū)與OAR 的相對(duì)位置，通過(guò)比較新患者和數(shù)據(jù)庫(kù)中患者的OVH來(lái)指導(dǎo)自動(dòng)計(jì)劃；Zhu等［8］利用主成分分析方法確定OAR 的劑量體積直方圖（Dose-Volume Histogram, DVH）和OVH 的主成分，同時(shí)運(yùn)用支持向量回歸方法建立DVH 與OVH 主成分之間的數(shù)學(xué)模型來(lái)指導(dǎo)自動(dòng)計(jì)劃；Moore等［9］根據(jù)OAR的OVH 與其平均劑量之間關(guān)系的經(jīng)驗(yàn)公式來(lái)引導(dǎo)計(jì)劃的自動(dòng)計(jì)劃；Skarpman 等［10］利用DVH 的概率詮釋，將DVH曲線上各個(gè)點(diǎn)的縱坐標(biāo)定義為劑量高于某值的概率，通過(guò)預(yù)測(cè)劑量分布的概率密度來(lái)達(dá)到預(yù)測(cè)DVH 的目的，從而引導(dǎo)自動(dòng)計(jì)劃；Yuan 等［11］挑選了68 例頭頸部腫瘤患者，其中35 例靶區(qū)與單側(cè)腮腺有較大重疊，其余33例則沒(méi)有重疊，對(duì)上述兩種情形分別建立了腮腺劑量與解剖結(jié)構(gòu)之間的數(shù)學(xué)模型（單側(cè)腮腺和雙側(cè)腮腺模型），進(jìn)而引導(dǎo)自動(dòng)計(jì)劃。基于放療計(jì)劃的現(xiàn)狀和我國(guó)發(fā)展不均衡的問(wèn)題，本研究提出基于靶區(qū)與OAR 重疊度的DVH 預(yù)測(cè)自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)，以期望改善現(xiàn)狀。對(duì)靶區(qū)與OAR 重疊度進(jìn)行研究，建立基于靶區(qū)與OAR 重疊度的精確微分DVH預(yù)測(cè)模型，并發(fā)展腳本式自動(dòng)計(jì)劃流程，最后在前列腺癌癥病例上進(jìn)行測(cè)試與應(yīng)用評(píng)估。通過(guò)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)OAR 的DVH 并自動(dòng)設(shè)計(jì)計(jì)劃來(lái)提高治療計(jì)劃的質(zhì)量和效率。

1 材料和方法

1.1 前列腺癌放療計(jì)劃數(shù)據(jù)集

隨機(jī)選取17 例前列腺惡性腫瘤患者，年齡為35～75 歲。放療靶區(qū)PTV 分別在CTV 前后、左右、頭尾方向各外放0.5～1.0 cm，以保護(hù)直腸；OAR 包括膀胱、直腸、股骨頭等，靶區(qū)和OAR 均由放療科經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)生勾畫(huà)和并由一名醫(yī)師進(jìn)行審核。運(yùn)用ADAC Pinnacle3計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行5 野均分的IMRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)，采用直接機(jī)器參數(shù)優(yōu)化，最小子野面積和最小機(jī)器單元分別為5 cm2和5 MU。

1.2 建立微分DVH的精確數(shù)學(xué)模型

1.2.1 OAR 分割成子塊隨機(jī)選擇數(shù)據(jù)集中9 例作為訓(xùn)練集，其余作為測(cè)試集。以膀胱為例，將PTV 外擴(kuò)到覆蓋OAR 范圍內(nèi)，依次分割成層厚3 mm 的子塊（Ai，i=0、1、2、3…，其中A0為PTV 與膀胱重疊部分），見(jiàn)圖1；直腸等其它OAR 作同樣處理。使用Pinnacle腳本［12］編碼后導(dǎo)出各OAR所有子塊Ai的微分DVH。

圖1 膀胱的子塊分割圖Fig.1 Sub-block segmentation of the bladder

1.2.2 建立數(shù)學(xué)模型擬合子塊Ai微分DVH由于每個(gè)Ai的微分DVH 均呈現(xiàn)偏正態(tài)分布［12-14］，本研究擬用如下偏正態(tài)高斯函數(shù)擬合各Ai的Di（Di表示子塊的微分DVH）：

其中，D為Ai的劑量；p1為Di的中心劑量；p2為Di曲線半高寬；p3與Di曲線的尾部形狀有關(guān)；a為擬合系數(shù)。以O(shè)AR 中膀胱為例，圖2為膀胱和靶區(qū)的重疊度示意圖。圖3為使用該函數(shù)擬合9 例患者Ti（i=1、2、…8、9）膀胱子塊Ai（i=1、2、3、4）的Di分布，其中黑色的點(diǎn)表示原始計(jì)劃數(shù)據(jù)，藍(lán)線表示擬合曲線。

圖2 膀胱和靶區(qū)的重疊度Fig.2 Degree of overlap between the bladder and planning target volume(PTV)

1.2.3 OAR 與靶區(qū)的重疊度分析圖3中的膀胱Ai的微分DVH擬合結(jié)果顯示：隨著離靶區(qū)越來(lái)越遠(yuǎn)，膀胱子塊的微分DVH 的高度是逐漸降低的，與臨床實(shí)踐相符，即距離靶區(qū)越遠(yuǎn)的膀胱區(qū)域受到的輻照劑量越低。但是病人T6、T7、T8、T9結(jié)果異常。結(jié)合表1，從靶區(qū)與OAR 之間的重疊度來(lái)分析以上規(guī)律。T1的重疊度為0.36%，與其他病人相比，重疊度非常小，DVH的高度下降很明顯；T2、T3、T4和T5的重疊度分別為3.66%、4.48%、6.55%和9.60%，此時(shí)由于靶區(qū)與膀胱重疊度較小，靶區(qū)的高劑量區(qū)對(duì)膀胱的劑量分布影響較小，規(guī)律正常；對(duì)于T6、T7、T8和T9的重疊度分別為11.10%、14.31%、20.00%和23.82%，此時(shí)靶區(qū)與膀胱重疊度較大，在維持靶區(qū)的高劑量的同時(shí)，高劑量區(qū)會(huì)對(duì)膀胱的劑量分布有較大影響。直腸等其他OAR也有類似情況。

表1 訓(xùn)練集中的膀胱與靶區(qū)的重疊度Tab.1 Degree of overlap between the bladder and PTV in training set

圖3 9例病人膀胱子塊Ai（i=1、2、3、4）擬合Fig.3 Fitting of bladder sub-blocks Ai(i=1,2,3,4)in 9 patients

1.3 基于微分DVH預(yù)測(cè)模型的自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)

利用初步建立的每個(gè)OAR 所有Ai的微分DVH初始數(shù)學(xué)模型，應(yīng)用式（1）得到預(yù)測(cè)訓(xùn)練集9 例病人OAR 各Ai的DVH，并將得到OAR 的DVH 與原臨床計(jì)劃病人OAR 的DVH 進(jìn)行比較，若預(yù)測(cè)DVH 優(yōu)于臨床DVH，則采用預(yù)測(cè)子塊DVH 指導(dǎo)重新設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，通過(guò)分析相關(guān)參數(shù)，獲得數(shù)學(xué)模型的自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)［15-16］。

應(yīng)用Pinnacle3上的腳本程序處理測(cè)試集中的8例病人影像，得到膀胱、直腸等OAR 各Ai的微分DVH。應(yīng)用編寫(xiě)的Matlab 程序獲取數(shù)據(jù)，結(jié)合各Ai微分DVH 精確模型預(yù)測(cè)膀胱、直腸等OAR 的子塊DVH，并從中選取優(yōu)于臨床DVH 的處方劑量點(diǎn)作為OAR 逆向優(yōu)化的目標(biāo)函數(shù)［17］，進(jìn)而得到自動(dòng)計(jì)劃。本研究的自動(dòng)計(jì)劃流程見(jiàn)圖4。

圖4 基于OAR和靶區(qū)重疊度的自動(dòng)治療計(jì)劃設(shè)計(jì)Fig.4 Automatic treatment planning based on the degree of overlap between organs-at-risk (OAR)and PTV

1.4 自動(dòng)計(jì)劃結(jié)果評(píng)估方案

1.4.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)選取比較分析兩種治療計(jì)劃的差異［18-19］，主要從幾個(gè)方面考慮：適形度指數(shù)（CI）、均勻性指數(shù)（HI）、冷熱劑量點(diǎn)、等劑量線、DVH曲線、臨床上關(guān)注的劑量體積參數(shù)包括靶區(qū)PTV100%（100%劑量線包繞的靶區(qū)體積）以及膀胱等的V70、V60、V50、V40（其中V70代表70Gy 劑量線對(duì)應(yīng)的膀胱體積，其余類似）。CI和HI的計(jì)算公式如下：

其中，VPTV,REF為處方劑量線所對(duì)應(yīng)的靶區(qū)體積；VPTV為靶區(qū)體積；VREF為處方劑量線所對(duì)應(yīng)的總體積；D2%是2%靶區(qū)體積受照的劑量；D50%為50%靶區(qū)體積受照的劑量；D98%是98%靶區(qū)體積受照的劑量。

1.4.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析上述所用到的自動(dòng)計(jì)劃數(shù)據(jù)與原手工計(jì)劃數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件對(duì)兩組計(jì)劃數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05 說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)兩組計(jì)劃指標(biāo)數(shù)據(jù)的差值與放療計(jì)劃的重疊度做相關(guān)性分析，兩組數(shù)據(jù)均為連續(xù)變量，采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行Spearman 相關(guān)系數(shù)分析［20］，P<0.05說(shuō)明兩者之間的相關(guān)關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與討論

對(duì)測(cè)試集進(jìn)行與訓(xùn)練集相同的前期處理操作，包括靶區(qū)外擴(kuò)、獲取OAR子塊，然后通過(guò)腳本預(yù)測(cè)DVH，制定計(jì)劃并根據(jù)子塊DVH預(yù)測(cè)結(jié)果修改約束。測(cè)試集中的病例按照膀胱與靶區(qū)的重疊度大小排列如表2。

表2 測(cè)試集中膀胱與靶區(qū)的重疊度Tab.2 Degree of overlap between the bladder and PTV in test set

自動(dòng)計(jì)劃和原手工計(jì)劃中的等劑量線均能包繞要求的靶區(qū)（圖5）；圖6為自動(dòng)計(jì)劃與原手工計(jì)劃的DVH。圖5和圖6是同一病例。與原手工計(jì)劃的劑量分布圖相比，自動(dòng)計(jì)劃的靶區(qū)劑量均勻性和適形度都能達(dá)到臨床處方要求，并優(yōu)于原手工計(jì)劃。自動(dòng)計(jì)劃的HI稍優(yōu)于原手工計(jì)劃的HI，分別為0.11±0.03和0.12±0.03，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.871,P=0.014）；自動(dòng)計(jì)劃的CI也稍優(yōu)于原手工計(jì)劃的CI，分別為0.84±0.29 和0.83±0.27，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.742,P=0.007）。自動(dòng)計(jì)劃靶區(qū)的V100%稍差于原手工計(jì)劃靶區(qū)的V100%，自動(dòng)計(jì)劃靶區(qū)的V95%稍優(yōu)于原手工計(jì)劃靶區(qū)的V95%，但是兩個(gè)指標(biāo)的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.539,0.289；P=0.606,0.781）。靶區(qū)V100%、V95%、HI和CI的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 自動(dòng)計(jì)劃和原手工計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）Tab.3 Dosimetric comparison of PTV between automatic plan and original plan(Mean±SD)

表3 自動(dòng)計(jì)劃和原手工計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）Tab.3 Dosimetric comparison of PTV between automatic plan and original plan(Mean±SD)

參數(shù)自動(dòng)計(jì)劃原手工計(jì)劃t值P值HI CI V100%/%V95%/%0.11±0.03 0.84±0.29 95.49±0.53 99.50±0.32 0.12±0.03 0.83±0.27 95.64±0.70 99.48±0.32-1.871 3.742-0.539 0.289 0.014 0.007 0.606 0.781

圖5 兩組計(jì)劃的等劑量曲線Fig.5 Isodose curves between automatic plan and original plan

圖6 自動(dòng)計(jì)劃（細(xì)實(shí)線）與原手工計(jì)劃（細(xì)虛線）的DVHFig.6 Dose-volume histogram of automatic plan(thin solid line)and original plan(thin dotted line)

如表4所示，與原手工計(jì)劃相比，自動(dòng)計(jì)劃的膀胱V70、V60、V50以及V40分別下降5.8%、4.1%、4.0%、6.9%，除膀胱V40比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（t=-2.193；P=0.064），膀胱的其它指標(biāo)V70、V60、V50的比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.471、-3.439、-2.376；P=0.043、0.011、0.049）。自動(dòng)計(jì)劃的直腸V70、V60、V50以及V40分別下降11.0%、4.5%、2.5%、7.1%（t=-2.540、-3.416、-2.666、-2.777；P=0.039、0.011、0.032、0.027），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中直腸的V70較原手工計(jì)劃相比明顯下降。

表4 自動(dòng)計(jì)劃和原手工計(jì)劃的OAR劑量學(xué)參數(shù)比較（%,±s）Tab.4 Dosimetric comparison of OAR between automatic plan and original plan(%,Mean±SD)

表4 自動(dòng)計(jì)劃和原手工計(jì)劃的OAR劑量學(xué)參數(shù)比較（%,±s）Tab.4 Dosimetric comparison of OAR between automatic plan and original plan(%,Mean±SD)

OAR膀胱參數(shù)V70 V60 V50 V40直腸V70 V60 V50 V40自動(dòng)計(jì)劃9.51±4.49 25.81±9.25 38.52±11.20 51.63±16.34 2.19±2.46 24.92±6.11 41.82±10.00 61.62±15.31原手工計(jì)劃10.10±4.29 26.90±8.96 40.13±11.19 55.45±17.70 2.46±2.66 26.10±5.72 42.88±9.50 66.33±15.47 t值-2.471-3.439-2.376-2.193-2.540-3.416-2.666-2.777 P值0.043 0.011 0.049 0.064 0.039 0.011 0.032 0.027

3 討論

本研究利用基于重疊度的自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)現(xiàn)前列腺腫瘤的自動(dòng)計(jì)劃，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明自動(dòng)計(jì)劃與原手工計(jì)劃的等劑量曲線均能較好地包繞靶區(qū)，靶區(qū)劑量的均勻性和適形度均在臨床接受范圍內(nèi)，OAR 的劑量也在臨床接受的范圍內(nèi)。但是與原手工計(jì)劃相比，對(duì)于膀胱的改善數(shù)值確是不一樣，膀胱劑量參數(shù)差異具體見(jiàn)表5。

表5 自動(dòng)計(jì)劃和原手工計(jì)劃的膀胱劑量差異（%）Tab.5 Differences in bladder dose between automatic plan and original plan(%)

根據(jù)Spearman 相關(guān)系數(shù)分析所示，自動(dòng)計(jì)劃和原手工計(jì)劃的膀胱V70、V60和V50的差異值與重疊度呈負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)=-0.357、-0.976、-0.857；P=0.385、0.000、0.007），除了V70的差異值與重疊度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，V60和V50的差異值與重疊度都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與重疊度呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)關(guān)系。自動(dòng)計(jì)劃和原手工計(jì)劃的膀胱V40的差異值與重疊度呈弱正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)=0.381；P=0.352），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的膀胱V60和V50來(lái)說(shuō)，隨著重疊度越來(lái)越大，在維持靶區(qū)的高劑量的同時(shí)，影響了OAR 的劑量分布，導(dǎo)致OAR 的劑量參數(shù)所能改善的劑量數(shù)值越來(lái)越小。所以，對(duì)于靶區(qū)與OAR 重疊區(qū)域較大時(shí)，計(jì)劃優(yōu)化參數(shù)的選取應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。直腸等OAR也有類似結(jié)論，在此不再討論。

4 結(jié)論

在對(duì)前列腺癌癥的病例研究中，靶區(qū)與OAR 的重疊度干擾了微分DVH 的變化規(guī)律。以微分DVH為基礎(chǔ)，通過(guò)使用基于重疊度的自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)，可以在滿足靶區(qū)高劑量的同時(shí)，大幅度減少周圍OAR（如膀胱和直腸）劑量區(qū)域中的照射劑量。由于患者靶區(qū)與OAR 的重疊度不同，導(dǎo)致最終對(duì)原手工計(jì)劃所能改善的劑量數(shù)值是不一樣的，靶區(qū)與OAR 重疊度越小，利用提出來(lái)的自動(dòng)計(jì)劃算法對(duì)原手工計(jì)劃改善的劑量數(shù)值就越大。對(duì)于重疊度較小的病例，采用本文自動(dòng)計(jì)劃方法，可以得到較好計(jì)劃結(jié)果，供用戶參考。

本研究未考慮靶區(qū)體積、各OAR 之間的照射劑量相互影響等因素，在后續(xù)工作中會(huì)進(jìn)一步分析不同病例、不同OAR、不同重疊度對(duì)結(jié)果的影響。