羅華 何俊玲 楊歐歐 藍(lán)天 蘇昆侖 楊慧芬 詹晨妮 何佳煒 徐海濱 胡祖健*

乳腺囊內(nèi)乳頭狀癌（IPC）也稱包被性乳頭狀癌（EPC），表現(xiàn)為囊性擴(kuò)張導(dǎo)管內(nèi)形成纖維血管軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，腫瘤周圍有厚的纖維囊壁包被，界限清楚［1］。與普通乳頭狀癌不同，IPC 具有獨(dú)特的臨床特征，好發(fā)于老年女性，也偶有老年男性發(fā)病，以乳房腫塊或乳頭溢血為主要臨床表現(xiàn)，是一種低級(jí)別惡性腫瘤［2］。本文回顧性分析15 例IPC 患者的臨床資料及隨訪結(jié)果，并隨機(jī)選取同期手術(shù)并經(jīng)病理確診的45 例浸潤性導(dǎo)管癌（IDC），比較其臨床病理特征及預(yù)后，以提高對(duì)本病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2007 年1 月至2017 年12月本院手術(shù)治療的乳腺囊內(nèi)乳頭狀癌（IPC組）15 例，按1∶3比例隨機(jī)選取同期手術(shù)治療的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（IDC組）45 例，均經(jīng)手術(shù)病理確診。排除新輔助治療和初診IV 期患者。收集患者年齡，性別，超聲表現(xiàn)，乳腺X 線表現(xiàn)，手術(shù)方式，病灶大小，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分子分型，無復(fù)發(fā)生存率等資料。

1.2 方法 所有患者術(shù)前均行乳腺B 超和乳腺X 線攝影檢查，其中1 例IPC 患者行超聲造影檢查；3 例IPC行乳腺磁共振檢查。所有標(biāo)本石蠟包埋，連續(xù)切片（4 μm 厚），HE 染色，免疫組織化學(xué)染色采用EnVision法。雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）判斷標(biāo)準(zhǔn)參照CSAP 指南［3］，以1%為陽性界值；≥1%的腫瘤細(xì)胞核染色判斷為陽性；在有陽性內(nèi)參對(duì)照的情況下，<1%的腫瘤細(xì)胞核染色為陰性；免疫組化人表皮生長因子受體（Her-2）（0 或+）為Her-2 陰性，Her-2+++為Her-2 陽性；Her-2++為不確定，進(jìn)一步FISH 檢測，如有擴(kuò)增判斷為Her-2 陽性；Ki-67 以>14%作為Ki-67高表達(dá)界值［4］。

1.3 治療方法 乳房手術(shù)方式包括單純?nèi)榉壳谐虮Ｈ槭中g(shù)，腋窩手術(shù)方式包括前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃；保乳患者常規(guī)行放射治療；15 例IPC 患者均未行化療，IDC組患者根據(jù)NCCN 診治指南，結(jié)合患者年齡、TNM 分期和分子分型制定輔助治療方案；如ER和/或PR 陽性，則行內(nèi)分泌治療，藥物包括他莫昔芬和芳香化酶抑制劑。

1.4 隨訪 采用門診復(fù)查、電話隨訪相結(jié)合的方式。術(shù)后2 年內(nèi)隨訪1 次/3 個(gè)月，3～5 年內(nèi)隨訪1 次/6 個(gè)月，5 年后隨訪1 次/年。包括B 超（乳房、腋窩、鎖骨上淋巴結(jié)、肝臟），每年復(fù)查胸部CT 和對(duì)側(cè)乳腺X 線攝影檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用R 4.0.3 軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)及Fisher 精確檢驗(yàn)，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線、對(duì)數(shù)秩（Log-rank）檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較 見表1。

表1 囊內(nèi)乳頭狀癌與浸潤性導(dǎo)管癌臨床病理特征比較

2.2 兩組患者的超聲特征比較 所有患者均行超聲檢查，15 例IPC 常規(guī)超聲均顯示占位性病變，40%為囊實(shí)混合性病變（見圖1A）；60%為低回聲改變（見圖1B）；93.3%IPC 超聲均顯示邊界清楚腫塊，66.7%表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則，多為橢圓形，33.3%形態(tài)不規(guī)則；US-BIRADS 評(píng)分為3 類2 例，4a 類11 例，4b 類2 例。其中1例男性IPC 病例行超聲造影檢查，超聲造影顯示（見圖1C）：經(jīng)靜脈注射微泡聲學(xué)造影劑SonoVue 3.6 mL，目測第12S 進(jìn)入，第21S 達(dá)峰值，第30S 開始廓清，呈快進(jìn)、慢出、彌漫性、不均勻性高增強(qiáng)（液性區(qū)域呈充盈缺損，實(shí)性區(qū)域呈高增強(qiáng)，界限清晰），增強(qiáng)范圍與二維灰階面積相仿，形態(tài)規(guī)則，邊緣尚光整，周圍可見3～4支首先增強(qiáng)的滋養(yǎng)血流。本例常規(guī)超聲US-BI-RADS評(píng)分為4A，造影后評(píng)分為US-BI-RADS 4C。而IDC組患者均表現(xiàn)為低回聲占位，形態(tài)多不規(guī)則，無囊實(shí)混合回聲表現(xiàn)；26.7%IPC 超聲均顯示邊界清楚腫塊，73.3%顯示病灶邊界不清。

圖1 超聲影像圖

2.3 兩組患者乳腺X 線特征比較 所有患者均行乳腺鉬靶檢查，15 例IPC 患者中，除1 例鉬靶未見異常改變，93.3%表現(xiàn)為邊界清楚的類圓形或卵圓形高密度影（見圖2），20%伴鈣化；BI-RADS 評(píng)分為2 類1 例，4A 類7 例，4B 類4 例，4C 類2 例。IDC組患者多表現(xiàn)為邊界模糊的高密度影，其中28.9%伴鈣化。

圖2 鉬靶頭足位（A）和內(nèi)外斜位（B）示右乳類圓形腫塊，邊界清

2.4 IPC組患者磁共振表現(xiàn) 3 例IPC 行乳腺磁共振檢查，1 例表現(xiàn)為類圓形腫塊影伴毛刺，T1WI 呈稍高信號(hào)，T2WI 呈高信號(hào)，其內(nèi)見乳頭狀低信號(hào)（見圖3）；增強(qiáng)后病灶明顯強(qiáng)化，時(shí)間強(qiáng)度曲線呈流出型改變，BI-RADS 評(píng)分4B；1 例表現(xiàn)為乳暈后方卵圓形腫塊影，T1WI 呈等低信號(hào)，T2WI 呈高信號(hào)；增強(qiáng)后病灶早期明顯強(qiáng)化，時(shí)間強(qiáng)度曲線呈平臺(tái)型改變，BI-RADS 4B；1 例表現(xiàn)為T1WI 高信號(hào)，T2WI 高信號(hào)，病灶邊緣、分隔及內(nèi)部結(jié)節(jié)明顯強(qiáng)化，時(shí)間強(qiáng)度曲線呈流出型改變，BI-RADS 4C。

圖3 MRI示左乳類圓形腫塊影伴毛刺，T1WI呈稍高信號(hào)（A），T2WI呈高信號(hào)（B），其內(nèi)見乳頭狀低信號(hào)，增強(qiáng)后病灶明顯強(qiáng)化

2.5 病理學(xué)檢查 15 例IPC 中，8 例為單純性IPC（見圖4A-C），1 例IPC 伴導(dǎo)管內(nèi)癌（見圖4D-F），6 例IPC伴浸潤性癌（見圖4G-I）。IPC組腫塊平均直徑20.5 mm，IDC 腫塊平均直徑20.2 mm。15 例IPC 中，僅1 例IPC伴浸潤癌腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，IPC組腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（6.7%）明顯低于IDC組（40%）（P=0.023）。免疫組化：13 例IPC 腫瘤細(xì)胞ER 陽性表達(dá)，12 例IPC 腫瘤細(xì)胞PR 陽性表達(dá)，2 例ER、PR 均陰性；Her-2 均為陰性；66.7%Ki-67 低表達(dá)。IPC組和IDC組患者luminal 型、三陰型、Her-2 過表達(dá)型分別為86.7%、13.3%、0.0%和57.8%、24.4%、17.8%。

圖4 A～C.單純IPC，A.HE×4，B.HE×10，C.HE×40；D～F.IPC伴導(dǎo)管內(nèi)癌，D.IPC成分，HE×4，E.IPC成分，HE×10，F(xiàn).導(dǎo)管內(nèi)癌成分；HE×10；G-I.IPC伴浸潤性癌，G.IPC成分，HE×4，H.IPC成分，HE×10，I.浸潤性癌成分，HE×10

2.6 治療 15 例IPC 患者均先行腫塊切除活檢，術(shù)中冷凍切片病理提示：6 例為乳頭狀癌，9 例為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤或乳頭狀腫瘤。IPC組和IDC組患者行乳房切除和保乳手術(shù)比例分別為80%、20%和91.1%、8.9%；IPC組13 例雌激素受體陽性患者，除1 例男性患者因高齡未行內(nèi)分泌治療，其余12 例均術(shù)后他莫昔芬或芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療5 年；所有IPC組患者未行化療。

2.7 隨訪 所有患者均有完整隨訪結(jié)果，隨訪時(shí)間20～96 個(gè)月，中位隨訪63 個(gè)月，IPC組患者無復(fù)發(fā)生存率93.3%，IDC組無復(fù)發(fā)生存率82.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見圖5）。

圖5 囊內(nèi)乳頭狀癌和浸潤性導(dǎo)管癌患者的無復(fù)發(fā)生存曲線

3 討論

乳腺IPC 發(fā)病占乳腺癌的1%～2%［1］，好發(fā)于絕經(jīng)后女性，GRABOWSKI 等［1］報(bào)道917 例IPC，女性占96.5%，平均發(fā)病年齡69.5 歲。IPC 臨床多可觸及逐漸增大的腫塊，且腫塊多位于乳頭后方或乳暈旁，伴或不伴乳頭溢液。本組IPC 患者平均發(fā)病年齡為64.5 歲，男性患者比女性患者發(fā)病年齡約大15 歲。本組IPC 發(fā)病占同期新發(fā)乳腺癌的1.2%，11 例為女性，占同期女性乳腺癌0.8%，4 例男性占同期男性乳腺癌的30.7%，男性占所有IPC 患者的26.7%，高于國外文獻(xiàn)報(bào)道的3%～25%［1］。本組中，13 例臨床可觸及邊界清楚腫塊，12 例病灶位于乳暈后方或距離乳頭<2 cm。

IPC 鉬靶表現(xiàn)無特異性，常表現(xiàn)為邊界清晰的類圓形或分葉狀高密度影［5］。超聲表現(xiàn)多為邊界較清楚的囊實(shí)混合或低回聲病灶，伴或不伴鈣化，典型超聲表現(xiàn)為囊壁上伴乳頭狀附壁突起結(jié)節(jié)的囊實(shí)混合回聲，伴后方回聲增強(qiáng)［6］。本組6 例為囊實(shí)混合性病變，其余9 例為低回聲結(jié)節(jié)，邊界清楚，本組86.7%的患者 US-BIRADS 分類為3 類或4A 類，提示此類疾病影像學(xué)檢查易誤診為乳腺纖維腺瘤或?qū)Ч軆?nèi)乳頭狀瘤等良性病變。以上臨床特征提示對(duì)位于乳暈周圍的可觸及邊界清楚腫塊的老年患者，結(jié)合囊實(shí)混合或低回聲超聲表現(xiàn)，需考慮囊內(nèi)乳頭狀癌可能。

乳腺癌主要超聲造影增強(qiáng)特征表現(xiàn)為快進(jìn)、高增強(qiáng)為主、增強(qiáng)后腫塊邊界不清、范圍擴(kuò)大及內(nèi)部充盈缺損等特征［7-8］。國內(nèi)外文獻(xiàn)無IPC 超聲造影的病例報(bào)道，作者曾首次報(bào)道1 例男性IPC 超聲造影表現(xiàn)［9］，表現(xiàn)為快進(jìn)、慢出、彌漫性、不均勻性高增強(qiáng)，增強(qiáng)范圍與二維灰階面積相仿，形態(tài)規(guī)則，邊緣尚光整，周圍可見滋養(yǎng)血流。因此作者認(rèn)為不均勻性快進(jìn)高增強(qiáng)、增強(qiáng)后病灶邊界清晰、增強(qiáng)范圍不擴(kuò)大及腫塊周圍粗大滋養(yǎng)血管可作為IPC 特征性的超聲造影特征與浸潤性導(dǎo)管癌鑒別，從而可提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。

IPC 磁共振典型表現(xiàn)為T1WI 呈等信號(hào)，T2WI 呈高信號(hào)，增強(qiáng)后呈環(huán)邊強(qiáng)化且囊內(nèi)可見分隔及乳頭狀強(qiáng)化結(jié)節(jié)影［10］。祁永紅等［11］報(bào)道9 例乳腺IPC 中，8 例為囊實(shí)性腫塊，DWI 實(shí)性部分均呈明顯高信號(hào)，囊壁均環(huán)狀強(qiáng)化。本組3 例行乳腺磁共振檢查，1 例表現(xiàn)為T1WI 等低信號(hào)，T2WI 高信號(hào)；另外2 例均表現(xiàn)為T1WI高信號(hào)，T2WI 高信號(hào)；3 例增強(qiáng)后病灶均明顯強(qiáng)化，時(shí)間強(qiáng)度曲線呈流出型或平臺(tái)型改變。

IPC 大體表現(xiàn)為病灶邊界清楚，切面多呈囊實(shí)性，質(zhì)地脆，囊腔內(nèi)有時(shí)可見較多血性液體。鏡下特點(diǎn)是中央的纖維血管核心被覆腫瘤細(xì)胞上皮，病灶中乳頭狀結(jié)構(gòu)的周圍缺乏肌上皮細(xì)胞，周圍包繞形成厚的纖維囊腔［12］。根據(jù)鏡下細(xì)胞特征，IPC 分為實(shí)性型、篩狀或腺管樣型、乳頭型3 種類型［13］。根據(jù)有無合并其他類型乳腺癌分為：單純型IPC、IPC 合并導(dǎo)管內(nèi)癌、IPC 合并浸潤性癌3 種類型［14］。GRABOWSKI 等［1］對(duì)917 例IPC 回顧性分析，約53%的IPC 伴浸潤性癌。IPC組織學(xué)分級(jí)通常為中低級(jí)別，合并浸潤性癌者常為高級(jí)別核分級(jí)［12］；>90%的IPC 陽性表達(dá)ER［15-16］。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查多為陰性結(jié)果，超聲引導(dǎo)空芯針穿刺活檢囊內(nèi)實(shí)性病灶準(zhǔn)確率優(yōu)于細(xì)針穿刺，但由于浸潤灶常位于病灶周邊，無法鑒別是否合并浸潤癌。最終需行切除活檢才能確診［17］。本組病例全部行切除活檢，術(shù)中均行冰凍切片檢查，但僅有6 例能診斷為乳頭狀癌，最終確診依賴石蠟病理和免疫組化檢查。

IPC 主要治療方法是手術(shù)切除，是否需要行前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃存在爭議。GRABOWSKI等［1］報(bào)道53%的IPC 合并浸潤性癌，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為4.2%，0.4%的患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；SEER 數(shù)據(jù)庫2649例IPC，其中2629 評(píng)估腋窩淋巴結(jié)，5.5%的病例有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1%的患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。GRABOWSKI等建議對(duì)IPC 行前哨淋巴結(jié)活檢以評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。由于IPC 激素受體陽性高表達(dá)，以他莫昔芬為代表的內(nèi)分泌治療是其最主要的全身治療手段［18］。IPC預(yù)后好，GRABOWSKI 等報(bào)道5 年和10 年生存率分別為82%和61.2%［1］。MOGAL 等［2］報(bào)道SEER 數(shù)據(jù)庫2649 例IPC，平均隨訪4.8 年，4 年和8 年生存率分別為89%和76.3%。

綜上所述，IPC 發(fā)病少見，多發(fā)生于老年女性，也可發(fā)生于老年男性。臨床表現(xiàn)常表現(xiàn)為乳暈區(qū)可觸及腫塊；超聲常表現(xiàn)為邊界清楚的囊實(shí)混合或低回聲病灶，易誤診為乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤及纖維腺瘤等良性病變，超聲造影特征性表現(xiàn)對(duì)診斷IPC 有一定幫助；術(shù)中冰凍往往難以確診，確診常依賴于切除活檢行石蠟病理檢查；免疫組化以激素受體高表達(dá)、缺乏肌上皮標(biāo)志物為特征。因近50%的IPC 伴有浸潤性癌，推薦行前哨淋巴結(jié)活檢評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)；IPC 具有惰性生物學(xué)行為，預(yù)后好。